Nasceu em 306, em Nísibe, ao norte da Mesopotâmia. Quando tinha 7 anos Constantino concedeu liberdade de culto cristão. Seu pai era sacerdote pagão, não gostou, pois não via com bons olhos a formação cristã que ele recebia da mãe, que era católica. Para evitar briga em casa, aos 18 anos quando recebeu o batismo, foi para Edessa, onde passou a viver com o seu trabalho, funcionário publico em um balneário. Entrou para um mosteiro, mas saiu por não se achar digno de ser sacerdote.

Em 338, Nísibe, foi invadida, e Santo Efrém voltou para lá. Mas quando a cidade ficou definitivamente sob o domínio persa, ele foi para Edessa, onde foi diretor de uma escola. 

Homem austero, verdadeiro pedagogo e mestre da fé cristã, conhecedor e comentarista de Sagrada Escritura, foi contra as heresias cristológicas e trinitária da época.

Poeta, apelidado de "A Harpa do Espírito Santo", fez da poesia um instrumento de anúncio da bondade e misericórdia de Deus. 

Quando Santo Ambrósio em Milão, e São Deodoro em Antioquia, iniciaram o uso do canto religioso nas igrejas, Santo Efrém compôs na sua própria língua, poesias próprias para os cantos coletivos nas igrejas. Por causa de seu caráter popular e de uma cuidadosa tradução em grego, língua que Santo Efrem não dominava, esses cantos logo ultrapassaram as fronteiras de sua terra. Embora nunca tivesse visado glória literárias servia-se de poesia em suas homilias e sermões, para atrair as pessoas e anunciar as verdades cristãs. 

É chamado também de "O Poeta de Nossa Senhora", porque muito ajudou a divulgar seu culto.

Santo Efrém, usou da poesia para cantar as glória de Deus e falar de sua bondade e misericórdia, Ele nos convida a anunciar a novidade radical do Reino de Deus com firmeza e seriedade, mas também com otimismo, alegria e sensibilidade poética.

Poema de Santo Efrém falando sobre Eucaristia: 

"No teu pão esconde-se o Espírito / que não pode ser consumado; / no teu vinho há o fogo que não se pode beber. / O Espírito no teu pão, o fogo no teu vinho: / eis uma maravilha acolhida pelos nossos lábios. / O serafim não podia aproximar os seus dedos da brasa, / que foi aproximada apenas pelos lábios de Isaías; / nem os dedos lhe pegaram, nem os lábios a engoliram; / mas o Senhor concedeu-nos fazer as duas coisas. / O fogo desceu com ira para destruir os pecadores, / mas o fogo da graça desce sobre o pão e nele permanece. / Em vez do fogo que destruiu o homem, / comemos o fogo no pão / e fomos vivificados".

Hino que fala da perola como símbolo de beleza e riqueza da fé: 

"Coloquei (a pérola), meus irmãos, na palma da mão, / para a poder examinar. / Observei-a de uma parte e da outra: / tinha um só aspecto nos dois lados. / (Assim) é a busca do Filho, imperscrutável, / porque ela é toda luz. / Na sua nitidez eu vi o Nítido, / que não se torna opaco; / e na sua pureza, / o símbolo grande do corpo de nosso Senhor, / que é puro. / Na sua indivisibilidade, vi a verdade, / que é indivisível".

Morreu em 373. Foi canonizado, e em 1920 foi declarado oficialmente Doutor da igreja.