Nasceu em 180, Roma, Itália. Nome de nascimento Lucius. Pela cartas de São Cornélio, quando estava no exílio, escritas em latim coloquial, ao invés de clássico, por isto é bem provável que tenha vindo de uma família mais simples, e não teve uma educação sofisticada.

Eleito Papa em 6 de março de 251. A Cátedra de São Pedro, estava vago o cargo a um longo tempo, depois que o imperador Décio, que perseguindo os cristãos, queria que estes fizessem um sacrifício aos deuses pagãos em frente a todos, tendo o Papa Fabiano recusado, o condenou a morte, como também todos os cristãos que recusaram foram martirizados.

O Papa Cornélio foi eleito quase que por unanimidade, só não votou nele o sacerdote Novaciano, que queria ser o papa. Então este se consagrou como papa, ou melhor era um antipapa. Criando-se ali o primeiro Cisma da Igreja (divisão da igreja em uma outra teologia contrária a do Papa de Roma, com apoio de governantes pagãos). 

O argumento dos seguidores de Novaciano, era não aceitar o perdão, daqueles que teriam renegado a Igreja para não morrerem durante a perseguição aos cristãos. Segundo Noviciano, um dos bispo que votaram no Papa Cornélio, tinha renegado a Igreja, logo a eleição não tinha validade. Mas o Papa Cornélio, contava com o apoio da grande maioria dos Bispos, se destacando, o seu grande amigo, Bispo São Cipriano de Cartago, Argélia, norte da África, e também de São Dionísio.

O Papa Cornélio, convocou o Concílio de Cartago, com 60 bispos, para discutirem a questão. Os Bispos confirmaram por unanimidade e Papa Cornélio, e excomungaram Noviciano e todos os seguidores, que não deixassem o Novacianismo, seriam excomungados automaticamente. Também foi dito, que os cristãos que renunciaram durante a perseguição, só poderiam receber a comunhão, novamente, após arrependimento e confissão.

Em junho de 251, morre o imperador Décio, em combate contra os Godos, seu sucessor o imperador Treboniano Galo, intensificou as perseguições aos cristãos, em 252. O Papa Cornélio, foi preso e exilado, em CivitaVecchia, em Roma.

No exílio, onde passou os últimos dias de sua vida, a grande alegria do Papa Cornélio, era nas cartas que recebia do Bispo Cipriano, seu amigo pessoal, a quem também escrevia, com palavras de consolo.

Morreu em 253 (uns relatam junho, São Jeronimo diz 14 de setembro de 253), tinha 73 anos, foi em Roma, Itália. Foi decapitado, por não aceitar os deuses pagãos. Sepultado na Catacumba de Calixto. Em seu túmulo a inscrição em latim "Cornélio Mártir". As inscrições do Papa Fabiano seu antecessor e do Papa Lúcio I eu sucessor estão em grego. Seu pontificado foi de 2 anos.

São Cornélio, pela sua dedicação ao cristianismo, é considerado como modelo e inspiração para os Papas que o procederam. Algumas de suas relíquias foram levadas para a Alemanha na Idade Média.

Sua festa litúrgica é 16 de setembro, mesmo dia de seu amigo também martirizado São Cipriano, Bispo.

São Cornélio, Papa, rogai por nós