Amenorrhea

Secondary amenorrhea

คือ ภาวะขาดระดู นานกว่าหรือเท่ากับ 6 เดือน หรือ ขาด 3 รอบระดูขึ้นไป ในสตรีที่เคยมีระดูมาก่อน

สาเหตุ

อันดับแรกคือ การตั้งครรภ์ ต้องแยกสาเหตุนี้ออกไปก่อน

แยกสาเหตุตามระดับความผิดปกติ

1. Hypothalamus 30%

2. Pituitary gland 19%

3. Ovary 40%

4. Uterus 5%

5. อื่นๆ 1%

โรคที่เป็นสาเหตุของภาวะขาดระดู

1. ความผิดปกติที่ระดับ Hypothalamus (Hypothalamus dysfunction)

1.1. Congenital gonadotropin-releasing hormone (GnRH) deficiency

กลุ่มโรคนี้เป็นความผิดปกติทางพันธุกรรม

ผู้ป่วยจะมาด้วยปัญหา

-Primary amemorrhea ซึ่งเกิดจาก Complete GnRH receptor dysfunction จาก GnRH receptor mutation

-ทำให้เกิดภาวะไม่สามารถรู้กลิ่น (Anosmia) เรียกว่า Kallmann syndrome

-ปัญหา Secondary amenorrhea ก็ได้ ซึ่งเกิดจาก Incomplete GnRH receptor dysfunction เรียกว่า Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism

1.2. Functional hypothalamic amenorrhea

สาเหตุจาก ออกกำลังกายหนัก กินน้อย เครียด เจ็บป่วยทางกายอื่นๆ

เป็นโรคที่จะต้องแยก Pathologic diseases อื่นๆ ออกไปก่อน เกิดจาก Hypothalamus หลั่ง GnRH ลดลง ทำให้หลั่ง Gonadotropin ลดลง เกิดภาวะไม่ตกไข่ (Anovulation) และฮอร์โมน Estradiol อยู่ในระดับต่ำ ลักษณะของ Gonadotropin นั้น ฮอร์โมน FSH จะมีระดับสูงกว่าฮอร์โมน LH เหมือนกับช่วง Prepuberty สาเหตุที่ทำให้เกิดโรคนี้ ได้แก่

-Eating disorders, Weight loss – เป็นภาวะผิดปกติจากการรับประทานอาหาร ทำให้มีน้ำหนักลด ส่วนใหญ่มักจะมีน้ำหนักลดลงมากกว่า 10% ของ Ideal body weight เช่น Anorexia nervosa, Bulimia nervosa

-Exercise – เป็นการออกกำลังกายอย่างหนัก พบบ่อยในนักกีฬา เช่น Ballet เรียกว่า Female athlete triad ได้แก่ Amenorrhea, Eating disordersและ Osteoporosis or osteopenia การเล่นกีฬาอย่างหนักเป็นภาวะเครียดที่ทำให้ CRH เพิ่มขึ้น ซึ่งจะมีผลเพิ่ม Endorphin และ Cortisol ส่งผลไปกด GNRH และ CRH และนักกีฬามักจะมีน้ำหนักลด ปริมาณไขมันในร่างกาย และระดับ Leptin ก็ลดลง ซึ่งไขมันในร่างกายมีความสำคัญต่อการควบคุมรอบระดู

- Stress – ความเครียด อาจถูกกระตุ้นโดยความเจ็บป่วยทางกายได้ เช่น Myocardial infarction, severe burns

- Systemic illness – เป็นความเจ็บป่วยที่มีอาการรุนแรงมากพอ หรือสัมพันธ์กับภาวะขาดสารอาหาร (Nutritional deficiencies) เช่น

a. Type 1 diabetes mellitus – พบว่าผู้ที่มี HbA1C มากกว่า 7.6 % มักมีระดูผิดปกติได้

b. Celiac disease – พบได้หลายปัญหา เช่น ระดูผิดปกติ มีบุตรยาก แท้งบุตร เป็นต้น

5. Heterozygous gene mutation – เช่น KAL1, FGFR1, PROKR2, GNRHR

1.3. Infiltrative diseases

พบได้น้อย ได้แก่ Lymphoma, Langerhans cell histiocytosis, Sarcoidosis เป็นต้น มักจะมีอาการทางระบบประสาทร่วมด้วย เช่น ปวดศีรษะรุนแรง นิสัยส่วนตัวเปลี่ยนแปลง อารมณ์แปรปรวน เป็นต้น

2. ความผิดปกติที่ระดับต่อมใต้สมอง (Pituitary dysfunction)

2.1 Hyperprolactinemia & Prolactinoma

Hyperprolactinemia

คือ ภาวะ Prolactin (PRL) ในเลือดสูงกว่าปกติ

ค่าปกติของ PRL ในสตรีวัยเจริญพันธุ์ = 20 – 27 ng/ml (20 – 27 mcg/L)

ผู้ป่วยจะมีปัญหาขาดระดู และน้ำนมไหลผิดปกติ (Galactorrhea) ได้

PRL สูงขึ้นได้จากหลายภาวะ เช่น ภาวะเครียด นอนหลับ ร่วมเพศ กระตุ้นหัวนม เป็นต้น

ดังนั้นการตรวจ PRL ควรตรวจอย่างน้อย 2 ครั้ง ถ้าตรวจพบว่าระดับ PRL มีค่าสูงขึ้น

การหลั่ง PRL ถูกควบคุมโดยการยับยั้งของ Hypothalamic dopamine

ถ้าขาดการยับยั้งของ Dopamine เกิดจาก Disruption ของ Pituitary stalk, trauma or tumor จะทำให้ระดับ PRL สูงขึ้น หรือในภาวะที่มี Estrogen สูง, Thyrotropic-releasing hormone (TRH) สูง หรือยาบางอย่างสามารถกระตุ้นให้หลั่ง PRL มากขึ้นได้ โดย PRL จะไปกดการหลั่ง Hypothalamic GnRH ทำให้หลั่ง Gonadotropins และ Estradiol ลดลง

Prolactinoma (Lactotroph adenoma, PRL-secreting pituitary tumor) คือ เนื้องอกต่อมใต้สมองที่สร้าง PRL ดังนั้นในผู้ที่ตรวจพบว่ามี Persistent hyperprolactinemia ควรตรวจPituitary Magnetic Resonance Imaging (MRI) หรือการฉายภาพรังสี Sella turcica (Coned down view) ต่อ เพื่อตรวจหา Prolactinoma ซึ่งระดับ PRL ที่สูงขึ้นมักจะสัมพันธ์กับขนาดของเนื้องอก ถ้าตรวจพบว่า PRL สูงขึ้นเพียงเล็กน้อย แต่ทำ MRI พบเนื้องอกขนาดใหญ่ เนื้องอกนั้นอาจเป็น Other sellar masses ได้

2.2 Other sellar masses

เนื้องอกอื่นๆ ที่เป็นสาเหตุ เช่น Other types of pituitary adenoma, Craniopharyngioma, Meningiomas, Cyst เป็นต้น จะทำให้เกิดการหลั่ง Gonadotropin ไม่เพียงพอ ทำให้ขาดระดู และอาจมี Hyperprolactinemia หรือไม่มีก็ได้

2.3 Empty sella syndrome

เป็นภาวะที่ Diaphragm sella ไม่สมบูรณ์มาโดยกำเนิด ทำให้ Arachnoids space ยื่นขยายเข้าไปใน Pituitary fossa ทำให้ Pituitary gland ถูกแยกออกจาก Hypothalamus และแบนราบลง อาจเกิดจาก Radiation, Infarction หรือการผ่าตัดก็ได้ การตรวจภาพทางรังสีจะไม่พบต่อมใต้สมองใน Sella turcica ผู้ป่วยจะมีปัญหาขาดระดู น้ำนมไหล หรือ Hyperprolactinemia ได้

2.4 Other diseases of pituitary gland

Sheehan’s syndrome คือ ภาวะที่ต่อมใต้สมองสร้างและหลั่งฮอร์โมนได้น้อยกว่าปกติ เนื่องจากเกิด Necrosis ซึ่งสัมพันธ์กับการตกเลือดมากของสตรีในขณะคลอดหรือหลังคลอด แต่ถ้าต่อมใต้สมองมี Necrosis ทำงานบกพร่องไป แต่ไม่สัมพันธ์กับการตั้งครรภ์ เรียกว่า Simmond’s disease

3. ความผิดปกติที่ระดับรังไข่ (Ovarian dysfunction)

3.1 Polycystic ovarian syndrome (PCOS)

คือ กลุ่มอาการที่เกิดจากการไม่ตกไข่เรื้อรังร่วมกับมีภาวะ Androgen เกิน ผู้ป่วยจะมีอาการขนดก เป็นสิว ขาดระดู ระดูมาผิดปกติ อ้วน มีภาวะ Insulin resistance ตรวจด้วย Ultrasound พบถุงน้ำรังไข่จำนวนมาก และตรวจวัดระดับฮอร์โมน Androgen เพิ่มขึ้นเล็กน้อย และระดับ LH สูง แต่ FSH ต่ำหรือปกติ ซึ่ง LH ที่หลั่งมากนี้จะไม่ลดลงโดยเร็วเหมือนรอบระดูปกติ เพราะไม่มี Progesterone มายับยั้ง เพราะไม่มีการตกไข่

3.2 Premature ovarian failure (Primary ovarian insufficiency)

คือ ภาวะที่รังไข่มีจำนวนลดลง และหยุดทำงานก่อนอายุ 40 ปี อาจเรียกว่าวัยหมดระดูก่อนกำหนด (Premature menopause) ลักษณะของฮอร์โมนจะเป็นแบบ Hypergonadotropic hypogonadism คือ ขาด Negative feedback ของ Estradiol และ Inhibin ไปที่ Hypothalamus และ Pituitary gland ทำให้ระดับ FSH เพิ่มขึ้น ซึ่งอาจเกิดจากหลายสาเหตุ ได้แก่

-Unknown causes – พบได้บ่อยสุด

-Loss of X chromosome (Turner syndrome) – Mosaicism

-Fragile X syndrome (FMR1 premutation)

-Autoimmune ovarian destruction – Autoimmune polyendocrinopathy syndrome (APS)

-Gonadotropin resistant, Insensitive ovary syndrome or Savage syndrome – รังไข่ดื้อต่อ Gonadotropin

-Galactosemia – ขาด Galactose-1-phosphate uridyltransferase (GALT) เนื่องจาก Galactose หรืออนุพันธ์ของมันทำลาย Follicle ตั้งแต่อยู่ในครรภ์ หรือขัดขวางการเดินทางของเซลล์เพศตอนเป็นตัวอ่อน ทำให้จำนวนฟองไข่ที่รังไข่มีน้อยตั้งแต่ต้น

-ขาด 17-hydroxylase – รังไข่มี Follicle จำนวนมากแต่สร้าง Estrogen ไม่ได้

-สารทำลายรังไข่ ได้แก่ เคมีบำบัด (โดยเฉพาะ Alkylating agents เช่น Cyclophosphamide) รังสีบำบัด การติดเชื้อคางทูม

3.3 Others – ovarian tumor

Fibrothecoma เป็นเนื้องอกรังไข่ที่สามารถหลั่ง Inhibin B ซึ่งจะส่งผลไปกดการหลั่ง FSH และ Estradiol ทำให้เกิดภาวะขาดระดูได้

4. Uterine disorders – Asherman’s syndrome

เป็นภาวะขาดระดูที่เกิดจากเยื่อบุโพรงมดลูกถูกทำลาย เกิดตามหลังการตกเลือดหลังคลอด หรือการติดเชื้อของเยื่อบุโพรงมดลูก แล้วได้รับการขูดมดลูก ทำให้เกิดเป็นแผลหรือพังผืดภายในโพรงมดลูก ตรวจด้วย Estrogen-Progestogen challenge test ไม่มี Withdrawal bleeding ทำUltrasound ไม่เห็นแนวของ Normal endometrial stripe การรักษาทำโดยการส่อง Hysteroscope ตรวจในโพรงมดลูก

5. Thyroid disease

Hypothyroidism – เป็นสาเหตุหนึ่งที่ทำให้เกิด Secondary amenorrhea และ Hyperprolactinemia ได้

พบได้บ่อยกว่า Hyperthyroidism บางครั้งทำให้ต่อมใต้สมองโตได้ เช่น Thyrotroph hyperplasia, Lactotroph hyperplasia

แม้ว่า T4,T3 ปกติ ได้ทั้งที่ TSH สูงแล้วทำให้ไข่ไม่ตก ขาดระดูได้

6. Post-pill amenorrhea (PPA)

คือ ภาวะขาดระดูหลังเลิกใช้ยาเม็ด หรือยาฉีดคุมกำเนิด เชื่อว่าเกิดจากการทำงานผิดปกติของ Hypothalamus ซึ่งอาจเนื่องจากยาคุมกำเนิดทำน้ำหนักเปลี่ยนแปลง แต่ไม่มีผลกระทบโดยตรงต่อภาวะเจริญพันธุ์หลังเลิกใช้ยาคุมกำเนิด ส่วนใหญ่ของสตรีที่รับประทานยาเม็ดคุมกำเนิดมักจะมีระดูกลับมาปกติหลังเลิกใช้ 1 – 3 เดือน แต่ถ้าหยุดยาเม็ดคุมกำเนิดมาแล้ว 6 เดือน หรือหลังฉีดยาคุมกำเนิดเข็มสุดท้าย 12 เดือน ยังไม่มีระดูมา ควรพิจารณาสืบค้นหาสาเหตุ

แนวทางประเมินหาสาเหตุ

Secondary amenorrhea (pregnancy test negative)

0.Pregnancy test : Urine preg test, หรือ serum hCG, Urine hCG

1.ดู TSH , Prolactin levels แยก โรคต่อมไทรอยด์ กับ โรคที่ทำให้ prolactin สูง

1.1 TSH ผิดปกติ-> โรคต่อมไทรอยด์

1.2 Prolactin สูง (ปกติ 20 – 27 ng/ml)

*Prolactin ≤ 100 ng/ml : โรคตับ ไตวาย ให้นมลูก จากยา ไทรอยด์ต่ำ ectopic production(teratoma, renal cell CA, ovarian dermoid cyst…)

*Prolactin > 100 ng/ml ทำ MRI ดู prolactinoma?

2.TSH, Prolactin levels ปกติ : ทำ Progesterone challenge test

*Withdrawal bleeding -> NORMOgonadotropic hypogonadism

*No Withdrawal bleeding-> Estrogen/progestogen challenge test

3.Estrogen/progestogen challenge test

*Withdrawal bleeding

-FSH>20IU/L, LH>40 IU/L = HYPERgonadotropic hypogonadism

-FSH , LH<5 IU/L ทำ MRI ดู pituitary tumor ? ถ้าไม่มี เป็น HYPOgonadotropic hypogonadism

*No Withdrawal bleeding-> outflow tract obstruction

รายละเอียดการตรวจทางห้องปฏิบัติการ

1.Serum prolactin

-ควรตรวจทุกราย ควรตรวจซ้ำ 2 ครั้งกรณีที่ไม่ค่อยสูงมาก เพราะ ความเครียด อดอาหาร กระตุ้นหัวนม ยาบางตัวทำให้สูงได้

-ภาวะ hypothyroidism ทำให้ prolactin สูงได้บ้าง

2.Progestogen challenge test เพื่อประเมินว่า estrogen ในร่างกายเพียงพอหรือไม่

โดยให้ ยาที่ไม่มีฤทธิ์ของ estrogen ดู 2-7 วันหลังหยุดยา ว่ามี withdrawal bleeding หรือไม่

ถ้ามีเลือดออก แสดงว่าเป็นภาวะไม่มีการตกไข่

สรุปว่า

-รังไข่สร้าง estrogen ได้พอ

-ต่อมไต้สมอง สร้าง gonadotropins ได้พอ ไปกระตุ้นรังไข่ได้

-ไม่ตั้งครรภ์ เยื่อบุมดลูกและทางออกปกติ

ถ้าไม่มีเลือดออกแสดงว่า estrogen ไม่พบสร้างเยื่อบุมดลูก หรือ ทางออกปิด

3.Estrogen progestrogen challenge test

กิน Premarin 1.25 mg หรือ estradial valerate 2mg/day *21 days

ตามด้วย Progestogen เช่น Medroxyprogesterone acetate 10 mg/day เป็นเวลา 5 – 10 วันสุดท้าย หรือจะให้ Estrogen และ Progestogen ร่วมกันในเม็ดเดียว เช่น ใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดเป็นเวลา 3 สัปดาห์ก็ได้

-ถ้าไม่มีเลือดออกใน 1 สัปดาห์หลังการให้ยา ควรให้ฮอร์โมนในขนาดดังกล่าวซ้ำอีกครั้ง เพราะบางครั้งผู้ป่วยอาจขาดระดูมานาน และเยื่อบุโพรงมดลูกบางมาก จนการกระตุ้นระยะเวลาสั้นๆ อาจไม่เพียงพอ

ถ้าหลังการให้ยามีเลือดออก แสดงว่าเยื่อบุโพรงมดลูก และช่องทางระบายออกของเลือดระดูปกติ แปลผลว่าภาวะขาดระดูเกิดจากรังไข่สร้าง Estrogen ได้ไม่เพียงพอ

ถ้าหลังการให้ยาไม่มีเลือดออก แสดงว่ามีความผิดปกติที่ช่องทางระบายออกของเลือดระดู ได้แก่ เยื่อบุโพรงมดลูก ปากมดลูก เป็นต้น ยกตัวอย่างเช่น Asherman’s syndrome อาจให้การวินิจฉัยโดยการทำ Hysterosalpingogram (HSG) หรือ Hysteroscope ส่องเข้าไปดูภายในโพรงมดลูกโดยตรง

4.รังไข่สร้าง Estrogen ได้ไม่เพียงพอ

ดูว่าเป็นที่ Pituitary gland หรือ Hypothalamus ทำหลัง 3 เป็นเวลา 2 สัปดาห์ รอให้ hormone กลับปกติก่อน

ตรวจ FSH, LH

*High FSH : รังไข่สร้าง estradiol, inhibin ไม่พอ เป็น primary ovarian insufficiency สาเหตุ

-Karyotype for Turner syndrome –

ในผู้ป่วยที่มีภาวะรังไข่ล้มเหลวเกิดก่อนอายุ 30 ปี ควรเจาะเลือดตรวจโครโมโซมทุกราย

ถ้าพบว่ามี Mosaicism ที่มี Y-chromosome ควรผ่าตัดเอาต่อมเพศออก เพราะมีโอกาสเป็นมะเร็งได้สูง

แต่ถ้าอายุมากกว่า 30 ปี มักไม่จำเป็นต้องตรวจโครโมโซม เพราะมะเร็งของต่อมเพศมักไม่พบในคนที่อายุเกิน 30 ปีไปแล้ว

- Fragile X prematuration test – เป็นการตรวจคัดกรองโรค Fragile X syndrome ซึ่งเป็นสาเหตุของ POF ประมาณ 10 – 20 % [2] ควรตรวจในรายที่มีประวัติคนในครอบครัวหมดระดูก่อนอายุ 40 ปี

*Normal or low FSH (<5IU/L) + estradiol ต่ำ

ผิดปกติที่ Pituitary gland หรือ hypothalamus

ทำ MRI

++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++

ถ้าปกติทุกอย่าง ควรตรวจติดตามทุก 1 ปี

ดู prolactin, film sella turcica ทำซ้ำต่อทุก 2-3 ปี

Ref.

http://www.med.cmu.ac.th/dept/obgyn/2011/index.php?option=com_content&view=article&id=1099:secondary-amenorrhea&catid=45&Itemid=561