Protein C Protein S

Protein C, Protein S คือ  สารต้านการแข็งตัวของเลือด
-จัดการที่ Factor Va และ Factor VIIIa  ให้กลับเป็น  Inactive form
-ช่วงที่มี thrombosis จะถูกใช้ไปเกิดภาวะพร่องได้
(การตรวจในช่วงนี้อาจได้ผลลบลวง)
-อาการภาวะหลอดเลือดอุดตันจะเกิดในช่วงอายุ 25 ถึง 40 ปี
Protein C, Protein S, Antithrombin III

Protein C, Protein S deficiency คือ ภาวะพร่อง โปรตีน C โปรตีน S ทำให้เกิดลิ่มเลือดอุดตัน 

Antithrombin-III คือ

Thrombophilia คือ ภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ เรียกอีกชื่อว่า Hypercoagulable state
แบ่งได้ 2 แบบ
1.เป็นมาแต่กำเนิด ได้แก่
factor V Leiden, การกลายพันธุ์ของยีน prothrombin G20210A,
ภาวะพร่องโปรตีนซี โปรตีนเอส และ antithrombin lll
พบว่า
-อุบัติการณ์เกิด factor V Leiden และการกลายพันธุ์ของยีน prothrombin G20210 A
พบได้น้อยในประเทศไทยเมื่อเทียบกับชาวตะวันตก
-ส่วรที่พบได้บ่อยกว่า ในประเทศไทย ได้แก่ ภาวะพร่องโปรตีนซี โปรตีนเอส และ antithrombin 

2.เป็นมาภายหลัง

Protein C หน้าที่
เป็นสารต้านการแข็งตัวตามธรรมชาติ

ยีนที่ควบคุมการสร้างโปรตีนซี
อยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 2 บนแขนข้างยาวตำแหน่งที่ 13-14 

Protein C  การทำงาน
โปรตีนซีเป็น vitamin k dependent protein
โดยจะถูก thrombin และ thrombomodulin complex
กระตุ้นให้กลายเป็น activated protein C
activated protein C ทำหน้าที่ในการสลายปัจจัย ในการแข็งตัวของเลือด
ได้แก่ Factor Va และ Factor VIIIa ให้กลายเป็น inactivated form ส่งผลให้มีการสร้าง thrombin ลดลง

Protein C deficiency
ภาวะพร่องโปรตีนซีจะส่งผลให้ มีการเกิดลิ่มเลือดอุดตันมากขึ้น

ภาวะพร่องโปรตีนซี แบ่งได้เป็น 2 ชนิด 
ชนิดที่ 1 ระดับโปรตีนซี antigen และ activity มีค่าต่ำ
ชนิดที่ 2 ระดับโปรตีนซี activity มีค่าต่ำ ส่วนระดับโปรตีนซี antigen ปกติ 

อาการและอาการแสดง
อาการแสดง ของภาวะพร่องโปรตีนซีขึ้นอยู่ว่าเป็นลักษณะแบบ homozygous หรือ heterozygous
ในภาวะพร่อง โปรตีนซีแบบ homozygous
เกิดจากความผิดปกติของ ยีนที่สร้างโปรตีนซีทั้งสองข้างของโครโมโซม ทำให้ระดับ โปรตีนซีมีระดับต่ำมาก อาการจะพบตั้งแต่แรกคลอด ผิวหนังพบลักษณะ purpura fuminans ร่วมกับ necrosis และพบภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ อาการรุนแรง อัตราตายเกือบทั้งหมดในรายที่ไม่ได้รับการรักษา
ส่วนภาวะพร่องโปรตีนซีแบบ heterozygous
เป็นความผิดปกติของยีนบนโครโมโซมเพียงหนึ่งข้าง
ส่งผล ให้ระดับโปรตีนซีมีมากกว่าแบบ homozygous ผู้ป่วย
มักมาด้วยอาการภาวะหลอดเลือดอุดตันในช่วงอายุ 25 ถึง 40 ปี

Protein S คือ
เป็น vitamin k dependent protein เช่นเดียวกับโปรตีนซี 

ยีนที่ควบคุมการสร้างโปรตีนซี
อยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 3

Protein S การทำงาน
ร้อยละ 40 ของโปรตีน เอสอยู่ในรูปอิสระ
อีกร้อยละ 60 อยู่ในรูป ที่จับกับ transport protein
ที่เรียกว่า C4b-binding protein (C4b-BP)
โดยที่โปรตีนเอสในรูปแบบอิสระ จะทำหน้าที่เป็นสารต้านการแข็งตัวตามธรรมชาติซึ่งเป็น cofactor กับ activated โปรตีนซี ในการสลาย Factor Va และ Factor VIIIa ที่เป็นปัจจัยในการแข็งตัวของเลือด

Protein S deficiency
ภาวะพร่องโปรตีนเอสจะส่งผลให้  มีความเสี่ยงใน การลิ่มเลือดอุดตันเพิ่มขึ้นเช่นเดียวกัน 

ภาวะพร่อง โปรตีนเอสแบ่งได้เป็น 3 ชนิด ได้แก่
ชนิดที่ 1 ระดับ
- โปรตีนเอส antigen ทั้งหมด
- โปรตีนเอสรูปแบบอิสระ
- Protein S activity มีค่าต่ำทั้งหมด
ชนิดที่ 2 ระดับ โปรตีน เอส activity ต่ำเพียงอย่างเดียว
ชนิดที่ 3 ระดับ โปรตีน เอส antigen รูปแบบอิสระ และ activity มีค่าต่ำ
ระดับโปรตีนเอส antigen ทั้งหมด มีระดับปกติ 

อาการ และการแสดงออกเช่นเดียวกับภาวะพร่องโปรตีนซี  

ความเสี่ยงลิ่มเลิอดอุดตัน ในผู้ป่วยที่มีภาวะพร่องโปรตีนซีและโปรตีนเอส
มีอุบัติการณ์หลอดเลือดดำอุดตันครั้งแรก คิดเป็นร้อยละ 1.52 ถึง 1.90 ต่อปี เมื่อเทียบกับประชากร ปกติ
ซึ่งพบว่ามีอุบัติการณ์เพียงร้อยละ 0.1 ต่อปี และ มีความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดดำอุดตันกลับเป็นซ้ำ ที่ 5 ปี และ 10 ปี คิดเป็นร้อยละ 40 และ 55 ในผู้ป่วย ที่มีภาวะพร่องโปรตีนซีและโปรตีนเอสตามลำดับ
นอกจากนี้มีการศึกษาจาก large family cohort study
พบว่าภาวะพร่องโปรตีนซีและโปรตีนเอสเป็นจัยจัยเสี่ยง การเกิดหลอดเลือดแดงอุดตันในผู้ป่วยที่น้อยกว่า 55 ปี
ในการศึกษานี้พบว่ามีความเสี่ยงการหลอดเลือดแดง อุดตัน เพิ่มขึ้น 6.9 และ 4.6 เท่าในผู้ป่วยที่มีภาวะพร่อง โปรตีนซีและโปรตีนเอสตามลำดับ 

โปรตีนซีและโปรตีนเอสกับโรคหลอดเลือดสมอง 

จากการศึกษาแบบ case-control ของ Tosetto และคณะ ศึกษาผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองจำนวน 23 ราย อายุระหว่าง 17 ถึง 43 ปี ไม่พบมีผู้ป่วยที่มีภาวะ พร่องโปรตีนซีและโปรตีนเอส
ส่วนการศึกษาของ De Lucia และคณะ ศึกษาผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมอง จำนวน 50 ราย อายุเฉลี่ย 65±13 ปีพบว่ามีผู้ป่วยภาวะ พร่องโปรตีนซี กลุ่มผู้ป่วยร้อยละ 4 เทียบกับกลุ่มควบคุม ร้อยละ 1 [OR 4.1(0.37-47), p <0.001] และภาวะพร่อง โปรตีนเอส กลุ่มผู้ป่วยร้อยละ 6 เทียบกับกลุ่มควบคุม ร้อยละ 1 [OR 6.3(0.64-62), p<0.001]
จากการศึกษาของ Mayer และคณะ
ศึกษาผู้ป่วยโรค หลอดเลือดสมองจำนวน 188 ราย อายุมากกว่า 40 ปี พบว่ามีภาวะพร่องโปรตีนเอส กลุ่มผู้ป่วยร้อยละ 21 เทียบกับกลุ่มควบคุมร้อยละ 20 [OR 1.2(0.5-2.2) p = NS) จาก case control study ทั้ง 3 การศึกษาพบว่ามีความชุกของการเกิดโรคหลอดเลือดสมองในผู้ป่วยที่มี ภาวะพร่องโปรตีนซีและโปรตีนเอสอยู่ระหว่างร้อยละ 0-21 

วิธีการตรวจเพื่อการวินิจฉัยภาวะพร่องโปรตีนซี และโปรตีนเอสจะใช้วิธีการตรวจคัดกรอง
โดยวิธีการตรวจ โปรตีนซีและโปรตีนเอส activity และ ตรวจหา antigen ตามมา
แต่
***การตรวจหาระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอส ขณะเกิดลิ่มเลือดอุดตันแบบฉับพลัน อาจทำให้เกิดผล บวกลวงได้***
เนื่องจากขณะที่เกิดลิ่มเลือดอุดตันอาจจะ ทำให้ภาวะพร่องโปรตีนซีและโปรตีนเอสแบบชั่วคราวได้

จากการศึกษา D’Angelo และคณะ พบว่า
ขณะการเกิด หลอดเลือดอุดตันทำให้มีการใช้ปัจจัยการแข็งตัว ของเลือดและสารต้านการแข็งตัวตามธรรมชาติ ได้แก่ โปรตีนซีและโปรตีนเอส ทำให้การตรวจระดับโปรตีนซี และโปรตีนเอสได้ค่าต่ำและมีการศึกษาที่พบว่าผู้ป่วย
โรคหลอดเลือดสมองที่ตรวจพบระดับโปรตีนเอสในรูป อิสระอยู่ในระดับต่ำถึงร้อยละ 20 ซึ่งอุบัติการณ์การเกิด ภาวะโปรตีนเอสแต่กำเนิดมีจำนวนน้อยกว่าเมื่อเทียบกับ การศึกษานี้
จากการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าการตรวจหา โปรตีนเอสในขณะการเกิดโรคหลอดเลือดสมองอาจให้ ผลบวกลวงได้ ซึ่งนอกจากการใช้ไปของโปรตีนซีและ โปรตีนเอสที่ส่งผลให้ระดับ protein ทั้งสองมีค่าต่ำลงแล้ว การเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันจะทำให้ส่งผลให้มีการเพิ่ม ขึ้นของ C4b-binding protein (C4b-BP) เนื่องจากภาวะ การอักเสบ และ acute phase reaction ส่งผลให้เกิด การลดลงของโปรตีนเอสในรูปแบบอิสระ ส่งผลให้ การตรวจระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอสให้ผลบวกลวงได้ ดังนั้น ขณะเกิดภาวะโรคหลอดเลือดสมอง หรือหลอดเลือดอุดตันเมื่อตรวจพบระดับโปรตีนซีและ โปรตีนเอสที่ต่ำควรมีการตรวจซ้ำยืนยันอีกครั้งหลัง อย่างน้อย 3 เดือน หลังเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตัน และ ขณะตรวจไม่มีอาการเจ็บป่วยอย่างอื่นร่วมด้วย
แต่ อย่างไรก็ตามมีการศึกษาของ Leonard M และคณะ ผู้ป่วย 99 รายที่มีภาวะลิ่มเลือดดำอุดตันโดยไม่ทราบ สาเหตุ ได้มีการตรวจระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอส ภายใน 24 ชั่วโมงและมีการตรวจซ้ำอีกครั้งหลังจาก รักษาภาวะหลอดเลือดอุดตันอย่างน้อย 6 เดือน และหยุด ยาละลายลิ่มเลือดอย่างน้อย 14 วัน พบว่าผู้ป่วย 99 ราย ที่ตรวจพบว่าระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอสที่ปกติภายใน 24 ชั่วโมง ไม่พบค่าผิดปกติของโปรตีนซีและโปรตีน  เอสหลังจากการตรวจซ้ำ (95% CI 0-3.7%) จาก
การศึกษานี้พบว่า 
= ถ้าตรวจระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอส ในภาวะหลอดเลือดอุดตันภายใน 24 ชั่วโมง และ
= ก่อนให้ยาละลายลิ่มเลือดอยู่ในเกณฑ์ปกติ สามารถยืนยัน ได้ว่าระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอสอยู่ในระดับปกติจริง 

ภาวะอื่นที่มีผลต่อระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอส ลดลง  
ภาวะการทำงานของตับบกพร่อง -- สร้างน้อยลง
จากการศึกษา ของ Mannucci PM และคณะ พบว่าผู้ป่วยที่เป็นโรคตับ เรื้อรังมีระดับที่โปรตีนซีน้อยเมื่อเทียบกับคนปกติ โดยระดับของโปรตีนซีขึ้นอยู่กับความรุนแรงของ โรคตับ ถ้าความรุนแรงของโรคตับมาก ส่งผลให้ระดับ โปรตีนซีลดลงต่ำมากตามด้วย และจากการศึกษาของ D’Angelo และคณะพบว่ามีโปรตีนเอส antigen รวมถึง การทำงานของโปรตีนเอสที่ลดลง15 ทั้งนี้เนื่องจากโปรตีน ซีและโปรตีนเอสสร้างมาตับ ส่งผลให้มีระดับโปรตีนซีและ โปรตีนเอสที่ลดลง
ภาวะ disseminated intravascular coagulation (DIC) -- ใช้ไป
พบว่ามีการสร้าง thrombin มากขึ้น ทำให้มี thrombin-thrombomodulin complex ส่งผลให้ activated protein C เพิ่มมากขึ้น activated protein C ซึ่งไปสลาย factor Va และ factor VIIIa การเพิ่มขึ้น activated protein C เป็นกลไกที่ควบคุมไม่ให้มีการสร้าง thrombin ที่มาก เกินไปและช่วยยับยั้งกระบวน DIC21 แต่จากการศึกษา ของ Malar RA และคณะ โดยศึกษาในผู้ป่วย DIC พบ ว่าจะมีการลดลงของ activated protein C อย่างรวดเร็ว เนื่องจากมีการใช้ไปของ activated protein C เพื่อใช้ ควบคุมภาวะ thrombosis และค่อยๆกลับสู่ระดับปกติ ในรายที่ไม่เสียชีวิต22 นอกจากนี้ยังพบว่ามีระดับ การทำงานของโปรตีนเอสที่ลดลง เนื่องจากมี C4bBP เพิ่มขึ้นในภาวะ DIC อีกด้วย
ภาวะตั้งครรภ์และในช่วงหลังคลอดพบว่าระดับ โปรตีนซีลดลงประมาณร้อยละ 38±17.3 เมื่อเทียบกับ หญิงที่ไม่ตั้งครรภ์ -- plasma volume มาก dilute effect
โดยที่กลไกการลดลงของระดับ โปรตีนเอส ขณะตั้งครรภ์ยังไม่ทราบชัดเจน อาจเกิดจาก ในขณะตั้งครรภ์มีการเพิ่มของ plasma volume ประมาณ ร้อยละ 50 ซึ่งอาจทำให้เกิด dilutional effect ของระดับ โปรตีนเอส แต่อย่างไรก็ตามขณะตั้งครรภ์ plasma volume จะเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ และจะคงที่ในช่วง 8 สัปดาห์
สุดท้ายก่อนคลอด แต่ไม่พบว่าระดับโปรตีนเอสจะ ค่อยๆลดลงตาม plasma volume ที่เพิ่มขึ้น นอกจากนี้ ภาวะ dilutional effect จะกลับมาปกติภายใน 2 สัปดาห์ แต่พบว่าระดับโปรตีนเอสจะกลับสู่ระดับปกติ เมื่อหลัง คลอดประมาณ 12 สัปดาห์ ดังนั้น dilutional effect อาจ ไม่ใช่ปัจจัยหลักในการลดลงของ โปรตีนเอสขณะตั้งครรภ์ oral contraceptive จากการศึกษาพบว่า มีการลดลงของ free protein S ร้อยละ 24
ในผู้ที่มี การใช้ oral contraceptive -- สร้างน้อยลง
ซึ่งการลดลงของโปรตีนเอส เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมน จากการใช้ oral contraceptive มีผลทำให้มีการสร้าง free protein S ลดลงในผู้ป่วยที่มีการใช้ oral contraceptive ร่วมกับ มีภาวะการอักเสบจะมีความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือด อุดตันมากขึ้น 

Vitamin K antagonists เช่น warfarin -- สร้างน้อยลง
จะไป รบกวนการสร้างโปรตีนซีและโปรตีนเอส เนื่องจาก โปรตีนซีและโปรตีนเอสเป็น vitamin K dependent factor ที่มีค่าครึ่งชีวิตสั้นเมื่อเทียบกับปัจจัยอื่น ส่งผลให้ ระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอสลดลงอย่างรวดเร็วใน
ผู้ป่วยที่มีการใช้ vitamin K antagonists ทำให้การตรวจ ระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอสมีค่าลดลง ขณะมีการใช้ vitamin K antagonists
แต่ ถ้าตรวจแล้วพบว่าโปรตีนซี และโปรตีนเอสอยู่ในระดับที่ปกติในขณะที่มีการใช้ vitamin K antagonists จะสามารถแยกภาวะพร่อง โปรตีนซีและโปรตีนเอสออกไปได้ 

ภาวะที่สัมพันธ์กับการพร่องโปรตีนซีและโปรตีนเอส
โปรตีนซี • Acute thrombosis • Liver disease • DIC • Pregnancy • Warfarin
โปรตีนเอส • Acute thrombosis • Liver disease • DIC • Pregnancy • Warfarin • Inflammatory process • Contraceptives, hormone replacement therapy 

สรุป
ภาวะพร่องโปรตีนซีและโปรตีนเอสแบบ homozygous อาการมักพบตั้งแต่แรกคลอด และมี อาการที่รุนแรงดังกล่าว
ส่วนแบบ heterozygous ทำให้ มีความเสี่ยงเกิดลิ่มเลือดดำอุดตันและลิ่มเลือดแดง อุดตันในผู้ป่วยผู้ใหญ่ และอาจมีปัจจัยอื่นที่มีผลต่อ การลดลงของระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอสร่วมด้วย
เป็นเหตุกระตุ้นให้เกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันมากยิ่งขึ้น 

่ในการตรวจระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอสผู้ป่วยที่มี ภาวะที่มีลิ่มเลือดอุดตันหรือโรคหลอดเลือดสมองในช่วง แรกจะทำให้โปรตีนทั้งสองลดต่ำได้ นอกจากนี้ยังมีภาวะ อื่นที่ทำให้ระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอสลดต่ำลงชั่วคราว ได้ ซึ่งถ้าตรวจแล้วพบว่ามีภาวะพร่องโปรตีนซีและ โปรตีนเอสควรมีการตรวจซ้ำเพื่อยืนยันการวินิจฉัยอีกครั้ง 

สรุป
ภาวะพร่องโปรตีนซีและโปรตีนเอสมีความเสี่ยงทำให้เกิดลิ่มเลือดดำอุดตันและลิ่มเลือดแดงอุดตันในผู้ป่วยที่มีอายุน้อยกว่า 55 ปี
แต่ การตรวจระดับโปรตีนทั้งสองในช่วงที่มีภาวะลิ่มเลือดอุดตันเฉียบพลัน หรือ ในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองให้ผลตรวจเป็นบวงลวงได้
ฉะนั้น ในการวินิจฉัยว่าผู้ป่วยมีภาวะพร่อง โปรตีนซีและโปรตีนเอสควรมีการตรวจยืนยันอีกครั้งอย่างน้อย 3 เดือนหลังการวินิจฉัยโรคหลอดเลือดสมอง
แต่ถ้าตรวจพบว่าระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอส อยู่ในระดับปกติในช่วงที่มีลิ่มเลือดอุดตันไม่เกิน 24 ชั่วโมง อาจช่วยยืนยันได้ว่าระดับโปรตีนซีและโปรตีนเอสอยู่ในระดับปกติจริง

ref
Protein C and protein S deficiency in acute ischemic stroke