Cryptococcal Menigitis

สาเหตุเกิดจากเชื้อ
Cryptococcus Neoformans

แหล่ง พบในมูลนกหลายพันธุ์ เช่น นกพิราบ 50-60% นกเขา 12-70% นกหงส์หยก
และ หากบริเวณนั้น พื้นดินชื้น และ ไม่โดนแดด มีโอกาสพบเชื้อมากกว่า

อายุ
พบในผู้ใหญ่มากกว่าเด็ก
70-80% อายุมากกว่า 20 ปี
ผู้ใหญ่ 30-50% จะมีโรคหรือภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง เช่น DM, HIV,Lymphoid neoplasm,  reticuloendothelial system disease etc

อาการและ อาการแสดง
ไข้ ปวดศีรษะ อาเจียน ประสาทตาบวม มีความดันในกระโหลกศิรษะสูง
คอแข็งพบได้ 50%

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ
LP: presure สูง WBCไม่มากมักเป็น mononuclear cell
โปรตีนสูงและน้ำตาลต่ำ เหมือนกับ TB meningitis
India ink : Encapsulate yeast ให้ผลบวก 30-50%
Cryptococcal Ag: ให้ผลบวก 80-90% ดีกว่า แต่อาจเกิดผลบวกปลอมได้จาก Rheumotoid factor
การดูระดับจะลดลงใน 2 เดือน หากรักษาดีขึ้น
ส่งตรวจได้ทั้ง serum และ CSF ให้ความไวและจำเพาะสูงมาก

Prevention and screening

- โดยทั่วไปแนะนำ เจาะตรวจ serum cryptococcal Ag ในผู้ป่วย newly diagnosed HIV ทุกรายที่มี CD4 ต่ำกว่า 100 และ อาจพิจารณาตรวจในผู้ป่วยที่มี CD4 < 200 ได้

- แนะนำให้ fluconazole prophylaxis ถ้าไม่สามารถเจาะตรวจ cryptococcal Ag ได้ 

แต่ในผู้ป่วยเด็กไม่แนะนำให้ screening and primary prophylaxis เนื่องจากอุบัติการณ์เกิดโรคต่ำ

การรักษา
AmphotericinB ร่วมกับ Fluorocystosine
AmphotericinB ใช้ดัวเดียว ต้องให้ยานานและขนาดยาสูง
Fluorocystosine ใช้ตัวเดียว จะดื้อยาได้ง่าย 

เลยนิยมใช้ 2 ตัวคู่กัน เพื่อให้ผลข้างเคียงน้อย และ ระยะเวลารักษาลดลง

ผลข้างเคียงยาสำคัญ
AmphotericinB ผลต่อไต RTA renal tubular acidosis และ ไตวาย
Fluorocystosine ท้องเสีย พิษต่อไขกระดูก ตับอักเสบ

ref.
http://clmjournal.org/_fileupload/journal/96-8-12.pdf 

Cryptococcal meningitis

การรักษาเดิม ยาหลัก 

1. Induction therapy: 

Amphotericin-B 0.7-1.0 mg/kg/day IV x 14 days

2. Consolidation therapy: 

Fluconazole 400 mg/day x 8-10 wk หรือ จนกว่า CSF culture neg.Cryptomeningitis

อธิบาย

หลังได้ยา Amphotericin B ให้ Switch therapy to oral fluconazole 

Dose : Fluconazole(cap200mg)

Fluconazole 400 mg/day x 12 wk then

FLuconazole 200 mg OD จนครบ 1 ปี (นับตั้งแต่เริ่มให้ Antifungal therapy)

Stopping Maintenance Therapy

1.ให้อย่างน้อย 1 ปี นับจากเริ่มการรักษา

2.ผู้ป่วยไม่มีอาการของการติดเชื้อ Crypto.

3.CD4>100 cells/mm3

Suppressed HIV RNA in response to effective ART

Restarting Maintemance therapy

CD4<100 cells/mm3

ยาทางเลือก

Cryptococcal without meningitis หรือ Cryptococcal meningitis ที่อาการไมรุนแรง (ความ ดันสมองปกติ)

1. Induction therapy: 

Fluconazole 400-800 mg/day PO x 14 days

2. Consolidation therapy: 

Fluconazole 400 mg/day PO OD x 8-10 wk

Ref.

https://www.crhospital.org/rx/history/attach/Tue7Apr200964926PM%20-treatment%20OIs.pdf 

WHO เพิ่ง launch guideline เกี่ยวกับ cryptococcal meningitis in HIV 2018 

Prevention and screening

- โดยทั่วไปแนะนำ เจาะตรวจ serum cryptococcal Ag ในผู้ป่วย newly diagnosed HIV ทุกรายที่มี CD4 ต่ำกว่า 100 และอาจพิจารณาตรวจในผู้ป่วยที่มี CD4 < 200 ได้

- แนะนำให้ fluconazole prophylaxis ถ้าไม่สามารถเจาะตรวจ cryptococcal Ag ได้ แต่ในผู้ป่วยเด็กไม่แนะนำให้ screening and primary prophylaxis เนื่องจากอุบัติการณ์เกิดโรคต่ำ

Treatment

Preferred Induction regimen:

Ampho B (1 mg/kg/day) + Flucytosine (100 mg/kg/day แบ่งเป็น 4 dose ต่อวัน)
ให้นาน 1 week  ตามด้วย
Fluconazole 1200 mg/day ต่ออีก 1 week

Recommend นี้อ้างอิงตาม ACTA trial ที่เพิ่งตีพิมพ์ลง NEJM ซึ่งอันนี้จาก IDSA เดิม จะแนะนำให้ Ampho B 0.7-1.0 MKD + Flucytosine รวมกัน 2 weeks (แต่ใน ACTA trial พบว่า 1 week ดีกว่า ผลข้างเคียงน้อยกว่าแบบ 2 weeks)

Alternative induction regimen:

• Fluconazole 1200 mg/day + Flucytosine 100 mg/kg/day แบ่งเป็น 4 dose ต่อวัน ให้นาน 2 weeks
  (อันนี้จริงๆ ใน IDSA เคยกล่าวไว้ แต่เราไม่ค่อยได้ใช้กัน)

• Ampho B 1.0 mg/kg/day + Fluconazole 1200 mg/day ให้นาน 2 weeks
  (จะสังเกตว่าเดิม dose fluconazole เดิมเราให้แค่ 800 mg/day ครับ)

Consolidation:

• Fluconazole 800 mg/day นาน 8 weeks 

Maintenance:

• Fluconazole 200 mg/day (หรือ secondary prophylaxis)
  ให้จนกว่าครบ 1 ปี และ CD4 > 100 และ VL suppressed

ข้อควรระวัง

- ไม่แนะนำให้ใช้ corticosteroid ในการรักษา
(จาก trial: แม้อัตราตายเมื่อเทียบกับกลุ่ม placebo ไม่ต่างกัน แต่ disability outcome ที่ 10 weeks สูงกว่า)

- ควรเริ่ม ART หลังจากรักษา cryptococcal meningitis ไปแล้ว 4-6 weeks
(อันนี้เคยมี trial ที่ตีพิมพ์ใน NEJM แนะนำที่ 5 weeks ครับ)

Management of ICP

- แนะนำให้ LP เพื่อ keep CSF pressure < 20 cmH2O หรือ ครึ่งหนึ่งของจาก baseline ที่สูงมาก (อันนี้ตาม IDSA เดิมบอกว่าถ้า pressure เกิน 25 และมีอาการ ให้เจาะระบายออกมาจน pressure เหลือ 50% หรือ น้อยกว่าเท่ากับ 20)

- ควร LP บ่อยเท่าที่ได้จน อาการและ pressure ปกติอย่างน้อย 2 วัน

- ใน guideline แนะนำ check pressure ทุกๆ 10 ml ที่ระบายออกมา
ซึ่งโดยปกติแล้ว ระบายออก 20-25 ml น่าจะเพียงพอในการ LP 1 ครั้ง)

Follow-up treatment response

- ควรประเมินอาการทุกวันในช่วง 2 week แรกของการรักษา

- ถ้าอาการดีขึ้นแล้ว ไม่แนะนำให้เจาะตรวจ CSF culture หรือ serum cryptococcal Ag เพื่อการ follow up หลังสิ้นสุดการรักษา (เพราะมันยัง positive อีกนาน)

- ถ้าอาการไม่ดีขึ้น มี recurrent หรือ persistance ควรมองหาดังนี้

    >> วินิจฉัยถูกหรือไม่ หรือมีโรคร่วมอย่างอื่น (เช่น TB)

    >> Check dose, duration and adherence

    >> ระวังภาวะ IRIS โดยเฉพาะเมื่อเริ่ม ART แล้ว (onset ประมาณ 3-12 weeks หลังเริ่มยา) ใน guideline มีการกล่าวถึงการจัดการภาวะ IRIS จากเชื้อนี้ด้วย ลองไปอ่านดูได้นะครับ

    >> มองหา fluconazole resistance โดยการส่ง susceptibility

ref.
https://web.facebook.com/Infectious1234/posts/452201071877258/
http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/260399/9789241550277-eng.pdf;jsessionid=212458785F1B937F10FC0C27CD75CC33?sequence=1&fbclid=IwAR1Gl4rV971876mY6NISs8sgWH4FJJyU9HZn8C-aRS2kk0ccDvHFSwlfHtY
https://ddc.moph.go.th/uploads/publish/1138820210507024312.pdf