Artikel M1. 1. Dit rondschrijven vervangt het administratief rondschrijven nr 367 van 22 september 1989.
Art. M2. 2. Het " advies aan de aanvragers voor het in de handel brengen van farmaceutische specialiteiten in de lid-Staten van de Europese Gemeenschap ", dat gepubliceerd wordt door de Commissie van de Europese Gemeenschappen, dient eveneens in aanmerking genomen te worden.
De geneesmiddelen op basis van planten opgenomen in de lijsten in bijlage aan dit rondschrijven kunnen genieten van een vereenvoudigde registratieprocedure, namelijk : het toxicologisch, farmacologisch en klinisch dossier mag uitsluitend samengesteld worden met bibliografische gegevens (overeenkomstig artikel 2 van het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen, gewijzigd door het koninklijk besluit van 31 december 1992 - punt 8, a, 2e streepje).
Deze lijsten worden stap voor stap aangevuld, op voorstel van de werkgroep Farmacognosie van de Geneesmiddelencommissie.
Voor de toepassing van deze vereenvoudigde procedure betreffende de aanvragen tot registratie van geneesmiddelen dienen echter de volgende voorwaarden vervuld te zijn :
1° de bibliografische gegevens met betrekking tot elk deel van het toxicologisch-farmacologisch-klinisch dossier dienen kritische en geactualiseerde gegevens te zijn; een verslag van de deskundige van de aanvrager dient er bijgevoegd te worden.
2° het geneesmiddel moet qua samenstelling, voorstelling en vooropgestelde indicaties beantwoorden aan de hieronder vermelde criteria :
a) wat betreft de rubriek EIGENSCHAPPEN van de wetenschappelijke bijsluiter : de vooropgestelde eigenschappen moeten gestaafd worden door rechtvaardigende wetenschappelijke gegevens, die bij het registratiedossier gevoegd werden, en die gunstig beoordeeld en aanvaard werden door de Geneesmiddelencommissie;
b) de rubriek BIJZONDERE VOORZORGEN van de bijsluiter voor het publiek zal de vermelding dragen : " Geen langdurig gebruik zonder medisch advies ";
c) enkel de vermelde delen der planten kunnen het voorwerp uitmaken van deze aangepaste procedure;
d) de aangehaalde farmaceutische vormen worden bereid met de vermelde delen der planten;
e) de extracten en tincturen waarop deze lijsten betrekking hebben zijn deze bereid door middel van water of hydroalcoholische solventen;
f) de geneesmiddelen op basis van de vermelde planten worden samengesteld uit galenische bereidingen van plantaardige drogerijen zonder toevoeging van andere welomschreven zuivere chemische stoffen met uitzondering van deze noodzakelijk voor de fabricage. Zuivere chemische stoffen, geïsoleerd uit plantaardige drogerijen, of hun mengsels, mogen niet het voorwerp uitmaken van een registratieaanvraag volgens deze aangepaste procedure;
g) noch de vermelde farmaceutische vormen van één plant, noch de vermelde plantendelen van één plant mogen met elkaar vermengd worden in hetzelfde geneesmiddel;
h) mengsels van planten die op meerdere van de hierbijgevoegde lijsten voorkomen en mengsels die meer dan drie planten bevatten die voorkomen op één enkele van deze lijsten mogen het voorwerp niet uitmaken van deze aangepaste procedure; in deze beide gevallen moet de associatie van het mengsel steeds verantwoord worden. Bovendien mogen verschillende farmaceutische vormen niet met elkaar vermengd worden;
i) de bedoelde geneesmiddelen mogen vluchtige oliën van de vermelde planten bevatten voor zover deze het voorwerp uitmaken van een toxicologisch dossier gevoegd bij de bibliografische gegevens.
Art. M3. A. Richtlijnen betreffende de samenstelling van het analytisch dossier van de geneesmiddelen op basis van planten.
Art. M4. II. Chemische, farmaceutische en biologische documentatie.
Op basis van het standaardformaat van presentatie van de dossiers, aanbevolen door de Commissie van de Europese Gemeenschappen, bevat het farmaceutisch dossier de volgende hoofdstukken :
Art. M5. II.A. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling der bestanddelen :
- wetenschappelijke naam van de grondstof : geslacht, soort (Latijnse benaming met precisering van de auteur), variëteit, chemotype ...;
- gebruikte gedeelte(n) (plantaardige grondstof) : wijze van verkrijging van de grondstof (drogen, schillen ...);
In het geval van galenische bereidingen is het nodig de verhouding tussen de grondstof en de bereiding te vermelden : bijvoorbeeld 10 : 1 bepaalt dat 10 delen van de grondstof 1 deel van de galenische bereiding opleveren.
De aard van het solvent gebruikt voor de extractie moet vermeld worden;
- voornaamste bestanddelen van de plantaardige grondstof (naar de meest recente wetenschappelijke gegevens; bibliografische gegevens zijn aanvaardbaar).
Als de galenische bereiding goed gedefinieerde bestanddelen bevat die verantwoordelijk zijn voor de therapeutische activiteit, is het noodzakelijk deze kwantitatief te vermelden.
Als andere bestanddelen gedurende de fabricage worden toegevoegd, moeten deze ook vermeld worden.
Art. M6. II.B. Beschrijving van de bereidingswijze :
Deze bevat :
- de elementen die de keuze van de vorm en de verpakking verklaren alsook de wijze van verkrijging : de verschillende stappen in de bereiding van de plantaardige grondstof : schillen, drogen, voorgestelde graad van verdeling (bijvoorbeeld eventuele repercussie in dit stadium op het gehalte aan essentiële oliën) en andere bewerkingen. Deze bereidingswijze moet voldoende gedetailleerd zijn om toe te laten de constante kwaliteit van het geneesmiddel te toetsen. Deze moet de beschrijving van het materiaal, de behandelingen en bijzondere voorzorgen (licht, vochtigheid, diverse contaminaties, temperaturen) bevatten;
- de vermelding van de stadia der fabricage waar monsternamen worden uitgevoerd met het oog op controles tijdens de fabricages;
- in het bijzonder geval van de kruidenaftreksels de rechtvaardigingen van de aangeprezen gebruiksaanwijzing : evaluatie van de overgang van de belangrijkste bestanddelen (infuus, maceraat, decoct ... aangewende hoeveelheden van de kruiden; contacttijd ...).
Art. M7. II.C. Controle van de grondstoffen.
1° Wetenschappelijke basisgegevens :
- Volg zoveel mogelijk de presentatie van de monografieën van de Europese Farmacopee.
1. Karakteristieken :
* oorsprong : naam (namen) van de leverancier(s);
* beschrijving van de plantaardige grondstof :
- macroscopisch;
- microscopisch;
- organoleptisch.
Bijkomende inlichtingen betreffende de oorsprong of de genomen maatregelen, om de kwaliteit te garanderen, gedurende de groei, de oogst, de droging of de stockage mogen bezorgd worden maar kunnen de vereiste specificaties niet vervangen.
* indien galenische plantenbereidingen de grondstof uitmaken van het geneesmiddel zal op dit niveau de bereidingswijze ervan beschreven worden met vermelding van :
- de verschillende stappen van de omzetting van de plantaardige grondstof leidend tot de galenische tussenvorm, tinctuur, extract, lyophilisaat, nebulisaat, poeder van de grondstof enz.;
- de verschillende stappen leidend van de plantaardige grondstof (of zijn galenische tussenvorm) tot de specialiteit.
2. Identiteit : chemische identiteitsreacties; diverse chromatografische technieken, het best aangepast aan de chemische samenstelling van de plant.
3. Zuiverheidstesten :
a) asgehalte;
b) onderzoek naar vreemde elementen : minerale, dierlijke of plantaardige andere dan de plantaardige grondstof hierboven gedefinieerd;
c) onderzoek naar eventueel mogelijke vervalsingen kan het onderzoek naar vreemde toxische bestanddelen, bijvoorbeeld alkaloïden, bevatten;
d) * onderzoek naar de contaminatie door fyto-farmaceutische produkten;
* onderzoek naar radioactieve residu's;
* appreciatie van de microbiologische zuiverheid (bacteriën, schimmels);
met voorstel van aangepaste normen geval per geval; de grondstof moet zo zuiver mogelijk zijn en in elk geval vrij van pathogene kiemen verklaard.
De normen voorzien door de wetgeving (koninklijk besluit van 5 december 1988 verschenen in het Belgisch Staatsblad van 2 februari 1989 betreffende de aanwezigheid van contaminaties in de voedingsmiddelen), kunnen dienst doen als referentie.
4. Gehalte :
- van de belangrijkste bestanddelen en, desgevallend van de indicatieve bestanddelen; schatting van de te weerhouden grenzen en/of schatting van de te weerhouden verhouding indien nodig.
- van de vochtigheid.
5. Bewaring :
- de elementen van de verpakking maken eveneens het voorwerp uit van een monografie : de aard van de samenstellende materialen moet meegedeeld worden door de kwalitatieve samenstelling en, indien mogelijk, de kwantitatieve ervan op te geven. De wijze van sluiting en de wijze van opening worden gepreciseerd.
2° Technisch routinedossier.
- Wat betreft de produkten beschreven in de Europese Farmacopee : preciseer de referentie naar dit werk en beschrijf eventueel aanvullende proeven.
- In de andere gevallen wordt een monografie, opgemaakt vanuit het wetenschappelijk basisdossier, verschaft.
Art. M8. II.E. Controle op het eindprodukt.
1° Wetenschappelijke basisgegevens.
De analytische studie kan desgevallend betrekking hebben op de galenische tussenvorm.
Inderdaad, het gaat hier om de bepaling van het chemisch type-profiel der bereiding, dat zal dienen als referentie om in routine het eindprodukt te controleren en om de bereiding te definiëren waarop de eventuele toxicologische studie zal moeten uitgevoerd worden.
Deze controle bestaat uit het identificeren, het evalueren van de bestanddelen waarop de kwaliteit van het produkt zal gedefinieerd zijn en, indien mogelijk, uit het kwantitatief bepalen van de actieve bestanddelen.
De gekozen technieken om dit chemisch type-profiel vast te stellen moeten de meest aangepaste zijn rekening houdend met de samenstelling van de grondstof.
De validatie der methoden alsmede de commentaren op de keuze der routinetesten en op de vastgestelde normen worden gevraagd.
De analysen van de fabricagepartijen worden beschreven met vermelding van :
- de gecontroleerde fabricagepartijen (datum en plaats van fabricage, datum van controle, grootte der fabricagepartijen);
- de bekomen resultaten;
- de referentienormen (analytische resultaten).
2° Technisch routinedossier.
Het beschrijft de weerhouden controles uit te voeren op elk lot in routine : de keuze van dit of dat type van controle wordt bepaald door de zorg om de constante kwaliteit van het produkt te garanderen (bijvoorbeeld : identificatie door de fingerprint-methode; nauwkeurige bepaling van de bestanddelen).
Art. M9. II.F. Houdbaarheidsproeven.
De duur van de voorgestelde geldigheid is gebaseerd op houdbaarheidsproeven die betrekking hebben op twee fabricagepartijen en uitgevoerd in de recipiënt bestemd voor de verkoop of equivalent (behoudens rechtvaardiging).
De gebruikte methodes worden beschreven en gevalideerd.
Voor elk van de bestudeerde fabricagepartijen worden de resultaten verschaft bij de fabricage, de resultaten op het einde van de houdbaarheidsperiode alsook de tussenliggende resultaten. De eenvoudige vermelding " Conform " wordt onvoldoende beoordeeld, becijferde resultaten moeten vermeld worden.
Bovendien wordt gevraagd een copie van de verschillende chromatogrammen bij te voegen.
Er mag beroep gedaan worden op indicatieve bestanddelen, t.t.z. chemisch gedefinieerde bestanddelen aanwezig in de plantaardige bereiding. Deze indicatieve bestanddelen kunnen bijvoorbeeld dienen om de hoeveelheid extract aanwezig in het eindprodukt te berekenen als op het ogenblik van de controle van de grondstoffen deze indicatieve bestanddelen het voorwerp hebben uitgemaakt van een kwantitatieve bepaling in het extract op het ogenblik van de fabricage.
De Minister van Maatschappelijke Integratie, Volksgezondheid en Leefmilieu,
J. Santkin.
Bijlage.
Art. N. B. Lijsten tot op heden opgesteld door de werkgroep farmacognosie.
Lijst I
- HUMULUS LUPULUS L. hopkegels of bloeiende toppen, lupuline
- PAPAVER RHOEAS L. klaproosbloemen
- LIPPIA CITRIODORA H.B.K. bladeren
- LAVENDULA VERA D.C. bloemen
- TILIA sp. bloeiwijzen
- VALERIANA OFFICINALIS L. ondergrondse delen
- PASSIFLORA INCARNATA L. gehele plant
- MELISSA OFFICINALIS L. bladeren
- CITRUS AURANTIUM L. SSP. AURANTIUM bladeren, bloemen
[- ESCHSCHOLTZIA CALIFORNICA CHAM. kruid]
<MO 1997-05-12/36, art. M1, 002; Inwerkingtreding : 25-12-1997>
Lijst II
A.
- RHAMNUS PURSHIANUS D.C. bast
- RHAMNUS FRANGULA L. bast
- CASSIA SENNA L. blaadjes, vruchten
- CASSIA ANGUSTIFOLIA VAHL blaadjes, vruchten
B.
- LINUM USITATISSIMUM L. zaden
- PLANTAGO sp. zaden
- TAMARINDUS INDICA L. vruchtenmoes
Lijst III
- AGROPYRUM REPENS (L.) P. Beauv. rhizoma
- BETULA PENDULA Roth. bladeren
- CYNARA SCOLYMUS L. bladeren
- EQUISETUM ARVENSE L. kruid
- ORTHOSIPHON STAMINEUS Benth. bladeren
- RIBES NIGRUM L. bladeren
- SAMBUCUS NIGRA L. bloemen
- SOLIDAGO VIRGAUREA L. bloeiende toppen
- ZEA MAYS L. " stigmata " = stempels
- CAMELLIA SINENSIS Link. bladeren
- ILEX PARAGUARIENSIS St.-Hil. bladeren
[- * ARCTOSTAPHYLOS UVA-URSI L. SPRENG bladeren]
<MO 1997-05-12/36, art. M1, 002; Inwerkingtreding : 25-12-1997>
Lijst IV
- FRAXINUS EXCELSIOR L. bladeren
- HARPAGOPHYTUM PROCUMBENS D.C. secundaire wortel
- RIBES NIGRUM L. bladeren
- SALIX sp. bast
- FILIPENDULA ULMARIA (L.) Maxim. bloeiende toppen
[- FRAXINUS EXCELSIOR L. schors
- SOLIDAGO VIRGAUREA L. bloeiende toppen
- POPULUS SPECIES bladeren en schors]
<MO 1997-05-12/36, art. M1, 002; Inwerkingtreding : 25-12-1997>
Lijst V
- EUCALYPTUS GLOBULUS Labill. bladeren
- GLYCYRRHIZA GLABRA L. wortel
- GRINDELIA ROBUSTA Nutt. bloeiende toppen
- MARRUBIUM VULGARE L. bladeren en bloeiende toppen
- ORIGANUM MAJORANA L. en ORIGANUM VULGARE L. bladeren en bloeiende toppen
- POLYGALA SENEGA L. wortel
- PRIMULA VERIS L. wortel
- THYMUS SERPYLLUM L. en THYMUS VULGARIS L. kruid
[- DROSERA ROTUNDIFOLIA L. kruid
- DROSERA INTERMEDIA Hayne kruid
- DROSERA ANGLICA Huds. kruid
- DROSERA PELTATA Sm. kruid
- CEPHAELIS IPECACUANHA (Brot) A. Rich wortel
- CEPHAELIS ACUMINATA Karst. wortel
- SISYMBRIUM OFFICINALE Scop. kruid]
<MO 1997-05-12/36, art. M1, 002; Inwerkingtreding : 25-12-1997>
Lijst VI
- CENTAURIUM ERYTHRAEA Rafn. bloeiende toppen
- CITRUS AURANTIUM L. ssp. amara pericarpium van de vrucht
- GENTIANA LUTEA L. wortel
[- TARAXACUM OFFICINALE WEBER wortels en bladeren]
<MO 1997-05-12/36, art. M1, 002; Inwerkingtreding : 25-12-1997>
Lijst VII
- ANTHEMIS NOBILIS L. bloemhoofdjes
- FOENICULUM VULGARE MILLER vruchten
- GLYCYRRHIZA GLABRA L. wortel
- ILLICIUM VERUM HOOKER vruchten
- MATRICARIA CHAMONILLA L. bloemhoofdjes
- MELISSA OFFICINALIS L. kruid
- MENTHA PIPERITA L. kruid
- ORIGANUM MAJORANA L. kruid
- ORIGANUM VULGARE L. kruid
- PIMPINELLA ANISUM L. vruchten
- THYMUS SERPYLLUM L. kruid
- THYMUS VULGARIS L. kruid
- ZINGIBER OFFICINALE ROSCOE rhizoma
[- ANGELICA ARCHANGELICA L. wortels en vrucht]
<MO 1997-05-12/36, art. M1, 002; Inwerkingtreding : 25-12-1997>
Lijst VIII
- CURCUMA LONGA L. rhizoma
- CURCUMA XANTHORRHIZA ROXB. rhizoma
- CYNARA SCOLYMUS L. bladeren
- ELETTARIA CARDAMOMUM L. White en Matton vruchten
- PEUMUS BOLDUS MOLINA bladeren
- ROSMARINUS OFFICINALIS L. bladeren of bloeiende toppen
- TILIA sp. lindespinthout
Lijst IX
- ALTHAEA OFFICINALIS L. wortels, bloemen, bladeren
- ANTHEMIS NOBILIS L. bloemhoofdjes
- EUGENIA CARYOPHYLLATA THUNB. niet ontloken bloemen
- MALVA SYLVESTRIS L. bloemen, bladeren
- MATRICARIA CHAMOMILLA L. bloemhoofdjes
- SALVIA OFFICINALIS L. bladeren
- VACCINIUM MYRTILLUS L. bladeren
- RHEUM PALMATUM L. rhizoma
[- RUBUS FRUTICOSUS L. bladeren]
<MO 1997-05-12/36, art. M1, 002; Inwerkingtreding : 25-12-1997>
Lijst X
- ACHILLEA MILLEFOLIUM L. kruid
- ANTHEMIS NOBILIS L. bloemhoofdjes
- ARCTIUM LAPPA L. wortels
- CALENDULA OFFICINALIS L. bloemhoofdjes
- LINUM USITATISSIMUM L. zaden
- MATRICARIA CHAMOMILLA L. bloemhoofdjes
- PLANTAGO MAJOR L. bladeren
[- VIOLA TRICOLOR L. kruid
- CENTELLA ASIATICA Urban kruid
- ALOE VERA L. sap en gel
- ARNICA MONTANA L. bloemhoofdje
- ARNICA CHAMISSONIS Less. ssp. foliosa Maguire ( Nutt) bloemhoofdje]
<MO 1997-05-12/36, art. M1, 002; Inwerkingtreding : 25-12-1997>
Lijst XI
- CRATAEGUS sp. bloeiende toppen
Lijst XII
- ELEUTHEROCOCCUS SENTICOSUS Maxim.
(Acanthopanax senticosus Rupr. en
Maxim. Harms) wortel
- COLA NITIDA (Vent.) Schott en Erdl zaden
- ILEX PARAGUARIENSIS St.-Hil. bladeren
- PANAX GINSENG C.A. Meyer wortel
- ECHINACEA ANGUSTIFOLIA DC. wortel en kruid
- ECHINACEA PURPUREA (L.) Moench. wortel en kruid
[- TRIGONELLA FOENUM-GRAECUM L. zaden]
<MO 1997-05-12/36, art. M1, 002; Inwerkingtreding : 25-12-1997>
Lijst XIII
- ALLIUM CEPA L. bol
- ALLIUM SATIVUM L. bol
Lijst XIV
- PYGEUM AFRICANUM Hook (PRUNUS
AFRICANUS Kalkman) cortex
- SERENOA REPENS (Bartr.) Small (SABAL
SERRULATA ROEM. en SCHULT.) vruchten
- URTICA DIOICA L. wortels
Lijst XV
A. Planten op basis van tannine :
- AGRIMONIA EUPATORIA L. kruid
- ALCHEMILLA VULGARIS L. kruid
- GEUM URBANUM L. rhizoma
- KRAMERIA TRIANDRA Ruiz en Pavon wortel
- RUBUS FRUTICOSUS L. bladeren
- POTENTILLA ERECTA L. rhizoma
- POLYGONUM BISTORTA L. ondergrondse delen
- FRAGARIA VESCA L. ondergrondse delen
- VACCINIUM MYRTILLUS L. vruchten
B. Produkten op basis van polysacchariden of van pectinen :
- CERATONIA SILIQUA L. pulp van de vrucht en zaden
- CYDONIA VULGARIS L. sap van de vruchten
[- CARBO OFFICINALIS (vegetale oorsprong)]
<MO 1997-05-12/36, art. M1, 002; Inwerkingtreding : 25-12-1997>
Lijst XVI
- GINKGO BILOBA L. (Salisburia
adiantifolia Sm.) bladeren
Lijst XVII
- CENTAUREA CYANUS L. bloemen
- MALVA SYLVESTRIS L. bloemen of bladeren
- VITIS VINIFERA L. var. tinctoria bladeren
Lijst XVIII
- CARDUUS MARIANUS L. (SILYBUM
MARIANUM Gaertn.) vruchten
Lijst XIX
A.
- AESCULUS HIPPOCASTANUM L. zaden en bast
- CITRUS AURANTIUM VAR. DULCIS pericarpium
- CUPRESSUS SEMPERVIRENS L. kegels
- GINKGO BILOBA L. bladeren
- RIBES NIGRUM L. vruchten
- RUSCUS ACULEATUS L. wortel
- VACCINIUM MYRTILLUS L. vruchten
- VITIS VINIFERA L. var. tinctoria bladeren
[- MELILOTUS OFFICINALIS (L.) Pallas kruid
- MELILOTUS ALTISSIMA Thuill. kruid]
<MO 1997-05-12/36, art. M1, 002; Inwerkingtreding : 25-12-1997>
B.
- CORYLUS AVELLANA L. bladeren
- CUPRESSUS SEMPERVIRENS L. kegels
- HAMAMELIS VIRGINIANA L. bladeren
- KRAMERIA TRIANDRA RUIZ EN PAVON wortel
- POPULUS NIGRA L. knoppen
- QUERCUS sp. bast
- RANUNCULUS FICARIA L. rhizoma
- RUSCUS ACULEATUS L. wortel
- VITIS VINIFERA L. var. tinctoria bladeren
- AESCULUS HIPPOCASTANUM L. granen en bast.
[- MELILOTUS OFFICINALIS (L.) Pallas kruid
- MELILOTUS ALTISSIMA Thuill. kruid]
<MO 1997-05-12/36, art. M1, 002; Inwerkingtreding : 25-12-1997>
[Lijst XX.
- VITEX AGNUS CASTUS L. vrucht
- CIMICIFUGA RACEMOSA L. (Nutt) wortelstok
- OENOTHERA BIENNIS L. zaden]
<MO 1997-05-12/36, art. M2, 002; Inwerkingtreding : 25-12-1997>
[Lijst XXI.
- HYPERICUM PERFORATUM L. kruid
- TENACETUM PARTHENIUM (L.) Schultz-Bip bovengrondse delen]
<MO 1997-05-12/36, art. M2, 002; Inwerkingtreding : 25-12-1997>
[Liste XXII
- FUCUS VESICULOSUS L. gehele plant
- CYAMOPSIS TETRAGONOLOBUS (L.) Taub. zaad
- CERATONIA SILIQUA L. vrucht en zaad
- AMORPHOPHALLUS KONJAC KOCH wortelknol]
<MO 1997-05-12/36, art. M2, 002; Inwerkingtreding : 25-12-1997>
[Liste XXIII
- THUJA OCCIDENTALIS L. bovengrondse delen
- CHELIDONIUM MAJUS L. bovengrondse delen]
<MO 1997-05-12/36, art. M2, 002; Inwerkingtreding : 25-12-1997>
De Minister van Maatschappelijke Integratie, Volksgezondheid en Leefmilieu,
J. Santkin.