Valeriana edulis

Ganzdroge: Geruch. Charakteristisch, an Isovaleriansäure erinnernd. Aussehen. Kräftige, rübenförmige Primärwurzel mit einem Durchmesser von über 5 cm; Nebenwurzeln vorhanden, Primärwurzel als Speicherwurzel ausgebildet. Infolge tiefer Peridermbildung Endodermis nicht mehr vorhanden [49], [50].

Mikroskopisches Bild: Holzteil der Wurzel von einem geschlossenen Kambiumring umgeben mit starkem sekundärem Dickenwachstum. Anordnung der Leitbündel in der Regel diarch. Mit zunehmendem Dickenwachstum die Leitgefäße gruppenweise in radialen Reihen angeordnet, den gesamten Holzteil durchziehend und von großen Mengen Holzparenchym voneinander getrennt. Holzparenchym und Rindenparenchym sind stark kollenchymatisch verdickt. Im Holzparenchym, insbesondere außerhalb des Kambiums, zahlreiche Exkretzellen mit rötlich-braunem Inhalt. Ein höherer Gehalt an Valepotriaten korreliert mit einer größeren Anzahl von Exkretzellen. Mark der älteren Wurzeln aus großen, polyedrischen Zellen bestehend; an die leicht verdickten Zellen grenzen große Intercellularräume. Calciumoxalat fehlt. Besonders auffällig ist das Fehlen von Stärke [49], [50].

Valeriana edulis. Bruchstücke der rübenförmigen Wurzel [Abb. Prof. Dr. Hans Becker, Saarbrücken].

Inhaltsstoffe: Valepotriate. Aus der Droge werden je nach Herkunft, Trocknungs- und Extraktionsverfahren zwischen 5 und 8 % Valepotriate gewonnen [9], [20], [49], [51], [52], [53]. Hauptkomponenten sind Valtrat/Isovaltrat (3 bis 4 %) und Didrovaltrat (1 bis 3 %); in geringerer Menge liegen noch Acevaltrat und IVHD-Valtrat vor. In unsachgemäß getrockneter Droge oder in alkoholischen Extrakten lassen sich überdies die Abbauprodukte Baldrinal, Homobaldrinal und Isovaltral nachweisen [49], [51], [54]. Bei den Abbauprodukten Baldrinal und Homobaldrinal handelt es sich um gelbe Pseudoazulene vom Cyclopenta(c)pyrantyp, die sich lediglich in der Estergruppe am C-11 unterscheiden. Aus den Dien-Valepotriaten Valtrat und Acevaltrat entsteht Baldrinal, aus Isovaltrat Homobaldrinal. Das Monoen-Valepotriat Didrovaltrat wird nicht zu Baldrinal abgebaut. Ätherisches Öl. Die Droge enthält nur geringe Mengen ätherisches Öl. Bei der Wasserdampfdestillation werden größere Mengen Isovaleriansäure freigesetzt, was auf der Zersetzung der Valepotriate beruht. Nachgewiesen werden konnten u. a. Anethol, 1,4,9-Cadalatrien, α-Copaen, β-Elemen, Eugenolisovalerat, α-Guajen, α-Muurolen, α- und β-Patchoulen, Patchoulialkohol, Thymol und Valerenal [34].

Identitaet: 1. Mikroskopische Identitätsprüfung: Im Wurzelquerschnitt fehlt die Endodermis infolge tiefer Peridermbildung. Im sekundären Xylem liegen die Wasserleitungsgefäße einzeln oder in kleinen Gruppen; sie sind durch große Mengen an Speicherparenchym voneinander getrennt. Calciumoxalat fehlt [50]. 2. Chromatographische Identitätsprüfung: Valepotriatnachweis mittels DC [49], [51]. Untersuchungslösung: Dichlormethanextrakt der Droge; Sorptionsschicht: Kieselgel 60 F₂₅₄ -Fertigplatten; FM: Toluol-Ethylacetat (83+17); Sprühreagenz: Konz. HCl-Eisessig (8+2); Detektion: Im Vis; Auswertung: Nach 10 min Erhitzen bei 120 °C erscheint Didrovaltrat (Rf-Wert ca. 0,42) mit braunrosa Färbung, Valtrat/Isovaltrat (Rf-Wert ca. 0,50), Acevaltrat (Rf-Wert ca. 0,38) und IVHD-Valtrat (Rf-Wert ca. 0,16) zeigen charakteristische blaue Farben. Valepotriatnachweis mittels HPLC: Die Menge und das Verhältnis des Isomerenpaares Valtrat/Isovaltrat sind in den unterirdischen Organen verschiedener Baldrianarten unterschiedlich. Mittels HPLC gelingt die Trennung und quantitative Bestimmung des Isomerenpaares Valtrat/Isovaltrat (s. → Gehaltsbestimmung). In der Ganzdroge beträgt das Verhältnis beider Substanzen ca. 1:2. Dieses Verhältnis zusammen mit dem relativ hohen Gehalt beider Isomeren in der Droge (3 bis 4 %) kann als ein weiteres Kriterium zur Identitätsprüfung der Droge bzw. von Drogenzubereitungen genutzt werden [51].

Gehaltsbestimmung: Es gibt keine verbindlichen Forderungen für den Gehalt bestimmter Inhaltsstoffe in der Droge. Üblicherweise werden die Valepotriate zur Gehaltsbestimmung herangezogen. HPLC-Bestimmung [51], [56]. Untersuchungslösung: Dichlormethanextrakt aus der Droge oder Drogenzubereitungen (z. B. Fertigarzneimittel); Säule: N-Nucleosil 50, 10 μm; Mobile Phase: n -Hexan-Ethylacetat (20+3); Durchfluß: 2 mL/min; Detektion: UV 280 nm/RI-Detektion (für Didrovaltrat); Interner Standard: p-Dimethylaminobenzaldehyd.

Lagerung, Stabilität, Verwendung, u. a. [-]

Zubereitungen: Aus der Droge werden in der Regel durch lipophile Extraktion im technischen Maßstab Valepotriatgemische gewonnen, die zu Fertigarzneimitteln weiterverarbeitet werden. Verfahren nach Lit. [55] : Die getrockneten, zerkleinerten Wurzeln werden durch Umlaufperkolation mit Dichlormethan reinst über 8 h bei max. 38 °C extrahiert (Droge : Extraktionsmittel = 1:9). Die Extraktionsflüssigkeit wird bei max. 42 °C abdestilliert und der Spissumextrakt mit mittelkettigen Triglyceriden im Verhältnis 3:1 stabilisiert. Die Restmengen an Extraktionsmittel werden bei max. 45 °C entfernt.

Pharmakologie [-]

Wirkungen: 1. Untersuchungen am Tiermodell. Zentral dämpfende Wirkung. Ein Dichlormethanextrakt aus mexikanischer Baldrianwurzel (ca. 3,8 % Valtrat/Isovaltrat) sowie die aus der gleichen Wurzel isolierten Reinsubstanzen Valtrat, Isovaltrat und Didrovaltrat wurden an verschiedenen Tiermodellen auf ihre zentral dämpfende und anxiolytische Wirkung untersucht. Männl. Schweizer-Mäuse (ICR-Stamm) und männl. Wistar-Ratten dienten als Versuchstiere. Bei jedem Experiment wurden separat Kontrollgruppen verwendet: [57] Die lokomotorische Aktivität der Mäuse wurde in einem Bewegungskäfig registriert. Die Tiere erhielten 60 min vor der Registrierung den Baldrianextrakt (3,3 und 33 mg/kg KG) p. o. verabreicht. In der randomisierten Untersuchung erwies sich der Baldrianextrakt als unwirksam. Im gleichen Modellsystem zeigten auch die Reinsubstanzen Valtrat, Isovaltrat und Didrovaltrat in Mengen von 2 und 20 mg/kg KG keine Wirkung. Der Baldrianextrakt erwies sich auch im Drehstabmodell in Dosen von 1, 10 und 50 mg/kg KG i. p. bei Mäusen bzw. 50 und 100 mg/kg KG p. o. bei Ratten als unwirksam. Im gleichen Modellsystem führten auch die Reinsubstanzen Isovaltrat und Didrovaltrat bei gleicher Dosierung und Applikationsart weder bei Mäusen noch bei Ratten zu signifikanten Verhaltensunterschieden. Im Konfliktmodell reduzierten Ratten, die in periodischen Abständen beim Wassertrinken durch Elektroschock bestraft wurden, ihre Wasseraufnahme um ca. 64 %. Während die Tiere bei 2,3 mg/kg KG Diazepam i. p. signifikant mehr Schockereignisse akzeptierten, erwies sich der Baldrianextrakt in Dosen von 0,5 und 5 mg/kg KG i. p. als unwirksam. Im gleichen Modellsystem waren auch die Reinsubstanzen Isovaltrat und Didrovaltrat in Dosen von 5 mg/kg KG bzw. 0,5 und 5 mg/kg KG i. p. unwirksam. In einem weiteren Experiment wurde im Bewegungskäfig der Einfluß von Valtrat auf die Spontanmotilität von weibl. NMRI-Mäusen untersucht [49]. Die Tiere erhielten 0,5, 1,0, 4,0, 16,0 und 64,0 mg/kg KG in Öl (Miglyol 812) und in wäßriger Emulsion p. o. sowie 0,1, 0,5, 4,0 und 16,0 mg/kg KG in physiol. NaCl-Lösung i. p. appliziert. Die Bewegungsaktivität der Tiere wurde über 48 h registriert. Valtrat in wäßriger Emulsion p. o. führte in keiner Konzentration zu einer auffallenden Motilitätsreduzierung. In Öl konnte dagegen schon mit 0,5 mg/kg KG p. o. während der Hauptaktivitätsphase eine deutliche Motilitätshemmung der Tiere beobachtet werden. Mit 64 mg/kg KG p. o. trat von 20.00 bis 4.00 Uhr eine ca. 40 %ige Reduktion der Spontanmotilität gegenüber der Kontrolle auf. Nach i. p. Applikation führte schon 0,1 mg/kg KG Valtrat während der ersten 4 h nach Substanzgabe zu einer signifikanten Motilitätsreduzierung, die in der ersten Stunde 85 % erreichte. Auch mit 0,5 und 4 mg/kg KG war eine Aktivitätsabnahme nachweisbar. Die nach p. o. und i. p. Applikation beobachtete Motilitätshemmung war jedoch nicht dosisabhängig. Am isolierten, perfundierten Rattenhirn (männl. Spraque-Dawley-Ratten) wurde ein aus der Droge isoliertes Valtrat (Isovaltrat : Valtrat 100:53) in Konzentrationen von 0,1, 1,0, 10 und 100 μmol/L auf seine zentralnervöse Wirkung getestet. Die ZNS-Aktivität des Wirkstoffes wurde durch die Veränderungen des EEG charakterisiert. Valtrat führte in allen Konzentrationen zu einer Verminderung der Beta-1- (12,7 bis 20,02 Hz) und Beta-2-Frequenzen (20,02 bis 31,25 Hz) (Valtratversuche aufsummiert: –67 % bzw. –36 %) und zu einem Anstieg der Theta- (3,42 bis 7,81 Hz) und Delta-Frequenzen (0,5 bis 3,42 Hz) (Valtratversuche aufsummiert: +79 % bzw. +32 %). Eine eindeutige Dosis-Wirkungs-Beziehung war mit Valtrat im Dosisbereich von 0,1 bis 100 μmol/L Perfusionsmedium nicht nachweisbar [58]. Weibl. NMRI-Mäuse erhielten 10 mg/kg KG Valtrat in wäßriger Emulsion p. o., i. v. oder i. p. appliziert, die Kontrolltiere entsprechend das Leermedium. Eine Stunde später wurde den Tieren 100 mg/kg KG Hexobarbital-Na i. p. verabreicht. Unabhängig von der Applikationsart war eine signifikante Schlafzeitverkürzung von 20 bis 50 % zu beobachten [49]. Im gleichen Testsystem zeigte auch das genuine Gesamtvalepotriatgemisch aus Valeriana-edulis-Wurzel einen antagonistischen Effekt auf die Hexobarbitalnarkose; 10 mg/kg KG verkürzten die Schlafzeit der Mäuse um ca. 30 % [49]. Spasmolytische Wirkung. Valtrat, Isovaltrat und Didrovaltrat sowie das Sesquiterpen Valeranon wurden in einem In-vivo- und In-vitro-Modell gegen Papaverin als Vergleichssubstanz auf ihre spasmolytische Wirkung getestet [59]. Bei der In-vivo-Untersuchung am Meerschweinchen-Ileum wurden die Baldrianinhaltsstoffe in Dosen von 20 mg/kg KG i. v. und Papaverin in Dosen von 20 und 37,5 mg/kg KG i. v. verabreicht. Alle Substanzen senkten in der polygraphischen Aufzeichnung sowohl die Kontraktionsrate als auch die Kontraktionsstärke der spontanen rhythmischen Ileumkontraktion. Die In-vitro-Untersuchungen am mit BaCl₂ (2 mM) bzw. Carbachol (10^–7 M) stimulierten Meerschweinchen-Ileum ergaben eine konzentrationsabhängige muskelrelaxierende Wirkung, die auch bei Anwesenheit von cholinergen, α- und β-adrenergen Rezeptorblockern auftrat. Valeranon und Didrovaltrat zeigten in Dosen von 10 ^–5bis 10^–4M eine ähnliche Wirkung wie Papaverin. Die Relaxation betrug für beide Substanzen bei 8 × 10^–5 M ca. 70 %. Das Ergebnis läßt darauf schließen, daß die muskelrelaxierende Wirkung der Baldrianinhaltsstoffe auf einem direkten muskulotropen Effekt auf die glatte Muskulatur beruht und nicht auf einer Interaktion der Substanzen mit Rezeptoren des cholinergen und adrenergen nervösen Systems. 2. Klinische Untersuchungen am Menschen. In einem randomisierten, doppelblinden Cross-over-Vergleich wurde ein Dichlormethanextrakt (48 mg Extrakt/Kapsel) aus der mexikanischen Baldrianwurzel auf die Befindlichkeit von ängstlichen, unruhigen, nervösen Patienten im Vergleich zu Diazepam (2 mg/Kapsel) und Placebo untersucht. Der Extrakt (Droge : Extrakt-Verhältnis = 7 bis 9:1) wurde nach Entfernen des Lösungsmittels in Neutralöl aufgenommen und auf 17,6 % Valepotriate, berechnet als Valtrat, standardisiert. Die Untersuchung erfolgte mit 30 männl. und weibl. Patienten unbekannten Alters, die in drei Gruppen (A, B, C) zu je 10 Personen eingeteilt wurden. Die Patienten erhielten jeweils 7 Tage Placebo, Diazepam und Baldrianextrakt. Als Effektivitätskriterium diente die Hamilton-Angstskala mit einem max. Gesamtscore von 356 Items. Der Gesamtscore soll sich in der Verumgruppe deutlich und in der Placebogruppe nur wenig verbessert haben [60]. Bei den Fragebögen wurden, ohne nähere Begründung, die Phasendifferenzen der Mediane ausgewertet. Danach errechnet sich z. B. bei der Patientengruppe B eine Phasendifferenz des Gesamtscores von 24 nach Baldrianextrakt, von 15,5 nach Diazepam und von 0,5 nach Placebo. Bildet man jedoch diese Phasendifferenz auf der Basis der arithmetischen Mittelwerte, erhält man ein völlig anderes Ergebnis: 12,3 nach Baldrianextrakt, 19,6 nach Diazepam und 16,2 nach Placebo. Auf dieser Berechnungsbasis beträgt der mittlere Gesamtscore für den Baldrianextrakt 104,6, für Diazepam 106,8 und Placebo 110,3 Items. Da die Standardabweichungen für die Differenzwerte nicht angegeben sind, ist nicht zu erkennen, ob zwischen Verumgruppe und Placebogruppe tatsächlich ein signifikanter Unterschied besteht. In einer weiteren nicht randomisierten, doppelblinden Cross-over-Studie wurde die Langzeitwirkung eines anderen standardisierten und mit mittelkettigen Triglyceriden im Verhältnis 3:1 stabilisierten Extraktes (60 mg Valepotriate/Kapsel) aus der mexikanischen Baldrianwurzel an 21 schlafgestörten Probanden (12 weibl., 9 männl.) im Alter zwischen 19 und 68 Jahren untersucht. Alle Patienten erhielten vor dem Schlafengehen in einer ersten 9tägigen Medikationsphase 120 mg Wirkstoff und nach einer 5tägigen Auswaschphase in einer zweiten 9tägigen Medikationsphase ein Placebo. Die Auswertung erfolgte mittels SF-A und SF-B Schlaffragebögen nach Görtelmeyer sowie einer visuellen Analogskala (VIS-A, VIS-M) nach Ott, Oswald, Fichte und Sastre. Die Ergebnisse sollen eine signifikante Verbesserung von Schlafqualität, Schlafdisposition und Schlaferholungswert sowie eine signifikante Verminderung von Aufwachhäufigkeit, Einschlaflatenz und Schlafunterbrechungszeit dokumentieren [61]. Die Ergebnisse der Studie wurden z. T. überinterpretiert. So sind z. B. für mehrere Variablen die wesentlichen Vergleiche der Placebo- gegen die Verumphase nicht angegeben. Die Anlage des nicht randomisierten einfachen Cross-over-Vergleichs läßt Zeiteffekte (Periodeneffekte) als Erklärung für eventuelle Unterschiede außer acht. Die erzielten Ergebnisse sind daher nur bedingt als Therapieeffekte interpretierbar [195]. An elf bzw. neun Probanden im Alter zwischen 20 und 38 Jahren wurden die Effekte des gleichen Baldrianextraktes auf das Schlaf-EEG untersucht. Im randomisierten, doppelblinden Cross-over-Vergleich erhielten die Probanden den Baldrianextrakt (1 bzw. 2 Kapseln) oder Placebo. Die Auswertung der EEGs erbrachte nur nach Applikation von 2 Kapseln (120 mg Valepotriate) in wenigen Fällen auffällige, meist jedoch nicht signifikante Unterschiede zwischen Verum und Placebo. So wurde z. B. die Dauer des Schlafstadiums 4 signifikant verkürzt (33,4 % Placebo; 13,8 % Verum) und das Schlafstadium 2 verlängert (nicht signifikant). Die Latenzzeit bis zum REM-Schlaf war leicht verzögert, die Rem-Phasen waren nur schwach reduziert. Auffällige Unterschiede in psychometrischen Variablen konnten nicht gefunden werden[62]. Da nicht angegeben ist, in welchem Ausmaß die Patienten an Schlafstörungen litten, handelt es sich bei dieser Arbeit um eine Wirkungsstudie ohne erkennbaren Krankheitsbezug. Darüber hinaus lassen sich aus den Ergebnissen keine zuverlässigen Aussagen über EEG-Veränderungen ableiten [195].

Resorption: s. → Verteilung.

Distribution: Zur Resorption und Verteilung von Drogenzubereitungen liegen weder am Menschen noch am Tiermodell Untersuchungen vor. Zu Valepotriatreinsubstanzen s. V. jatamansi.

Volkstümliche Anwendungen &

andere Anwendungsgebiete [-]

In Mittelamerika wird die Pflanze wie Valeriana officinalis L. bei Nervosität, Angst- und Spannungszuständen, nervös bedingten Störungen der Befindlichkeit wie Schlafstörungen, funktionellen Herz-, Kreislauf- und Magen-Darm-Beschwerden sowie bei nervösen Erschöpfungszuständen angewendet; [61], [63] darüber hinaus noch bei Diabetes [61], [63]. Die bisher vorliegenden tierexp. und klinischen Untersuchungen reichen nicht aus, einen therapeutischen Nutzen von Valepotriaten bzw. valepotriatreichen Extrakten aus der mexikanischen Baldrianwurzel bei den beanspruchten Indikationsgebieten zu erkennen. Die Wirksamkeit der Droge bzw. von Drogenzubereitungen bei Diabetes ist nicht belegt. Von der Anwendung bei Diabetes wird daher dringend abgeraten. Erwachsene 2- bis 3mal tgl. 1 bis 2 Kapseln (48 mg Extrakt/Kapsel; standardisiert auf 17,6 % Valepotriate); Kinder 1- bis 2mal tgl. 1 Kapsel [64].

Toxikologie [-]

Tox. Inhaltsstoffe und Prinzip: Valepotriate stehen im Verdacht, alkylierend, cytotoxisch und mutagen zu wirken. Hierzu s. → Valeriana jatamansi.

Mutagen: Zur Mutagenität von Drogenzubereitungen liegen keine Untersuchungen vor. Zu Valepotriatreinsubstanzen s. → Valeriana jatamansi.

Toxikologische Daten:

LD-Werte. LD ₅₀ Dichlormethanextrakt (ca. 3,8 % Valtrat/Isovaltrat), i. p., Maus: 30 mg/kg KG, bzw. Ratte: 15 mg/kg KG [57]. Zu LD₅₀-Werten von Valepotriaten s. Valeriana jatamansi.

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