Piper
Kava-Kava rhizoma (Kavakavawurzelstock)
Verfasser
Josef Hölzl, Wiltrud Juretzek, Georg Schneider, Elisabeth Stahl-Biskup; aktualisiert von: Volker Schulz
Übersicht
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Gliederung
Synonyme
Piperis methystici rhizoma; Radix Kava-Kava; Rhizoma Kava-Kava; Rhizoma Kavae
Sonstige Bezeichnungen
dt.: Rauschpfeffer; Kava-Kava root; Racine de poivre enivrant; Rhizoma di Kava-Kava; Rhizoma de Kava-Kava [56].
Offizinell
Kavakavawurzelstock – DAC 86
Definition der Droge
Der in der Regel geschälte und zerschnittene, meist von den Wurzeln befreite, getrocknete Wurzelstock [56].
Charakteristik
Stammpflanzen: Piper methysticum G. FORST.
Herkunft: Zum größten Teil aus Kulturen von Polynesien (Tonga, Western Samoa) und Melanesien (Vanuatu, Fidschi-Inseln).
Gewinnung: Der frische Wurzelstock wird geschält, von den Wurzeln befreit, in Längs- und Querstücke zerschnitten und getrocknet.
Ganzdroge: Aussehen. Die unzerschnittene und ungeschälte Droge bildet bis mehrere Dezimeter dicke Wurzelköpfe. Diese tragen über fingerdicke, nach unten sich allmählich verjüngende, lange, außen graue, längsstreifige, auf dem Querschnitt gelblichgraue, faserig brechende Wurzeln. Die Wurzeln zeigen öfters den Markstrahlen entsprechende, radiale Risse im Inneren [13]. Noch vorhandene Wurzeln sind häufig in Form eines Zopfes zusammengebunden [56]. Die sog. Rhizoma Kava-Kava peelings bestehen überwiegend aus der meist streifenförmig abgeschälten, z. T. eingerollten, außen graubraunen, innen gelblichen Wurzelstockrinde. Daneben finden sich quer geschnittene Wurzelstockstückchen sowie Wurzeln [56].
Piper methysticum G. FORST.: Wurzelstock (Rhizom) mit Wurzeln.
Schnittdroge: Geschmack. Leicht bitter, pfefferartig, seifig-kratzend, zusammenziehend. Beim Kauen wird Speichelfluß erregt und eine lang andauernde Anästhesie der Zunge hervorgerufen [56]. Geruch. Schwach aromatisch. Aussehen. 1 bis 5 cm dicke, gelegentlich auch größere Stücke von verschiedener Form. Außen weißlich oder hellgraubraun, innen weiß bis gelblichweiß mit einzelnen hell- und dunkelbraunen Stellen. Der Bruch ist faserig. Stärker zerkleinerte Stücke sind gekennzeichnet durch die relativ weichen, gelblichweißen Wurzelstockstückchen. Lupenbild. Der Querschnitt zeigt einen hellen Kern, der von einem durch zahlreiche Holzstrahlen strahlig gefächerten Holzkörper und gegebenenfalls einer dünnen Rinde umgeben ist. Ältere Rhizome lassen im zentralen Bereich zahlreiche Spalten und Höhlungen erkennen.
Mikroskopisches Bild: Ein Querschnitt durch das Xylem zeigt schmale Streifen mit Gefäßen, die sich gleichförmig um das Mark erstrecken und mit breiten Markstrahlen alternieren. Im Mark zerstreut finden sich weitere Leitbündel. Das Xylem weist vor allem tracheidenähnliche Elemente, das Phloem äußerst zarte, dünnwandige Zellen auf. Die Wurzeläste zeigen im Querschnitt gelegentlich eine großzellige, leicht verkorkte primäre Rinde, einen schmalen Streifen sekundärer Rinde, die durch eine Endodermis deutlich von der ersteren abgesetzt wird, breite Markstrahlen sowie ein großzelliges Mark. Die Xylemprimanen sind deutlich erkennbar. Das gesamte Parenchym des Markes, der Markstrahlen und der Mittelrinde ist sehr stärkereich; daneben führt es einen feinkörnigen, braunen Inhalt und Harzmassen. Die ungeschälte Droge zeigt eine dünnwandige Korkschicht. In der primären Rinde befinden sich Streifen von Kollenchymgewebe, häufig Harzzellen und über dem Phloem Steinzellen [56].
Pulverdroge: Mikroskopisches Bild. Das gelblichweiße Pulver ist gekennzeichnet durch sehr zahlreiche, 10 bis 30 μm große, oft 2- oder 3fach zusammengesetzte Stärkekörner mit Zentralspalt; Exkretzellen mit grünlichgelbem, harzigem Inhalt; Tüpfelgefäße, die von stark getüpfelten Holzparenchymzellen umgeben sind; stärkereiche Parenchymzellen sowie einzelne Fasern. Liegt ungeschälte Droge vor, treten mehr oder weniger polygonale, im Durchmesser etwa 50 μm große Steinzellen mit gleichmäßigen, ungetüpfelten Wandverdickungen auf [56].
Inhaltsstoffe: Kavalactone (Kava-Pyrone, Kavapyrone) Häufig über 5 % Gesamtkavalactone, mit 1,8 % Kavain, 1,2 % Methysticin, 1 % Desmethoxyyangonin, 1 % Yangonin, 0,6 % Dihydrokavain, 0,5 % Dihydromethysticin [55],[57], Dihydrokavain-5-ol [58], 11,12-Dimethoxydihydrokavain [59] und 11-Hydroxy-12-methoxykavain, 11-Methoxy-nor-yangonin [60], 11-Methoxyyangonin [60]. Zwei Ethylenketone, Cinnamalaceton und Methylendioxy-3,4-cinnamoylidenaceton [61].
Desmethoxykavain
Freie aromatische und aliphatische Säuren Ca. 0,01 % freie Säuren mit Anissäure, Benzoesäure und Benzoesäurederivaten, Capronsäure, Hydroxyzimtsäure, drei Hydroxyzimtsäurederivaten, 4-Oxo-n-nonansäure, Phenylessigsäure und p-Methoxyphenylessigsäure, Zimtsäure und drei Zimtsäurederivaten [64].
Identitaet: DC-Untersuchung nach Lit. [56] : Prüf-Lsg.: Dichlormethanextrakt (0,6 g/10 mL); Referenz-Lsg.: Kavain, 0,1 % in Dichlormethan; Sorptionsmittel: Aluminiumoxid 150 F254; FM: Hexan-Ethylacetat (70+30); Laufstrecke: 15 cm; Detektion: 1. UV 254 nm. 2. Besprühen mit Anisaldehyd-Rg. und Erhitzen bei 100 bis 105 °C; Auswertung: Kavain färbt sich in der Referenz-Lsg. und in der Prüf-Lsg. rot. Oberhalb treten in der Prüf-Lsg. 2 bräunliche Zonen, unterhalb 2 graue Zonen auf, unmittelbar oberhalb der Hauptzone kann eine schwache grünliche Zone erkennbar sein. Die Kavalactone lassen sich auch mittels HPLC nachweisen, s. → Gehaltsbestimmung.
Reinheit: – Fremde Bestandteile: Höchstens 2 %. Trocknungsverlust: Höchstens 12 %. Asche: Höchstens 8 %[56].
Gehalt: Mindestens 3,5 % Kavalactone, berechnet als Kavain (C14H14O3, M3 = 230,2) [56].
Gehaltsbestimmung: 1. Photometrische Bestimmung nach Lit. [56] : 0,300 g pulv. Droge werden 30 min mit 50 mL Dichlormethan im Wasserbad unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und nach Abkühlen filtriert. Das Filtrat wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, nach dem Filtrieren auf dem Wasserbad auf etwa 9 mL eingeengt und mit Dichlormethan zu 10 mL ergänzt. Referenz-Lsg.: 5, 10, 15 mg Kavain jeweils in 10 mL Dichlormethan. Messung: Die IR-Absorptionsspektren der Lsg. werden im Bereich von 1850 cm–1 bis 1600 cm–1 gegen Dichlormethan gemessen (Schichtdicke: 0,5 mm). Die Absorption A wird jeweils im Transmissionsminimum bei 1705 ±5 cm–1 nach dem Grundlinienverfahren bestimmt. Auswertung: A errechnet sich als A = log 10 ⋅ T°T und soll für die Untersuchungs-Lsg. zwischen 0,3 und 0,5 liegen. 2. HPLC-Bestimmung: Das Verfahren ist zur Trennung und Best. der einzelnen Kavalactone sowohl im Pflanzenmaterial als auch in Zubereitungen am besten geeignet. Empfohlen wird Nucleosil 100-5 als stationäre Phase, Säule 200 × 4 mm ID; als mobile Phase n-Hexan-Dioxan (85+15). Detektion bei 250 nm. Untersuchungs-Lsg.: Extraktion mit Dichlormethan; bei Droge 1 g/300 mL, bei Extrakten 1 g/100 mL, bei Spezialitäten je nach deklariertem Kavain-Gehalt. Nach Einengen zur Trockene Aufnahme des Rückstandes im Fließmittel, wobei sich das Volumen nach der Konz. der Kavalactone im Untersuchungsansatz richtet [57], [68]. 3. Bestimmung mittels Kapillar-Elektrophorese: Das neu entwickelte Verfahren mittels elektrokinetischer Chromatographie mit Diodenstrahl-Detektion soll zur qualitativen und quantitativen Bestimmung aller pharmakologisch bedeutsamen Kavapyrone sowohl aus Piper methysticum Extrakten als auch aus Fertig-Arzneimitteln geeignet sein. Die Methode benötigt 50–300 mg Ausgangsmaterial. Zur Trennung und quantitativen Bestimmung von Kavain, Dihydrokavain, Methysticin, Dihydromethysticin, Yangonin und Demethoxyyangonin werden 15 min benötigt. Die Methode wird als robust und ausreichend sensitiv beschrieben[183].
Lagerung: Vor Licht geschützt [56].
Zubereitungen: Zubereitung 1. Extr. Rhiz. Kava-Kava sicc.: 16,7 (12,5 bis 20,0): 1, extrahiert mit Ethanol 94 % (V/V) +1 % Ethylmethylketon (V/V). Kava-Pyron-Gehalt 33 % (31,6 bis 35,4 %) [65]. Zubereitung 2. Trockenextrakt aus Kava-Kava-Wurzelstock: Extraktionsmittel (Alkohol-Wasser-Gemisch). Kava-Pyron-Gehalt standardisiert auf 30 % Kavapyrone [66]. Zubereitung 3. Trockenextrakt aus Kava-Kava-Wurzelstock: 11 bis 20:1. Extraktion mit Aceton-Wasser, eingestellt auf 70 % Kavalactone, berechnet als Summe der 6 Haupt-Kavalactone Kavain, Dihydrokavain, Methysticin, Dihydromethysticin, Yangonin, Desmethoxyyangonin. In der Literatur bezeichnet als „WS 1490“. Bei der Herstellung werden durch Flüssig-Flüssig-Extraktion mit einem Gemisch aus Heptan-Aceton-Wasser lipophile Begleitstoffe entfernt. Als analytische Leitsubstanz für die erfolgreiche Entfernung dieser Fraktion wird eine Obergrenze von 0,5 % Flavokavinen, berechnet als Summe von Flavokavin A und B angegeben [67]. Zubereitung 4. Trockenextrakt, hergestellt aus handelsüblichen Piper-methysticum-Präparationen durch Extraktion mit Dichlormethan bei Raumtemp. Ausbeute 6 % einer öligen Masse, die als „Kava resin“ bezeichnet wird (ohne Angaben zur Standardisierung) [72]. Zubereitung 5. Mit Dichlormethan vorextrahierte Droge wird bei Raumtemp. mit Wasser ausgezogen, die wäßrige Phase mit Dichlormethan gereinigt und lyophilisiert (Ausbeute 60 %), kavapyronfrei [72]. Kawa (Kava-Getränk). Kavakavawurzelstock wird zerkaut oder zerrieben, mit kaltem Wasser versetzt und geseiht. Ein Kava-Getränk, das unter den gleichen Extraktionsbedingungen hergestellt wurde, wie sie heute im Südseeraum üblich sind (10 g pulv. Droge pro 100 mL Wasser, 10 min bei Raumtemp. schütteln), enthielt etwa 70 mg Pyrone pro 100 mL Mazerat. Aus dem natürlichen Drogenverband ging etwa die 5fache Menge an Pyronen in Lsg., als ihrer Sättigungskonz. entsprach. Möglicherweise sind in der Droge amphiphile Stoffe als Lösungsvermittler vorhanden, die diesen überraschenden Befund erklären können. In Drogenauszügen waren Stoffe nachweisbar, welche die Oberflächenspannung beträchtlich herabsetzten [108].
Verwendung: Zur Bereitung des Kava-Getränkes, s. → Zubereitungen. Dieses spielt seit jeher im religiösen, politischen und gesellschaftlichen Leben der Bewohner der Südseeinseln, zunehmend auch bei den australischen Ureinwohnern, eine große Rolle. Das Kava-Getränk, das eine Anästhesie der Zunge und Mundschleimhaut sowie ein reduziertes Geschmacksempfinden bewirkt, soll Wohlbefinden, Friedfertigkeit und Entspannung hervorrufen, ohne das Bewußtsein und die Denkfähigkeit zu beeinträchtigen [105], [106], [107].
Gesetzliche Bestimmungen: Aufbereitungsmonographie der Kommission E am BGA „Piperis methystici rhizoma (Kava-Kava-Wurzelstock)“ [103].
Wirkungen:
Vorklinische Pharmakologie [-]
Biochemische Modelle (in vitro) • Wirkung auf GABA- oder Benzodiazepinrezeptoren Als Wirkungsmechanismus wird eine Interaktion mit GABA- oder Benzodiazepinrezeptoren diskutiert. In-vitro-Versuche mit [3H]-Muscimol, einem GABA A-Rezeptoragonisten, an Membranfraktionen distinkter Hirnareale der Ratte ergaben, daß mit Zubereitung 2 (Kavapyronkonzentration zwischen 10 und 1 mM/L) eine Steigerung der spezifischen Muscimolbindung um 350 % im Hippocampus als maximale Kavapyronwirkung erzielt wurde. Erhöht wurde vor allem die maximale Anzahl der hochaffinen GABA-Bindungsstellen (Bmax), während die Affinität nicht nennenswert beeinflusst wurde. Die Sensitivität war in verschiedenen Hirnarealen unterschiedlich ausgeprägt, wobei der Maximaleffekt im Hippocampus nachweisbar war, gefolgt von Medulla oblongata, Amygdala, frontaler Hirnrinde und Cerebellum [89]. In einer anderen Studie erbrachten In-vitro-Untersuchungen an gewaschenen Synaptosomen-Membranpräparationen des Rattenvorderhirns eine nur schwache Wirkung von isolierten Kavapyronen auf die Bindung an den GABAA-Rezeptor ([3H]-GABA-Bindung) und Benzodiazepinrezeptor ([3H]-Diazepam-Bindung) sowie keine Wirkung auf den GABAB-Rezeptor ([3H]-(–)-Baclofen-Bindung) (jeweils 100 ìM und 1 mM Kavain, Dihydrokavain, Methysticin, Dihydromethysticin, Yangonin, Tetrahydroyangonin); ex vivo wurde nach i. p. Gabe von Zubereitung 4 (200 mg/kg KG) und einzelner Kavapyrone (100 und 1000 mg/kg KG Yangonin, 100 mg/kg KG Dihydromethysticin, 100 mg/kg KG Desmethoxyyangonin, 150 mg/kg KG Dihydrokavain, 330 mg/kg KG Methysticin) und auch in vivo (Zubereitung 4, 150 mg/kg KG i. p.) keine Beeinflussung der Bindung am Benzodiazepinrezeptor von Vorderhirnpräparationen der Maus beobachtet [90]. •Wirkung auf MAO-B-Rezeptoren Um weitere Informationen über den Wirkmechanismus zu erlangen, wurde ein Spissum-Extrakt aus Kava-Wurzelstock, enthaltend 67,6% Kava-Pyrone (13,9% Kavain; 15,9% Dihydrokavain; 9,3 % Yangonin; 3,8% Desmethoxyyangonin; 13,1% Dihydromethysticin; 11,6% Methysticin) an Präparationen humaner Thrombozyten hinsichtlich ihrer Hemm- Wirkungen auf Monoaminoxidasen (MAO) geprüft. Es ist bekannt, daß viele psychotrope Arzneistoffe oder deren Metaboliten die MAO hemmen, auch wenn diese nicht den MAO-Hemmern im engeren Sinne zugerechnet werden. Die MAO-B-Hemmung läßt sich am Modell intakter oder fraktionierter Thrombozyten nachweisen. Der geprüfte Kava-Extrakt erwies sich als reversibler Inhibitor der MAO-B sowohl an intakten (IC-50 24 ìM) als auch an fraktionierten Thrombozyten (IC-50 1,2 ìM). Die Wirkung ließ sich den 6 wichtigsten Kava-Pyronen in bestimmter Rangfolge zuordnen. Die relativ schwächere Wirkung an intakten Thrombozyten wird mit einer verzögerten Membran-Penetration der Kava-Pyrone erklärt. Die Autoren schließen aus den Ergebnissen, dass die MAO-Hemmung ein wichtiger Mechanismus für die psychotropen Wirkungen kavapyronhaltiger Kava-Extrakte sein könnte [188]. Tiermodelle (in vivo) • Sedierende Wirkung Durch i. p. Gabe von 120 bis 250 mg/kg KG von Zubereitung 4 wurde die Spontanmotilität von Mäusen dosisabhängig gehemmt; die Unterschiede waren für alle Dosisstufen gegenüber den Kontrollgruppen mit p < 0,001 statistisch signifikant. Die Dosis von 150 mg/kg KG bewirkte 5 bis 10 min nach Injektion eine ca. 50 %ige Motilitätsabnahme, bei 250 mg/kg KG war die Motilität völlig aufgehoben. Die Einschränkung der spontanen Motilität war begleitet von einer ebenfalls dosisabhängigen Beeinträchtigung der Muskelkontrolle. Innerhalb des Zeitraumes von 3 h nach Applikation kam es, auch nach der höchsten Dosis, zu einer völligen Restitution von Beweglichkeit und Muskeltonus [71], [72]. Als minimal wirksame Dosen der einzelnen Kavapyrone im Motilitätstest der Maus nach i. p. Applikation wurden 45 mg/kg KG für Methysticin und Yangonin ermittelt, 60 mg/kg KG für Kavain und Dihydromethysticin, 90 mg/kg KG für Dihydrokavain und 200 mg/kg KG für Desmethoxyyangonin [73]. Der Test gibt keine Auskunft darüber, in welchem Maße die motorische Inaktivierung mit einer psychischen Sedation einhergeht; auch die muskelrelaxierenden Eigenschaften der Kavapyrone könnten einen entscheidenden Einfluss auf das Ergebnis des Motilitätstests nehmen[73]. Anhand von EEG-Untersuchungen beim wachen Kaninchen (kortikale und subkortikale Ableitung) wurde gezeigt, dass der Effekt möglicherweise sowohl auf der Abnahme des Muskeltonus als auch auf der depressorischen Wirkung auf kortikale Aktivierungssysteme und limbische Areale beruht: [74] Mit mittleren muskelrelaxierenden Dosen wurde nach Yangonin (5 mg/kg KG i. v.), Dihydromethysticin (20 mg/kg KG i. v.) und Kavain (20 mg/kg KG i. v.) im kortikalen EEG, ähnlich wie bei Sedativa-Hypnotika, die Spindeltätigkeit vermehrt. Bei elektrischer Stimulation der Formatio reticularis mesencephali wurde durch Yangonin (10 und 15 mg/kg KG i. v.) und Dihydromethysticin (20 und 30 mg/kg KG i. v.) die Schwelle für die EEG-Weckreaktion um 0,3 bis 0,4 V für Yangonin und um 0,2 bis 0,5 V für Dihydromethysticin erhöht. Die Kavapyrone vermögen, ähnlich wie Meprobamat oder Benzodiazepine, die Erregbarkeit des limbischen Systems zu verringern, wobei die Hemmung der Aktivität des limbischen Systems als Ausdruck einer Dämpfung der emotionalen Erregbarkeit und einer Steigerung der Stimmungslage gilt [75]. Bei der wachen Katze andererseits wurde mit 50 mg/kg KG i. p. eines nicht näher definierten Extraktes in Arachidis oleum die Reizschwelle der EEG-Weckreaktionen nicht verändert. Daraus und aus der Tatsache, dass 100 mg/kg KG i. p. des Extraktes retikulär ausgelöste Antwortpotentiale entweder nicht beeinflußten oder gering vergrößerten, wurde wiederum geschlossen, dass durch Kava-Extrakt keine Erregbarkeitsdämpfung des aufsteigenden aktivierenden Systems, also keine Sedation, erfolge. Es konnte jedoch bestätigt werden, daß limbische Areale, und hier besonders der Mandelkern, bevorzugte Angriffsorte des Extraktes sind [76]. Muskelrelaxierende Wirkung Ab 120 mg/kg KG i. p. der Zubereitung 4 wurde bei der Maus eine dosisabhängige Abnahme des Skelettmuskeltonus beobachtet, die bei 180 mg/kg KG i. p. sehr stark ausgeprägt war (p < 0,005, Placebovergleich), wie sich z. B. am fehlenden Haltevermögen an einem senkrechten Gitter oder am Gleichgewichtsverlust auf der rotierenden Trommel zeigte [71], [72], wobei, wie bereits oben beschrieben, die Muskelrelaxation einherging mit einer Abnahme der Spontanmotilität. Im Elektromyogramm beim wachen Kaninchen führte Yangonin (5 bis 10 mg/kg KG i. v.) zu einer nahezu völligen Unterdrückung der Impulse, für Kavain, Methysticin und Dihydromethysticin lagen äquieffektive Dosen 2-bis 3mal höher [74]. Die paralytischen Erscheinungen, wie motorische Inaktivität mit Erschlaffung der Skelettmuskulatur, entsprachen dem Typ einer aufsteigenden Lähmung und, in Verbindung mit bis in den subletalen Dosisbereich fehlendem narkotischem Effekt, der Wirkung eines zentralen Muskelrelaxans. Der muskelrelaxierende Effekt der Pyrone ist auf eine zentral ausgelöste Dämpfung sowohl des α- als auch des γ-spinalmotorischen Systems zurückzuführen. Dieser Effekt wird, ähnlich wie bei Mephenesin, durch supraspinale Angriffspunkte hervorgerufen. Eine curareartige Beeinträchtigung der neuromuskulären Impulsübertragung konnte in muskelrelaxierenden Dosen mit Sicherheit ausgeschlossen werden [73], [77]. • Antikonvulsive Wirkung Beim Strychnintest vermochte ein vom LM befreiter Chloroform-Extrakt (15,6:1) bei Mäusen mit einer ED50 von p. o. 140 mg/kg KG strychninbedingte Konvulsionen und die Letalität zu antagonisieren. Von 5 untersuchten Einzelpyronen (Kavain, Dihydrokavain, Methysticin, Dihydromethysticin, „Substanz A“: C14H12O3) erwies sich Dihydromethysticin am effektivsten (ED50 115 mg/kg KG p. o.); ein Pyrongemisch, in dem die 5 Einzelpyrone quantitativ entsprechend ihrem Anteil im Chloroform-Extrakt enthalten waren, zeigte mit einer ED 50 von 100 mg/kg KG p. o. einen deutlichen Synergismus der Pyrone im Vergleich zu Einzelsubstanzen [78]. Kavapyrone wirkten beim maximalen Elektroschock sowie bei Strychnin-, Pentetrazol-, Bemegrid- und Pikrotoxinkrämpfen bei der Maus antikonvulsiv, wobei ausschließlich tonische Krampfäquivalente beeinflusst werden [75], [78], [79], [80], [81], [82]. Bei vergleichenden Untersuchungen erwiesen sich Methysticin und Dihydromethysticin nach i. p. und p. o. Applikation als die wirksamsten Antikonvulsiva, jedoch bestand z. B. beim maximalen Elektroschock nach i. v. Applikation gleicher Dosen von 5 bis 10 mg/kg KG zwischen den 5,6-hydrierten Pyronen Kavain, Dihydrokavain, Methysticin, Dihydromethysticin sowie den ungesättigten Pyronen Yangonin und Desmethoxyyangonin nur ein geringer Wirkungsunterschied [75], [82]. Bei p. o. Gabe der ungesättigten Pyrone wurden wegen der schlechten Resorbierbarkeit ca. 10mal höhere Dosen als nach i. v. Gabe benötigt. Durch Zumischung von Yangonin oder Desmethoxyyangonin im Verhältnis 1:1 zu einem Gemisch der 5,6-hydrierten Pyrone in gleichen Anteilen kam es nach p. o. Applikation zu einem deutlichen überadditiven Effekt; während die mittlere Schutzdosis gegen den maximalen Elektroschock für Yangonin 740 mg/kg KG p. o. und Desmethoxyyangonin 400 mg/kg KG p. o. betrug, verminderte sich bei Zugabe des Pyrongemisches die ED50 auf Werte von 75 mg/kg KG (Yangonin + Gemisch) bzw. 65,5 mg/kg KG (Desmethoxyyangonin + Gemisch) anstelle der errechneten Schätzwerte von 115,2 mg/kg KG bzw. 106,4 mg/kg KG. Zum Zeitpunkt der maximalen Wirkung ergab sich die Wirkungsstärke der Pyrone bei i. p. und p. o. Applikation in der Reihenfolge Methysticin > Dihydromethysticin > Kavain > Dihydrokavain > Desmethoxyyangonin > Yangonin. Als ED50 der verschiedenen Pyrone gegen den maximalen Elektrokrampf bei verschiedenen Applikationsformen wurden ermittelt: Für Methysticin 44,5 mg/kg KG p. o., 19,0 mg/kg KG i. p., 4,7 mg/kg KG i. v.; Dihydromethysticin 60,5 mg/kg KG p. o., 23,5 mg/kg KG i. p., 6,2 mg/kg KG i. v.; Kavain 70 mg/kg KG p. o., 21,3 mg/kg KG i. p., 4,2 mg/kg KG i. v.; Dihydrokavain 98 mg/kg KG p. o., 28,7 mg/kg KG i. p., 3,4 mg/kg KG i. v.; Desmethoxyyangonin 400 mg/kg KG p. o., 180 mg/kg KG i. p., 4,3 mg/kg KG i. v.; Yangonin 740 mg/kg KG p. o., 1000 mg/kg KG i. p., 10,6 mg/kg KG i. v. Nach p. o. Applikation zeigten die Kavaine bereits 10 min nach Applikation ihr Wirkungsmaximum, die Wirkungsdauer betrug 40 bis 60 min. Die Methysticine erreichten nach 45 bis 60 min ihr Wirkungsmaximum, die Wirkungsdauer lag bei 2 bis 4 h. Für Yangonin wurde ein Wirkungsmaximum nach 2 h ermittelt [82]. Die für Primidon oder Diphenylhydantoin bzw. Phenobarbital im maximalen Elektroschock ermittelten Schwellendosen lagen mit 5 bzw. 10 mg/kg KG i. p. niedriger als die des Dihydromethysticins und Dihydrokavains. Die Sicherheitsbreite, d. h. der Schutzindex aus minimal neurotoxischer und minimal antikonvulsiv wirksamer Dosis, war bei Dihydrokavain mit 2,8 am geringsten, lag für Phenobarbital, Dihydromethysticin und Diphenylhydantoin mit 6 bis 10 in etwa der gleichen Größenordnung und war mit 30 für Primidon am größten [80]. Narkosepotenzierung 0160 mg/kg KG p. o. des o. a. Chloroform-Extraktes verlängerten bei der Maus die Pentobarbitalschlafzeit um 340 % [78]. Kavapyrone führen zu einer Verlängerung und Vertiefung der Narkose im Sinne einer Narkosepotenzierung. Dies betrifft sowohl Injektionsnarkotika, wie Barbiturate, Urethan und Glutethimid, als auch Inhalationsnarkotika wie Ether und Lachgas. Die Methysticine (i. p. Applikation) waren durchgängig am wirksamsten, gefolgt von den Kavainen und von Yangonin [73]. Die geringste wirksame Dihydromethysticin-Dosis betrug 20 mg/kg KG i. p. bei der Maus. Hexobarbital-Natrium alleine bewirkte eine maximale Seitenlage-Zeit von etwa 3 h (200 mg/kg KG i. p.); dieser Effekt wurde bereits mit 70 mg/kg KG des Barbiturates erzielt, wenn die Tiere mit 40 mg/kg KG Dihydromethysticin i. p. bzw. mit 90 mg/kg KG Dihydrokavain i. p. vorbehandelt worden waren. Auch die narkotische bzw. hypnotische Wirkung von Pen tobarbital sowie der Nichtbarbiturate Urethan und Glutethimid wurde durch Vorbehandlung mit Dihydromethysticin zwar unterschiedlich, in allen Fällen aber deutlich verlängert. Mit Hilfe des EEG wurde gezeigt, dass die Pyrone neben der Verlängerung auch eine Vertiefung der Narkose bewirkten und somit eine echte Narkosepotenzierung hervorriefen, die jedoch unabhängig von der hypothermen Wirkung war [83]. Wirkungen in Psychose-Modellen Zubereitung 4 antagonisierte bei der Maus die durch das Neuroleptikum Tetrabenazin induzierte Ptosis, die durch den Dopamin-Agonisten Apomorphin hervorgerufene Hyperreaktivität und die durch das Psychostimulans Amphetamin verursachte Hypermotilität [72],[84]. Diese Ergebnisse könnten Hinweise auf eine mögliche antipsychotische Wirkung des Kava-Extraktes sein, wobei Antagonisierung von Apomorphin und Amphetamin jedoch auch auf den sedierenden Eigenschaften des Extraktes beruhen könnten [72]. Der Extrakt (150 mg/kg KG i. p.) reduzierte die durch Tetrabenazin induzierte Ptosis um die Hälfte (Score unter Tetrabenazin: 2,0 = vollkommener Lidschluß, nach Kavagabe: 1,0; p < 0,001, Placebovergleich) und hemmte in der Dosis von 120 mg/kg KG i. p. die durch Apomorphin verursachte Hyperreaktivität auf einen externen Reiz (p < 0,005, Placebovergleich) [72]. Die durch Amphetamin um 30 % gesteigerte spontane Motilität wurde durch den Extrakt um ca. 70 % vermindert (p < 0,01, Vergleich mit amphetaminbehandelter Kontrollgruppe) [84]. In einem weiteren Test zur Untersuchung eines möglichen antipsychotischen Effektes, dem Hemmtest auf die „conditioned avoidance response“ bei der Ratte, wurde mit 125 und 150 mg/kg KG i. p. eine Hemmung von 18 bis 21 % erzielt (p < 0,05, Placebovergleich), während niedrigere Dosen (50 und 100 mg/kg KG i. p.) keine Wirkung zeigten. Eine weitere Dosissteigerung war wegen der begleitenden Sedation und Ataxie nicht möglich. Im Vergleich zu Chlorpromazin (2 bzw. 2,5 mg/kg KG i. p., Hemmung 27 bzw. 43 %) und Haloperidol (0,1 bzw. 0,5 mg/kg KG i. p., Hemmung 29 bzw. 68 %) erwies sich der Extrakt als vergleichsweise gering wirksam [84]. • Neuroprotektive Wirkung Zubereitung 3 (150 mg/kg KG p. o. 1 h vor Okklusion der mittleren Cerebralarterie) reduzierte bei der Maus die cerebrale Infarktgröße (p < 0,05, Placebovergleich); ebenso neuroprotektiv wirkten Methysticin und Dihydromethysticin (jeweils 10 und 30 mg/kg KG i. p.) sowie die antikonvulsiv wirkende Substanz Memantine (20 mg/kg KG i. p.). Kavain, Dihydrokavain (jeweils 30 und 60 mg/kg KG i. p.) und Yangonin (70 und 140 mg/kg KG i. p.) zeigten keine Effekte. Auch bei der Ratte wirkte der Extrakt im gleichen pharmakologischen Modell mit gleicher Dosis und Applikationsform antiischämisch [85]. • Analgetische und lokalanästhetische Wirkung Beim Tail-immersion-Test, einer Methode zur Bestimmung der cutanen Schmerzempfindlichkeit auf Hitzereize (48 °C heißes Wasser), wurde durch Zubereitung 4 (150 mg/kg KG i. p.) bei der Maus die Schmerzreaktionszeit von 19,7 s auf 49,7 s verlängert (p < 0,001, Placebovergleich) [71],[72]. Der analgetische Effekt setzte 10 min nach der Injektion ein und hielt ca. 80 min an. Die i. p. Dosis von 120 mg/kg KG war wirkungslos. Kavain (300 mg/kg KG i. p.), Dihydrokavain (150 mg/kg KG i. p.), Methysticin (360 mg/kg KG i. p.) und Dihydromethysticin (275 mg/kg KG i. p.) wirkten ebenfalls deutlich analgetisch, wobei Dihydrokavain die höchste analgetische Potenz, jedoch die kürzeste Wirkungsdauer (10 min) aufwies. Tetrahydroyangonin (600 mg/kg KG i. p.) besaß einen nur schwachen schmerzhemmenden Effekt, Yangonin, Desmethoxyyangonin und Dihydromethysticin wirkten bis zur Dosis von 1 g/kg KG i. p. nicht analgetisch. Die analgetische Aktivität des Extraktes und der wirksamen Pyrone korrelierte gut mit dem Verlust des Muskeltonus. Ein Vergleich mit Diazepam (10 mg/kg KG i. p.) in einer Dosis, die Sedation, Ataxie und Muskeltonusverlust hervorrief, zeigte jedoch, dass die schmerzhemmende Wirkung des Extraktes und der Pyrone unabhängig von Sedation und Muskelrelaxation war. Beim Writhing-Test, einer Methode zur Bestimmung der viszeralen Schmerzempfindlichkeit auf einen chemischen Reiz (Essigsäure), wirkte der Extrakt nach p. o. Applikation (200 mg/kg KG) ebenfalls analgetisch; der Extrakt reduzierte die Anzahl der schmerzbedingten Reaktionen von 22,9 auf 11,3 (p < 0,001, Placebovergleich). Bei diesem Test konnte durch den Vergleich mit Diazepam nicht ausgeschlossen werden, dass die sedativen und muskelrelaxierenden Effekte des Extraktes die Reaktionen zusätzlich beeinflussten. Da Naloxon in beiden Tests die analgetische Wirkung des Extraktes nicht zu antagonisieren vermochte, konnten Opiatrezeptoren als Angriffspunkt des Extraktes ausgeschlossen werden [86]. Ein pyronhaltiger Extrakt (Zubereitung 4) konnte von Testpersonen infolge seiner lokalanästhetischen Wirkung auf die Zunge sofort von einem pyronfreien Extrakt (Zubereitung 5) unterschieden werden [72]. An der Kaninchencornea war die oberflächenanästhetische Wirkungsintensität der Kavaine, gemessen an der Grenzkonzentration, stärker als die der Methysticine; dabei erwiesen sich jeweils die nicht hydrierten Verbindungen (Kavain, Methysticin) den hydrierten (Dihydrokavain, Dihydromethysticin) überlegen. Yangonin war in 1 %iger Lösung unwirksam. Höhere Konz. dieser Substanz konnten wegen geringer Löslichkeit nicht geprüft werden. Die Grenzkonz. (d. h. die geringste Konz., die bei allen Tieren eine komplette Anästhesie bewirkte) von Kavain entsprach mit 0,5 % derjenigen des Cocains und betrug ein Sechstel des für Procain gefundenen Wertes. Auch hinsichtlich der Wirkungsdauer entsprach Kavain dem Cocain: Die mittlere Dauer einer kompletten Anästhesie betrug für beide Substanzen in 3 %iger Konz. ca. 31 min. Infiltrationsanästhetisch waren die Pyrone durchweg etwas schwächer wirksam als oberflächenanästhetisch. Dies galt sowohl für die Intensivität als auch für die Dauer der Wirkung. Die auf der Wirkungsstärke basierende Reihenfolge der einzelnen Pyrone blieb jedoch erhalten. Minimal wirksame Konz. lagen um 0,25 %. Yangonin war auch hier in Konz. von 0,5 % und 1 % völlig unwirksam. Die mittlere Verlaufskurve von 2 % Kavain entsprach der von 1 % Procain [87]. • Untersuchungen zur Toleranzentwicklung In einer Studie an Mäusen, in der Zubereitung 4 für die Dauer von 7 Wochen täglich in minimal ataktisch wirkender Dosis (100 mg/kg KG i. p.) verabreicht wurde, mit zusätzlicher Gabe der pharmakologisch aktiven Dosis von 166 mg/kg KG i. p. einmal wöchentlich, wurde keine Entwicklung einer Toleranz, d. h. keine Abschwächung der Wirkung, beobachtet. Als Prüfkriterium diente die Beeinflussung der Spontanmotilität sowie der Muskelkontrolle. Bei hoher täglicher Extraktdosis (300 mg/kg KG i. p., entsprechend 2 × 150 mg/kg KG i. p. pro Tag), mit ebenfalls wöchentlicher zusätzlicher Einmalgabe von 166 mg/kg KG i. p., kam es zwar zu einer partiellen Toleranz innerhalb von 3 Wochen, die sich jedoch in den folgenden 2 Wochen nicht verstärkte. Während täglicher 3wöchiger Gabe der effektiven Dosis von 166 mg/kg KG i. p. wurden keine Toleranzerscheinungen beobachtet [88]. • Wechselwirkung mit Ethanol 200 mg/kg KG p. o. der Zubereitung 4 verlängerten hochsignifikant (p < 0,001) die durch Ethanol (3,5 bis 4 g/kg KG i. p.) induzierte Schlafzeit. Die bei unbehandelten Kontrolltieren nicht hypnotisch wirkende Ethanoldosis von 3 g/kg KG i. p. bewirkte bei mit 350 mg/kg KG p. o. der Zubereitung 4 behandelten Tieren eine 10fache Verlängerung der durch den Extrakt induzierten Schlafzeit (p < 0,001). Zusätzlich kam es bei Kombination des Extraktes mit Ethanol zu gesteigerter Mortalität infolge gegenseitiger Toxizitätsverstärkung [121]. • Wirkungen einer pyronfreien Zubereitung Die pyronfreie wäßrige Zubereitung 5 reduzierte ab der Dosis von 62 mg/kg KG i. p. (p < 0,05, Placebovergleich) bei der Maus die Spontanmotilität, ohne bis zur höchsten verwendeten Dosis von 250 mg/kg KG, im Gegensatz zur vergleichend untersuchten pyronhaltigen Zubereitung 4, den Muskeltonus zu beeinflussen. Während Zubereitung 4 bei 250 mg/kg KG i. p. die Motilität der Tiere komplett hemmte, war die Aktivität der Tiere bei gleicher Dosis von Zubereitung 5 lediglich um 60 % eingeschränkt [71], [72]. Zubereitung 5 (250 mg/kg KG i. p.) verlängerte nicht die Barbituratschlafzeit, zeigte einen nur leichten Antistrychnin- und damit antikonvulsiven Effekt, reduzierte die amphetamininduzierte Hypermotilität (p < 0,05, Placebovergleich), die apomorphinbedingte Hyperreaktivität (p < 0,001, Placebovergleich) sowie die tetrabenazinverursachte Ptosis (p < 0,001, Placebovergleich), ohne bis zur Dosis von 500 mg/kg KG i. p. die „conditioned avoidance response“ zu beeinflussen, und wirkte analgetisch im Hot-Plate-Test (p < 0,05, Placebovergleich), Tail-immersion-Test (p < 0,05, Placebovergleich) und Writhing-Test (p < 0,001, Placebovergleich) [71], [72], [86]. Nach lokaler Applikation auf der Zunge war bei Testpersonen die pyronfreie Zubereitung durch ihren fehlenden lokalanästhetischen Effekt von Zubereitung 4 unterscheidbar [72]. Im Gegensatz zu Zubereitung 4 kam es durch Zubereitung 5 nach Applikation der minimalen motilitätshemmenden Dosis von täglich 50 mg/kg KG i. p. bereits nach 3 Tagen zu einer Toleranzentwicklung im Sinne einer abgeschwächten Wirkung der Testdosis von 150 mg/kg KG i. p. Nach 9 Tagen war die Toleranz voll ausgeprägt (p < 0,05, Placebovergleich) [91]. Nach p. o. Gabe erwies sich Zubereitung 5 in Dosen bis zu 2500 mg/kg KG (Maus) und 500 mg/kg KG (Ratte) als unwirksam [72]. Ein hydrophiler Wirkstoff konnte bisher noch nicht identifiziert werden; es existieren Hinweise, dass es sich möglicherweise um eine polare Substanz mit einem rel. Molekulargewicht zwischen 1000 und 10.000 handelt [104].
Pharmakodynamische Studien am Menschen [-]
Nach p. o. Gabe von Drogenzubereitungen bei gesunden Probanden zeigten sich anxiolytische Effekte [91], eine Förderung der Schlafqualität [92], Hinweise auf eine Verbesserung der cerebralen Informationsverarbeitung [93], und das Fehlen einer Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens: [91], [94], [112], [113], [127] In einer randomisierten Einfachblindstudie wurde die Wirkung von 300 mg/Tag bzw. 600 mg/Tag der Zubereitung 3 (≙ 210 mg bzw. 420 mg Kavapyrone pro Tag) bei 6 gesunden Probanden auf quantitatives EEG und visuell evozierte Potentiale untersucht. Parallel dazu wurden die Kava-Effekte mit Hilfe kognitiver Leistungstests (HAWIE-Untertests: Zahlennachsprechen, Zahlensymboltest; d2-Test, Pauli-Test) und Beurteilungsskalen (Freiburger-Persönlichkeits-Inventar, State-Trait-Anxiety-Inventory, Eigenschaftswörterliste) für den emotional-psychischen Bereich erfaßt. Vor und nach der Behandlung mit der Zubereitung, die sich über insgesamt 2 Wochen erstreckte (1 Woche 300 mg/Tag, anschließend 1 Woche 600 mg/Tag), wurde jeweils für die Dauer einer Woche Placebo verabreicht, der Placebophase vor Beginn der Behandlung war noch eine einwöchige Run-in-Phase vorgeschaltet. Die Zubereitung bewirkte im quantitativen EEG eine für das Pharmako-EEG-Profil von Anxiolytika typische Steigerung der β-Aktivität (insbesondere der β2-Aktivität) bei gleichzeitiger Abnahme der α-Aktivität. Die Delta- und Theta-Aktivität wurden nicht beeinflusst, eine sedierende Wirkkomponente somit nicht beobachtet. Latenzzeitverkürzungen vorrangig im β-Bereich visuell evozierter Potentiale ergaben deutliche Hinweise auf eine verbesserte kortikale Informationsverarbeitung und Steigerung der Aufmerksamkeit. Die Auswertung der Beurteilungsskalen zeigte eine tendenzielle Zunahme der emotionalen Stabilität unter der Zubereitung 3. Die Ergebnisse der kognitiven Leistungstests deuteten auf eine verbesserte Aufmerksamkeits- und Konzentrationsleistung hin. Eine Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens wurde nicht nachgewiesen [91].
Die Beeinflussung des Schlafes wurde in einer randomisierten Einfachblindstudie an 12 gesunden Probanden durch polygraphisches Schlaf-EEG, Elektromyogramm (zervikale und submentale Muskulatur) und Elektrooculogramm geprüft. Am ersten, dritten und vierten Tag der Studie wurde Placebo verabreicht, am zweiten Tag erfolgte entweder die p. o. Gabe von 3 × 50 mg (≙ 105 mg Kavapyrone/Tag) oder 3 × 100 mg (≙ 210 mg Kavapyrone/Tag) der Zubereitung 3 an jeweils 6 Probanden. Unter Verum wurde bei 11 der 12 Probanden eine durchschnittliche Erhöhung der Schlafspindeldichte um ca. 20 % registriert. Durch die Zubereitung in der Dosierung von tgl. 300 mg wurden die Einschlaf-, slow-wave-sleep- und REM-Latenzen sowie die Schlafstadien 1 und 2 (Einschlafphase und leichter Schlaf) tendenziell verkürzt bei deutlicher Zunahme der Schlafstadien 3 und 4 („slow-wave-sleep“), d. h. des Tiefschlafs. Die REM-Phase wurde nicht unterdrückt [92].
12 gesunde Probanden erhielten in einer referenz- und placebokontrollierten Doppelblindstudie mit Serien-Gruppenvergleich über 5 Tage tgl. 3 × 200 mg der Zubereitung 3 (≙ 420 mg Kavapyrone/Tag), in der Placebogruppe über 5 Tage 3 × 2 Kapseln Placebo und in der Oxazepamgruppe von Tag 1 bis 4 Placebo, am Abend des 4. Tages 15 mg Oxazepam und an Tag 5 75 mg Oxazepam. Die Studiendauer betrug für jeden Probanden 29 Tage, zwischen den medikamentösen Therapiephasen von 5 Tagen erfolgte jeweils eine Auswaschphase von 7 Tagen. Nach jeder Therapiephase wurden die Probanden einer anderen Gruppe zugeordnet, so dass jeder Proband im Verlauf der Studie einmal der Kavagruppe, der Placebogruppe und der Oxazepamgruppe zugeordnet war. Untersucht wurden ereigniskorrelierte Hirnpotentiale (= Registrierung hirnelektrischer Korrelate kognitiver Prozesse) in Form eines Worterkennungsexperimentes als Parameter für die Gedächtnisleistung, und psychometrische Tests, wie Zahlensymbol- und Zahlennachsprechtest, d2-Test, Letter-Span und Block-Span. Der Extrakt führte tendenziell zu einer gesteigerten Wortwiedererkennungsrate und einer Amplitudenerhöhung sowohl der frühen als auch der späten Komponenten der ereigniskontrollierten Potentiale, d. h. der Korrelate für Aufmerksamkeits- bzw. Gedächtnisprozesse, während es unter Oxazepam bei den ereigniskorrelierten Hirnpotentialen, den Wiedererkennungsleistungen und bei den psychometrischen Tests zu Effekten kam, die eine Dämpfung der cerebralen Informationsverarbeitung aufzeigten und im Vergleich zu Placebo eine statistische Signifikanz aufwiesen (z. B. p < 0,0001 im Worterkennungsexperiment) [93].
In einer kontrollierten Studie an 9 Probanden kam es weder nach Einnahme von 250 mL eines aus 30 g pulverisiertem Rhizom hergestellten Kava-Getränkes noch nach Einnahme der doppelten Dosis zu einer Beeinträchtigung von Reaktionsvermögen, Gedächtnis und motorischer Geschicklichkeit [112].
In 2 placebokontrollierten Doppelblindstudien mit Zubereitung 3 wurde die Beeinflussung des sicherheitsrelevanten Leistungsvermögens, auch in Kombination mit Ethanol, untersucht. In der einen Studie [94] erhielten 40 gesunde Probanden verschiedener Altersklassen für die Dauer von 15 Tagen tgl. 3 × 100 mg (≙ 210 mg Kavapyrone/Tag) bzw. Placebo. Die Prüfung der sicherheitsrelevanten Leistungen mit 7 psychometrischen Testverfahren ergab keine statistisch signifikanten Unterschiede zu Placebo bei Vigilanz, Reaktionsfähigkeit, optischer Orientierung, Konzentrationsfähigkeit sowie motorischer Koordination.
In einer weiteren Studie [113] an ebenfalls 40 gesunden Probanden (täglich p. o. 3 × 100 mg Zubereitung 3 ≙ 210 mg Kavapyrone/Tag bzw. Placebo für die Dauer von 8 Tagen) wurde auch im Zusammenwirken mit Ethanol (Blutalkoholspiegel 0,5 ‰, Ethanolgabe am 1., 4. und 8. Behandlungstag) kein statistisch signifikanter Unterschied im Placebovergleich im Hinblick auf das Reaktionsvermögen festgestellt. An Tag 4 der Behandlung kam es sogar zu einem Leistungsvorteil der mit Verum behandelten Probanden bei der Dauerkonzentrationsfähigkeit (p < 0,01).
An 12 gesunden Probanden wurde randomisiert doppelblind im dreifachen Cross-over die Wirkung einer einmaligen Gabe von 400 mg der Zubereitung 2 (≙ 120 mg Kavapyrone) im Vergleich zu Placebo und 10 mg Diazepam auf die Vigilanz mit Hilfe des quantitativen EEG und psychophysiologischer Untersuchungsmethoden (Flimmerverschmelzungsfrequenz, Pauli-Test, Reaktionszeit und Mehrfachwahlreaktionstest) bestimmt. Das Cross-over erfolgte jeweils nach 7 Tagen. Nach Gabe der Zubereitung 2 stieg im EEG die relative Delta/Theta-Intensität an, die relative α-Intensität nahm ab; dies kann als Zeichen einer leichten Vigilanzabnahme interpretiert werden, wobei bezüglich der Delta/Theta-Intensität weder bei okzipitaler noch bei frontaler Ableitung signifikante Differenzen zum Placebokollektiv bestanden und nur bei der α-Intensität der Unterschied zu Placebo nach 6 h statistisch signifikant war (p < 0,05). Unter Diazepam nahmen sowohl die relative Delta/Theta-Intensität als auch die α-Aktivität ab, während es zu einem für Benzodiazepine typischen deutlichen Anstieg der β-Aktivität kam. Nach Gabe der Zubereitung 2 war nur zum Zeitpunkt der ersten Kontrollmessung nach 2 h ein nicht signifikanter Anstieg der β-Intensität zu erkennen, ansonsten nahm sie, auch unter Placebo, über die Gesamtmesszeit hin ab. Im Vergleich zu Diazepam, bei dem maximale Effekte häufig 2 h nach Substanzgabe festzustellen waren, schien die Wirkung auch 6 h nach Einnahme der Zubereitung 2 noch nicht abgeschwächt. Auf der psychophysiologischen Ebene kam es durch die Zubereitung zwar bei der Flimmerverschmelzungsfrequenz, einem Maß für den Wachheitsgrad, zu einem leichten Absinken, jedoch wurde insbesondere im Mehrfachwahlreaktionstest eine Leistungssteigerung bei komplexen Anforderungen verzeichnet, die im Vergleich zu den Ausgangswerten (p<0,024) und zu Placebo (p = 0,009) statistisch signifikant war, während unter Diazepam und Placebo eine Verbesserung der Leistung nicht zu belegen war [127].
In 2 placebokontrollierten Doppelblindstudien mit Zubereitung 3 wurde festgestellt, dass der untersuchte Kava-Extrakt das Reaktionsvermögen bei sicherheitsrelevanten Leistungen nicht beeinflusste [97], [116]. Auch in einer kontrollierten Studie mit einem aus pulverisiertem Rhizom hergestellten Kava-Getränk kam es zu keiner Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens [112].
Mit Zubereitung 3 wurde in Studien an 6 bzw. 12 gesunden Probanden mit einer Tagesdosis von 600 mg Extrakt ≙ 420 mg Kavapyronen, aufgeteilt in Einzeldosen von 3 × 140 mg Pyrone, verabreicht für die Dauer von 5 bis 7 Tagen, keine Beeinträchtigung des Sehvermögens beobachtet [91], [93]. Auch in einer 15tägigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie an 40 gesunden Probanden, bei der im Rahmen einer Prüfung des Reaktionsvermögens u. a. auch die optische Orientierung untersucht wurde, traten bei der Tagesdosis von 300 mg Extrakt (entsprechend 210 mg Kavapyronen) keine Sehstörungen auf [94].
Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit am Menschen [+]
Analysen von Daten aus mehr als einer Studie Eine systematische Berwertung der Wirksamkeit von Kava-Extrakten zur Behandlung von Angststörungen schloss 7 randomisierte Doppelblindstudien ein. Eine Überlegenheit im Vergleich mit Placebo wurde bei allen 7 Studien berichtet. Eine Metaanalyse in Bezug auf die Änderungen des Hamilton-Angst-Skala war bei 3 Studien mit insgesamt 198 Patienten möglich und ergab eine statistisch signifikante und klinisch relevante mittlere Verringerung um 9,69 Score-Punkte [201]. Erfahrungsberichte nach dem Inverkehrbringen Über Intoxikationssymptome mit Kava-Getränken wird überwiegend aus dem Südseeraum und von den Aborigines in Australien berichtet, wobei Dosen von 13 L pro Tag oder 310 bis 440 g getrocknetem Rhizom-Pulver pro Woche angegeben werden [114], [115]. Die toxischen Effekte hängen sehr stark von der Zubereitung des Getränkes ab. Dem aus frischem, gekautem Wurzelstock hergestellten Trank sind die unerwünschten Symptome eher anzulasten als den Zubereitungen aus mechanisch zerkleinertem Rhizom [110]. Als Symptome wurden beobachtet: Ataxie, ichthyosiformer Hautausschlag, Haarausfall, Gelbfärbung der Haut, der Skleren sowie der Finger- und Fußnägel, Rötung der Augen, Akkommodationsstörungen, Pupillenerweiterung, beeinträchtigtes Hörvermögen, Schluck- und Atembeschwerden, Appetitlosigkeit, vermindertes Körpergewicht, Apathie und möglicherweise Erhöhung der γ-Glutamyltransferase [100], [107], [111], [114], [115], [116], [117],[118]. Eine Gelbfärbung der Haut und Skleren wurde bei Epileptikern nach täglicher Einnahme von 6 g Wurzelstock oder 1 g eines alkoholischen Extraktes mehrere Wochen nach Therapiebeginn beobachtet [100]. Für die Gelbfärbung der Haut werden die Flavokavine A und B verantwortlich gemacht [110]. Experimentelle Belege fehlen hierzu. Nach einem Monat täglicher Einnahme von 1200 mg Dihydromethysticin bei Epileptikern zeigten die Patienten ein conjunctivales und circumorbitales Ödem, Erbrechen und Diarrhoe. Eine Einzeldosis (p. o.) von 800 mg Dihydromethysticin rief keine Intoxikationssymptome, auch keine Veränderung der Pupillenweite, hervor; bei Schizophrenen, die mit täglich 800 mg Dihydromethysticin behandelt wurden, kam es zu einem Hautausschlag in der Axillar- und Leistengegend [100]. Nach Einnahme von Kava-Getränken, vornehmlich Zubereitungen aus frischem gekautem und eingespeicheltem Wurzelstock, wurden Sehstörungen (erweiterte und nur schwach auf Lichtreize reagierende Pupillen), unsicherer und schwankender Gang und Schlafbedürfnis beobachtet [107]. Die Einnahme von 600 mL (je 300 mL im Abstand von 15 min) eines aus pulverisierter Droge hergestellten Aufgusses führte bei einem gesunden Probanden zu Akkommodationsstörung, Pupillenerweiterung und Störungen des okulomotorischen Gleichgewichts von ca. 100minütiger Dauer [111]. In einem Fall kam es nach Trinken von mehr als 4 Tassen eines Kava-Tees zu einem konfluierenden, nicht juckenden Hauterythem mit leichter Ödemausbildung im Gesichts- und Oberkörperbereich und anschließender leichter Schuppenbildung, wobei nicht geklärt wurde, ob die Hauterscheinungen toxischer oder allergischer Ursache waren [119]. P. o. Einzeldosen bis zu 3,5 g Dihydromethysticin führten, bei unverändert klarem Bewusstsein, zu leichten Gangstörungen sowie starkem und anhaltendem Schlafbedürfnis [73]. Bei länger dauernder Einnahme kann es zu einer vorübergehenden Gelbfärbung der Haut und Hautanhangsgebilde kommen. In diesem Fall ist von einer weiteren Einnahme abzusehen. In seltenen Fällen können allergische Hautreaktionen auftreten. Weiterhin werden Akkommodationsstörungen, Pupillenerweiterungen sowie Störungen des okulomotorischen Gleichgewichtes beschrieben. Von 200 chronischen Kava-Trinkern aus Polynesien hatten 29 pellagra-artige Hautveränderungen, die jedoch nicht auf eine 4wöchige Therapie mit 100 mg Nicotinamid ansprachen [114]. Bei chronischem Missbrauch von Kava-Zubereitungen wurden noch ausgeprägtere Vergiftungserscheinungen beschrieben [116]. Bei einer Anwendungsbeobachtung bei 4049 Patienten, die täglich 150 mg (≙ 105 mg Kavapyrone) der Zubereitung 3 für die Dauer von 7 Wochen erhielten, wurden 61 unerwünschte Ereignisse, entsprechend einer Häufigkeit von 1,5 %, dokumentiert. Die Wirkungen waren leichterer Natur und reversibel. Die Einzelfallanalyse ergab, dass es sich im Wesentlichen um das sehr seltene Auftreten von Magen-Darm-Beschwerden oder allergischen Hautreaktionen handelte [126]. Bei einer 4wöchigen Anwendungsbeobachtung an 3029 Patienten, die mit Zubereitung 2 in der Tagesdosis von 800 mg (≙ 240 mg Kavapyrone) und mehr behandelt wurden, traten unerwünschte Wirkungen zu 2,3 % auf, die alle jedoch nicht schwerwiegend waren. 9mal wurden allergische Reaktionen beobachtet, 31mal Störungen des Magen-Darm-Traktes; 22 Patienten klagten über Kopfschmerzen oder Schwindelgefühle, 11 gaben unterschiedliche andere Probleme an, z. B. den Geruch des Präparates [125]. Unter der Einnahme von Kava-Extrakten wurden vereinzelt Hautreaktionen bis hin zum Erythema exsudativum multiforme berichtet [187]. Eine 47-jährige Frau bekam nach 14-tägiger Einnahme eines nicht näher beschriebenen Kava-Präparates ein Krankheitsbild ähnlich einer Dermatomyositis [180]. Der Schweizer Interkantonalen Kontrollstelle für Heilmittel (IKS) lagen bis zum Sommer 2000 insgesamt 10 Meldungen über Leberschäden vor, die in 9 Fällen unter der Einnahme der Zubereitung 3 (Auszugsmittel Aceton) und in einem Fall unter einem ethanolischen Extrakt (keine genauere Spezifikation) eingetreten sind. Bei 3 Patienten sank der Quick-Wert unter 45%; bei einem Patienten musste wegen akuten Leberversagens ein neues Organ transplantiert werden. Aufgrund der Verkaufszahlen rechnet die IKS mit einem Fall von Lebertoxizität auf 170000 Behandlungsmonate mit der Zubereitung 3 [179]. Dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) lagen im gleichen Zeitraum 6 Meldungen über unerwünschte Ereignisse in Verbindung mit der Monotherapie mit Kava-Präparaten vor: Bei zwei Personen Leberfunktionsstörungen mit Hepatitis oder Leberversagen, zweimal Hautausschlag und je einmal anaphylaktischer Schock und Kopfschmerzen mit Somnolenz, Seh- und Sprachstörungen [185]. In weiteren Publikationen wird über zwei weitere Fälle von Leberversagen mit Lebertransplantation nach Einnahme von Kava- Extrakten berichtet [192], [202]. Schwere Leberschäden wurden erst in den letzten Jahren mit der Einnahme von Kava-haltigen Präparaten in Verbindung gebracht. Die potentielle Leberschädigung durch Kava-Extrakte wurde 1998 als Nebenwirkung bekannt [205]. Seit 1999 wurde ihr zunehmende Aufmerksamkeit geschenkt. Eine ganze Reihe von Autoren und Arbeitsgruppen sahen sich veranlasst, sowohl die Datenlage für Kava-Produkte als auch für alternative Anxiolytika kritisch zu analysieren[193], [198], [199], [201], [203], [204], [206]. Die Autoren kamen teilweise zu dem Schluss, dass nur in wenigen Fällen der kausale Zusammenhang mit der Einnahme von Kava-Extrakt wahrscheinlich gemacht und nur in einem einzigen Fall durch Reexposition gesichert werden konnte. In allen anderen Fällen sein die die Beiträge weiterer hepatotoxischer Arzneimittel, von Alkohol oder Hepatitis-Infektionen ungeklärt geblieben. Auffällig sei auch die Diskrepanz zwischen der Häufigkeit hepatotoxischer Meldungen in Deutschland und der Schweiz im Vergleich zu anderen Ländern. Die wenigen derzeit vorliegenden Daten ließen keine Unterscheidung zwischen einer Arzneimittelidiosynkrasie und dosisabhängiger Toxizität zu. Leberschäden durch Benzodiazepine, wie Diazepam, Oxazepam oder Bromazepam sind bekannt; eine genaue Berechnung ihrer Häufigkeit ist derzeit nicht möglich. Eine semiquantitative Abschätzung ergab für Benzodiazepin-Anxiolytika eine vergleichbare Inzidenz von Leberschäden wie für Kava-haltige Präparate. Dennoch erfolgte in Deutschland seitens des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im Juni 2002 Widerruf der Zulassung verbunden mit dem Rückruf aller Präparate mit der Begründung eines negatives Nutzen-/Risiko-Verhältnises bei Verfügbarkeit unbedenklicherer und wirksamerer Alternativpräparate ohne Lebertoxizität. Diese Entscheidung wurde von einer Reihe von Fachwissenschaftlern nicht mitgetragen [193], [198], [199], [203], [204], [206].
Pharmakokinetik: Kavapyrone. Mischungen von Kavapyronen verbessern die Bioverfügbarkeit der Einzelpyrone, wie pharmakologische Untersuchungen zeigten [75], [78]. Auch analytisch mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie wurden diese Beobachtungen bestätigt. Bei der Maus wurden nach i. p. Gabe von jeweils 100 mg/kg KG der Einzelpyrone maximale Konzentrationen im Gehirn von 64,7 ìg/g Naßgewicht für Dihydrokavain bzw. 29,3 ìg/g Nassgewicht für Kavain nach 5 min gemessen. Desmethoxyyangonin und Yangonin hatten weniger ausgeprägte Maxima von 10,4 ìg/g Nassgewicht (Desmethoxyyangonin) bzw. 1,2 ìg/g Nassgewicht (Yangonin) und wurden aus dem Hirngewebe langsamer eliminiert. Nach i. p. Verabreichung von 120 mg/kg KG eines nicht näher spezifizierten Extraktes (darin enthalten 23 mg Dihydrokavain, 44 mg Kavain, 16 mg Desmethoxyyangonin und 18 mg Yangonin) wurden cerebrale Konz. von 27,8 ìg/g Nassgewicht Kavain und 4,6 ìg/g Naßgewicht Yangonin gefunden; die Konz. für Dihydrokavain und Desmethoxyyangonin blieben auf gleichem Niveau [102]. Nach p. o. Gabe von 100 mg/kg KG der Zubereitung 3 wurden mit Hilfe einer HPLC-Methode bei der Maus maximale Plasmaspiegel von 1,7 bis 2,5 ìg/mL für Dihydrokavain, Kavain, Dihydromethysticin und Methysticin sowie 0,3 ìg/mL für Yangonin nach 0,5 h gemessen. Die Konz. im Gehirn (1,1 bis 2 ìg/g Naßgewicht) verliefen zeitlich parallel zu den Plasmaspiegeln. Bei der Ratte wurden 2 Absorptionsmaxima nach 0,25 und 2 h beobachtet. Die Halbwertszeit der Pyrone in Plasma und Gehirn betrug bei der Maus ca. 1 h und war bei der Ratte länger. Beim Hund ergaben sich nach p. o. Applikation von 10 mg/kg KG der Zubereitung relativ große Schwankungen bei tmax (0,7 bis 4 h). Als maximale Plasmaspiegel wurden 0,1 bis 0,5 ìg/mL für Kavain, Methysticin und Dihydromethysticin gemessen. Dihydrokavain und Yangonin waren lediglich qualitativ nachweisbar. Die Plasmahalbwertszeit variierte von ca. 90 min bis zu einigen Stunden. Bei einer vergleichenden Untersuchung zeigte sich, daß die Bioverfügbarkeit der Pyrone in Zubereitung 3 höher war als nach Gabe der Einzelpyrone. Durch die galenische Formulierung der Zubereitung 3 konnte die Bioverfügbarkeit um den Faktor 10 gegenüber der in 0,2 % Agar suspendierten Zubereitung 3 gesteigert werden [101].
Anwendungsgebiete
Nervöse Angst-, Spannungs- und Unruhezustände (lt. Kommission E) [103].
Bei länger dauernder Einnahme kann es zu einer vorübergehenden Gelbfärbung der Haut und Hautanhangsgebilde kommen (s. → Chronische Toxizität). Für Fertigarzneimittel ist der Hinweis vorgeschrieben: Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch die Sehleistung und das Reaktionsvermögen im Straßenverkehr oder bei der Bedienung von Maschinen beeinflussen [103]. Weiterhin wurden Akkomodationsstörungen, Pupillenerweiterungen sowie Störungen des oculomotorischen Gleichgewichts beschrieben [103]. Weiteres siehe → Erfahrungsberichte nach dem Inverkehrbringen.
Abhängigkeit
Hinweise auf physische und/oder psychische Abhängigkeit liegen nicht vor.
Schwangerschaft
Erfahrungen über die Anwendung in der Schwangerschaft liegen nicht vor.
Stillperiode
Erfahrungen über die Anwendung in der Stillperiode liegen nicht vor.
Nicht anzuwenden bei vorbestehender Leberschädigung, erheblichem Alkoholkonsum, bekannter Allergie auf Kava-Kava, während der Schwangerschaft und in der Stillzeit sowie bei depressiven Erkrankungen. Ohne ärztlichen Rat nicht länger als 1 Monat anwenden. Bei längerer Anwendung muss die Leberfunktion regelmäßig überwacht werden. Zur Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindern liegen keine ausreichenden Untersuchungen zur Wirksamkeit vor. Es soll deshalb und wegen unerwünschter Nebenwirkungen bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden. In Deutschland erfolgte im Juni 2002 seitens des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Widerruf der Zulassung verbunden mit dem Rückruf aller Präparate.
Wechselwirkungen
Eine Wirkungsverstärkung von zentralwirksamen Substanzen, wie Alkohol, Barbituraten und Psychopharmaka, ist möglich [103].
Volkstümliche Anwendungen &
andere Anwendungsgebiete
Kava-Getränke werden im Südseeraum angewendet zur Nervenberuhigung, Schlafförderung und als Psychostimulans. Ferner bei Asthma, Rheuma, zur Gewichtsabnahme, zur Vermehrung der Harnabsonderung, bei Magenbeschwerden, bei chronischer Zystitis, Syphilis und Gonorrhoe [106]. Eine Wirksamkeit der Droge bei den Anwendungen ist nicht belegt.
Tox. Inhaltsstoffe und Prinzip: An menschlichen Zellkulturen (Dünndarmzellen, Hepatocyten, Keratinocyten) und an Affennierentubuluszellen wurden Cytotoxizitätsuntersuchungen mit Zubereitung 3, einer weitgehend von Kavapyronen und Flavokavinen freien Fraktion (SL 105) sowie einer flavokavinreichen Fraktion (SL 107) vorgenommen. An allen Zellinien wird der Fraktion SL 105 die geringste, der flavokavinreichen Fraktion SL 107 die höchste Cytotoxizität zugeschrieben. Nähere Angaben, speziell zu den untersuchten Konzentrationen, sind nicht veröffentlicht [120].
Acute Toxizität:
Tier. Nach einmaliger i. p. oder p. o. Applikation von Zubereitung 3 bei Maus (NMRI) und Ratte (Sprague-Dawley) kam es dosisabhängig in chronologischer Reihenfolge zu Verminderung der Spontanmotilität, Ataxie und Sedation, Seitenlage mit verminderter Reflexerregbarkeit, Bewußtlosigkeit, Tod durch Atemlähmung. Eine Toxizität auf bestimmte Zielorgane ließ sich nicht nachweisen. Die verwendeten Dosen waren 770 bis 2800 mg/kg KG p. o. bzw. 280 bis 600 mg/kg KG i. p. bei der Maus und 770 bis 2100 mg/kg KG p. o. bzw. 280 bis 460 mg/kg KG i. p. bei der Ratte [122]. Ein vergleichbares Toxizitätsbild wurde bei der Maus nach i. p. und p. o. Gabe von Dihydrokavain und Dihydromethysticin ermittelt. Ataktische Symptome wurden ab 130 mg/kg KG Dihydrokavain bzw. 150 mg/kg KG Dihydromethysticin i. p. beobachtet; bei 220 bis 250 mg/kg KG lag für beide Substanzen die Grenzdosis für die Seitenlage [83].
Chronische Toxizität:
Tier. Zubereitung 3 wurde Sprague-Dawley-Ratten (pro Dosisstufe n = 40; 20 weibl., 20 männl.) und Beagle-Hunden (pro Dosisstufe n = 8; 4 weibl., 4 männl.) für die Dauer von 26 Wochen p. o. in 3 Dosisstufen (Ratte: 20, 80 und 320 mg/kg KG/Tag; Hund: 8, 24 und 60 mg/kg KG/Tag) verabreicht. Es traten keine substanzbedingten Todesfälle auf, die klinische Symptomatik der behandelten und unbehandelten Tiere unterschied sich nicht. Die bei Hunden und Ratten in hohen Dosen beobachteten geringgradigen histopathologischen Veränderungen im Lebergewebe (zentrilobuläre Hypertrophie) und im Nierengewebe der Ratte (hyaline Tröpfchen und Epithelpigmentierung der proximalen Tubuli) wurden als Anpassung des Organismus an die großen Mengen der Testsubstanz interpretiert. Vom Hund wurden 24 mg/kg KG/Tag und von der Ratte 20 mg/kg KG/Tag reaktionslos vertragen, und es zeigten sich in diesen Dosisstufen auch bei der feingeweblichen Untersuchung keine pathologischen Veränderungen [123]. Dihydromethysticin, Ratten für die Dauer von 3 Monaten verabreicht (50 mg/kg KG i. p., 3mal wöchentlich), wurde reaktionslos vertragen. Der histologische Organbefund ergab keinerlei Anhaltspunkte für eine chronische Intoxikation. Bei Katzen führte die Applikation von Dihydromethysticin und Kavain, in Dosen von jeweils 50 mg/kg KG i. p. 6mal wöchentlich appliziert, nach mehreren Wochen zu Schuppen- und Borkenbildung, besonders am Zehenballen und an der Haut im Bereich des Maules und der Augen, sowie zu trockenem Fell und vermehrtem Haarausfall: Diese Erscheinungen bildeten sich bei allen Tieren nach Absetzen der Pyrone innerhalb von 1 bis 2 Wochen vollkommen zurück [73].
Mutagen: Die Untersuchungen wurden mit Zubereitung 3 durchgeführt: Im Ames-Test mit den Salmonella-typhimurium-Stämmen TA98, TA100, TA1535, TA1537 und TA1538 mit und ohne metabolische Aktivierung (Rattenleber-S9-Mix) wurde der Extrakt in 2 unabhängigen Experimenten untersucht. Hierbei kamen Dosen bis zu 2,5 mg/Platte zur Anwendung. Die höchste Dosis erwies sich als toxisch für die Indikatororganismen und stellte zugleich die Löslichkeitsgrenze dar. Die Zubereitung verursachte unter diesen Bedingungen keine Erhöhung der Revertantenzahlen. Somit ergab der Ames-Test keine Hinweise auf eine Mutagenität [124]. Im Mikronucleus-Test wurde die Zubereitung p. o. in den Dosisstufen 150, 300 und 600 mg/kg KG an 2 aufeinanderfolgenden Tagen an Gruppen von jeweils 5 männlichen und 5 weiblichen Mäusen verabreicht. Als Kontrolle diente das Lösungsmittel PEG 300, als Positivkontrolle Cyclophosphamid (80 mg/kg KG p. o.). Aufarbeitungszeitpunkte waren 24 und 48 h nach der zweiten Substanzapplikation: Die Zubereitung erhöhte in einer Dosis von bis zu 600 mg/kg KG nicht die Inzidenz an mikrokernhaltigen polychromatischen Erythrocyten. Auch wurde das Verhältnis polychromatischer zu normochromatischen Erythrocyten im Knochenmark im Vergleich zu den mit Lösungsmittel behandelten Tieren nicht verändert. In dieser in vivo durchgeführten Untersuchung zeigte der Extrakt keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential [124].
Carcinogen: Studien zur Carcinogenität liegen nicht vor.
Reproduktion: Dihydromethysticin (50 mg/kg KG i. p., 3mal wöchentlich) führte bei der Ratte im Verlauf einer 3monatigen Versuchsdauer zu keiner teratogenen Wirkung bei der F1- und F2-Generation. Nähere Angaben fehlen[73]. Sonstige Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität liegen nicht vor.
Toxikologische Daten:
LD-Werte. Für Zubereitung 3 lag die LD50 bei Mäusen und Ratten nach p. o. Applikation >1500 mg/kg KG und bei i. p. Gabe >360 mg/kg KG [122]. LD 50 Maus (mg/kg KG): Kavain: p. o. 1130, i. p. 420, i. v. 69, Dihydrokavain p. o. 980, i. p. 490, i. v. 53, Methysticin: p. o. >800, i. p. 530, i. v. 49, Dihydromethysticin: p. o. 1050, i. p. 420, i. v. 67, Desmethoxyyangonin: p. o. >800, i. p. >800, i. v. 55, Yangonin: p. o. >1500, i. p. >1500, i. v. 41 [82].
Therapie: Intoxikationssymptome, wie sie nach Einnahme von Kava-Getränken beobachtet wurden, bildeten sich nach Absetzen des Kava-Trankes wieder vollständig zurück. Im Falle eines Hauterythems mit Gesichtsödem, bei dem offen blieb, ob es toxischer oder allergischer Genese war, wurde therapeutisch Cortison eingesetzt [119]. Eine Nicotinamid-Therapie des ichthyosiformen Hautausschlags, als dessen Ursache, wegen seiner Ähnlichkeit mit Pellagra, ein Vitamin-B-Mangel diskutiert wurde, zeigte keinen Erfolg [114].
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Datenstand
24.01.2013