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Liquiritiae radix (Süßholzwurzel)
Liquiritiae radix (Süßholzwurzel)
Verfasser
Verfasser
Thomas Schöpke
Übersicht
Übersicht
G > Glycyrrhiza > Glycyrrhiza glabra L. > Liquiritiae radix (Süßholzwurzel)
Gliederung
Gliederung
D Glycyrrhiza glabra hom. HAB 34
D Glycyrrhiza glabra hom. HPUS 88
D Liquiritiae radix (Süßholzwurzel)
A Glycyrrhiza uralensis FISCH. ex DC.
Synonyme
Synonyme
Glycyrrhizae radix; Radix Glycyrrhizae; Radix Liquiritiae
Sonstige Bezeichnungen
Sonstige Bezeichnungen
dt.:Lakritzenwurzel, Russisches Süßholz, Spanisches Süßholz, Süßholz; Licorice root, Liquorice root, Sweet root; Bois doux, Racine de réglisse, Racine douce, Réglisse; Liquirizia; chinesisch:Gancao; russ.:Koren solodki, Lakritschny koren [42], [55], [56].
Offizinell
Offizinell
Liquiritiae radix – DAB 10 (Eur); ÖAB 90; Helv VII; Glycyrrhiza – USP XXI; Jap XI; Radix Glycyrrhizae – ChinP IX; Liquorice – Mar 29; Liquiritiae radix sine cortice – DAC 86
Die ungeschälten, getrockneten Wurzeln und Ausläufer DAB 10 (Eur), ÖAB 90, Helv VII, Mar 29; getrocknete Rhizome und Wurzeln, die ein gelbes und süßes Holz ergeben USP XXI; Wurzel oder Ausläufer mit (ungeschält) oder ohne (geschält) Periderm Jap XI; die im Frühling oder Herbst ausgegrabenen, von den feinen Nebenwurzeln befreiten und an der Sonne getrockneten Wurzeln und Rhizome ChinP IX; die geschälten, getrockneten, ganzen oder zerkleinerten Wurzeln und Ausläufer DAC 86.
Stammpflanzen: Glycyrrhiza glabra L.
Herkunft: Die Droge stammt in der Regel aus dem Anbau. Wildvorkommen von G. glabra werden auch heute noch z. T. stark genutzt (Türkei, Griechenland, Spanien, Irak). Gleiches gilt für G. uralensis (China, Mittelasien, Südsibirien und Mongolei); sie wird aber inzwischen auch kultiviert [2]. 1988 wurden insgesamt 753,1 t Süßholzwurzeln im Werte von 1,614 Millionen DM und 1989 549,5 t im Werte von 1,400 Millionen DM in die Bundesrepublik Deutschland importiert, wovon allerdings wieder 334,1 t bzw. 377,7 t ausgeführt wurden [58]. Von der 1988 eingeführten Menge entfielen die Hauptanteile auf die Türkei (372,4 t, var. glandulifera), China (176,9 t), die Sowjetunion (59,4 t), Bulgarien (43,4 t) und Italien (37,5 t) [59].
Gewinnung: Die Ernte erfolgt vom Spätherbst bis zum Frühjahr, bevor der neue Austrieb beginnt. Die Hauptpfahlwurzel bleibt in der Regel stehen; es kommen nur Nebenwurzeln zur Ernte. Diese werden mit dem Messer abgeschnitten und mit der Hand aus der Erde herausgezogen. Geerntet wird regelmäßig in dreijährigem Turnus. Die Trocknung erfolgt auf natürliche oder künstliche Weise und dauert verhältnismäßig lange [277].
Handelssorten: Nach der Herkunft kann in Spanisches und Russisches Süßholz unterschieden werden. Spanisches Süßholz stammt von G. glabra var. typica und kommt ungeschält in den Handel. Die Hauptmenge der Droge stellen die ca. 2 cm dicken, in unterschiedlich lange, zylindrische, gerade oder nur wenig gebogene Stücke zerschnittenen Ausläufer dar, die im Gegensatz zum Russischen Süßholz nicht auf dem Wasser schwimmen. Es stammt insbesondere aus spanischem, französischem und italienischem Anbau [276], wobei heute nur letzterer Bedeutung für den deutschen Drogenmarkt besitzt [59]. Russisches Süßholz stammt von der var. glandulifera bzw. von G. uralensis und wurde ursprünglich nur geschält oder doppelt geschält in den Handel gebracht (Radix Liquiritiae rossica mundata seu bismundata) [276]. Heute werden jedoch nur noch große Mengen ungeschältes Süßholz von den Staaten der GUS exportiert [60]. Geschälte Süßholzwurzel stammt heute größtenteils aus China (s. → G. uralensis) [2].
Ganzdroge: Aussehen. Harte, geschälte oder ungeschälte Wurzel- und Ausläuferstücke, 1 bis 2 cm dick und in der Regel bis 30 cm lang, teilweise jedoch bis 4 cm dick und bis 1 m lang. Selten verzweigte Wurzelstücke. Rinde bräunlichgrau bis braun und längsgestreift mit Narben von Nebenwurzeln. Ausläufer mit gleichem Aussehen, jedoch uniformer und zuweilen mit Spuren von Blattbasen bzw. Schuppenblättern und kleinen Knospen. Geschälte Ware hell- bis dunkelgelb mit faserig-rauher Oberfläche. Bruch körnig und faserig, keine glatte Bruchfläche. Schmale Korkschicht und dicke, radialgestreifte Innenrinde von hellgelber Farbe. Leicht gelber Holzkörper kompakt, von radialer Struktur. Ausläufer zudem mit zentralem Mark.
Liquiritiae radix: a Lupenbild, aus Lit. [272] , b Querschnitt, aus Lit. [281] , c Längsschnitt durch den Holzkörper, aus Lit. [281] , d Pulver mit Maßstabangabe, aus Lit. [280] Zeichenerklärungen: Bb Bastfaserbündel,Ca Calciumoxalatkristalle, Cam Cambium, G Gefäße bzw. Gefäßbruchstücke, Ko Kork, Kr Kristallzellreihen,Ma Markstrahl, Pa Parenchymgewebe, R Reste der aufgelösten Querwand, Sif Siebgewebe, funktionsfähig,Sio Siebgewebe, obliteriert, Sk Sklerenchymfasern bzw. -bruchstücke, Skb Sklerenchymfaserbündel, Stä Stärke bzw. Stärkeinhalt einiger Zellen, Tr Tracheiden in der Nähe der Gefäße
Schnittdroge: Geschmack. Sehr süß und leicht aromatisch, Rinde nicht bitter. Geruch. Schwach wahrnehmbar.Aussehen. Nahezu würfelförmige, gelbliche Stücke, die in Längsrichtung leicht spaltbar sind. Oft Fasern am Rande von Schnittflächen. Lupenbild. Das Lupenbild der Ausläufer (und Wurzeln) zeigt im aufgeweichten Querschnitt ein sehr schmales graues Mark und einen ganz regelmäßig radial-strahligen, orangegelben Holzkörper, der besonders an der Peripherie zahlreiche weite Gefäßöffnungen erkennen läßt und von einer grauen Kambiumlinie nach außen begrenzt wird. Die lichtgraugelbliche Rinde ist von Radialstrahlen durchzogen, die nach außen spitz enden und das Phloem darstellen, zwischen dem die grauen Rindenstrahlen liegen [272].
Mikroskopisches Bild: Im Querschnitt außen zuweilen Reste der primären, abgestorbenen Rinde. Kork mit 10 bis 25 Lagen dünnwandiger Zellen, nach innen mit 1 bis 2 Lagen etwas tangential gestreckter Phellodermzellen. Im Phloem radial angeordnete Bündel von gelben, dickwandigen Fasern mit reduziertem Lumen und an der Außenseite teilweise verholzten Wänden, diese 700 bis 1200 μm lang und 10 bis 20 μm dick und von Zellen mit 10 bis 35 μm langen und 2 bis 5 μm breiten Ca-Oxalatkristallen umgeben. In den äußeren Schichten neben den Faserbündeln obliterierte Protophloembündel (Keratenchym). In der Nähe des Kambiums funktionsfähiges Phloem. Markstrahlen im Xylem und am Kambium 2 bis 8 Zellen breit, nach außen hin breiter. Im Xylem radiale Reihen von Tracheiden und Gefäßen, diese abwechselnd mit Holzfaserbündeln, getrennt durch ein nichtverholztes Parenchym. Holzfaserbündel wie Faserbündel des Phloems mit Kristallzellen umgeben. Gefäße mit einem Durchmesser von 30 bis 150 μm und 5 bis 10 μm starken Wänden, welche zahlreiche Holztüpfel oder Netzverdickungen aufweisen. Gefäße vergesellschaftet mit Holzparenchym. Parenchymzellen meist mit runden oder ovalen Stärkekörnern mit 2 bis 20 μm Durchmesser. Markparenchym nur in den Ausläufern. Im Holzteil des Russischen Süßholzes mehr Gefäße als Holzfaserbündel. Bei gespaltenen Wurzeln zuweilen Verkorkung der primären Markpartien (Wundkorkbildung). s. a. Lit. [278], [279]
Pulverdroge: Mikroskopisches Bild. Aus ungeschälter Droge bräunlich/ gräulichgelb, aus geschälter Droge hellgelb. Bruchstücke des stärkereichen Rinden- oder Holzparenchyms und der Markstrahlen. Stärkekörner einzeln, nur selten zu 2 oder 3 zusammengesetzt, rund oder rundlich-eckig, auch ei- oder stäbchenförmig. Reichlich Bruchstücke der Sklerenchymfasern von Rinde und Holz, diese von Kristallzellreihen begleitet. Vereinzelt Ca-Oxalatkristalle. Gefäßbruchstücke mit zitronengelber, spaltenförmig bis netzförmig verdickter und behöft-getüpfelter Membran, Durchmesser 15 bis 170 μm. Bei ungeschälter Droge Korkfragmente. s. a. Lit. [278], [279]
Verfälschungen/Verwechslungen: Bei der aus Ostasien stammenden Droge handelt es sich mit großer Wahrscheinlichkeit zum Teil um G. uralensis. Diese Art ist jedoch G. glabra hinsichtlich des Glycyrrhizingehalts überlegen und steht der offizinellen Art auch bezüglich weiterer pharmakologisch relevanter Inhaltsstoffe nicht nach. Als Verfälschungen gelten G. lepidota sowie alle nicht süß schmeckenden Glycyrrhiza-Arten sowie das glycyrrhizinhaltige sog. Indische oder Jamaica-Süßholz, welches von der Giftpflanze Abrus precatorius L. stammt[276].
Minderqualitäten: Süßholzpulver wird gelegentlich mit dem Pulver ausgezogener Wurzeln, mit pulverisierten Olivenkernen, Curcuma, Stärke, Mehl, Farbstoffen, Zucker, Süßstoff u. a. versetzt [276].
Inhaltsstoffe: Saponine. Wichtigste Komponente mit einem Gehalt von 2 bis 15 % ist das Glycyrrhizin, bei dem es sich um Ammonium- bzw. Calciumsalze der Glycyrrhizinsäure [= Glycyrrhetinsäure-3-O-β-D-glucuronopyranosyl (1→ 2)-β-D-glucuro-nopyranosid] handelt. In den Wurzeln von G. glabra steigt der Glycyrrhizingehalt mit dem Pflanzenwachstum [3] und erreicht maximale Werte allgemein in den Hauptwurzeln [61], [62], und zwar dort in den Wurzelspitzen [3], sowie in auf salzhaltigem Boden wachsenden Pflanzen [3]. Seitenwurzeln weisen höhere Gehalte auf als horizontale Rhizome [3]. Wurzeln mit einem Durchmesser von 0,5 bis 2 cm sind am geeignetsten zum Gebrauch als Droge [63]. Unterschiede im Glycyrrhizingehalt ergeben sich in Abhängigkeit von Stand- und Fundort, vgl. Lit. [3], [61], [63], [276] , sowie zwischen den Varietäten [20], [21], [64].
Neben Glycyrrhizin- und Glycyrrhetinsäure Nachweis zahlreicher weiterer Sapogenine: Desoxyglabrolid [65], [67], 11-Desoxyglabrolid [69], Glabra(in)säure [53], Glabrolid [65], [69], 18α-Glycyrrhetinsäure [67], Glycyrrhetinsäuremethylester [70], Glycyrrhetol [65], [71], 24-Hydroxy-11-desoxyglycyrrhetinsäure [72], 18α-Hydroxyglycyrrhetinsäure [65], [66], 24-Hydroxyglycyrrhetinsäure [67], [72], 28-Hydroxyglycyrrhetinsäure [73], 21α-Hydroxyisoglabrolid [71], 24-Hydroxyliquiritinsäure [74], 3β-Hydroxyolean-11,13(18)-dien-30-säure [65], [66], [67], 3β-Hydroxyolean-12-en-30-säure [65], [68], Isoglabrolid [65], [75], Liquiridiolsäure [74], Liquiritinsäure [65], [68], Liquorsäure [76], [77], Uralensäure [70]. In den Wurzeln von G. uralensis neben Glycyrrhizinsäure als weitere Saponine die Licoricesaponine A3 (= 3-O-β-D-Glucuronopyranosyl(1→ 2)-β-D-glucuronopyranosyl-glycyrrhetinsäure-3-O-β-D-glucopyranosid), B2 (= 3-O-β-D-Glucuronopyranosyl(1→ 2)-β-D-glucuronopyranosyl-3β-hydroxyoelan-12-en-30-säure), C2 (= 3-O-β-D-Glucuronopyranosyl(1→ 2)-β-D-glucuronopyranosyl-3β-hydroxyolean-11,13(18)-dien-30-säure), D3 (= 3-O-α-L-Rhamnopyranosyl(1→ 2)-β-D-glucuronopyranosyl (1→ 2)-β-D-glucuronopyranosyl-22β-acetoxy-3β-hydroxyolean-12-en-30-säure) und E2 (= 3-O-β-D-Glucuronopyranosyl (1→ 2)-β-D-glucuronopyranosyl-3β-hydroxy-11-oxoolean-12-en-30,22 β-carbolacton) [255], sowie die Uralsaponine A (= Glycyrrhetinsäure-3-O-β-D-glucuronopyranosyl (1 → 2)-glucuronopyranosid) und B (= Glycyrrhetinsäure-3-O-β-D-glucuronopyranosyl (1 → 3)-glucuronopyranosid) [256]. In den Wurzeln von G. inflata 3-O-[β-D-Apiofuranosyl(1 → 2)-β-D-glucuronopyranosyl]-glycyrrhetinsäure (Apioglycyrrhizin) und 3-O-[α-L-Arabinopyranosyl(1 → 2)-β-D-glucuronopyranosyl]-glycyrrhetinsäure (Araboglycyrrhizin); [10] ferner das Aglykon 11-Desoxyglycyrrhetinsäure [11]. Flavonoide. Wie auch bei den in anderen Arten der Gattung sowie anderen Pflanzenteilen vorkommenden Flavonoiden fehlen für die Vielzahl der in der Droge nachgewiesenen Verbindungen jegliche quantitative Angaben. Identifiziert wurden bisher: Aus G. glabra 7-Acetoxy-2-methylisoflavon, 7-Hydroxy-2-methylisoflavon, 7-Methoxy-2-methylisoflavon [77], 3′,5′-Dihydroxy-5,7-dimethoxy-4′,6-diprenylisoflavon, 3′,5′,7-Trihydroxy-5-methoxy-4′,6-diprenylisoflavon [78], Formononetin [79], Glabren [80], [81], Glabridin, Glabrol [82], Glabron [81], Glyzaglabrin [83], Glyzarin [84], Liquirazid [86], Liquiritigenin [85], Liquiritin [86] und Rhamnoliquiritin [276]. In der var. glandulifera Glabren, Glabridin[36], Glucosyl-apiosyl-4′-liquiritigenin, Licurasid, Liquiritin [87]. In der var. glandulifera und der var. violaceaIsoschaftosid, Isoviolanthin und Schaftosid [47]. In der var. typica Formononetin, Glabren, Glabridin, Glabrol, Hispaglabridin A und B, 3-Hydroxyglabrol, 3′-Methoxyglabridin, 4′- O-Methylglabridin, Phaseollinisoflavan [88], Liquiritigenin, Liquiritin [89] und Rhamnoliquiritin [89], [90]. Aus dem Sipei-Süßholz die Gancaonine F bis I [91], Glisoflavon, Kämpferol-3-O-methylether [92], Glycyrrhisoflavanon [93], Glycyrrhisoflavon, Isolicoflavonol [93], [94], Kumatakenin, Licoflavonol, Licoricon [95], Licoisoflavon A [96] und Licoricidin [97]. Aus dem Sinkiang-Süßholz 4′,7-Dihyroxyflavon, Formononetin, Glabrol, Licoisoflavanon und Licoisoflavon B [33]. In den Wurzeln von G. uralensis3,4′,5,7-Tetrahydroxy-3′-prenylflavon, 2′,4′,7-Trihydroxy-5-methoxy-2-oxo-6-prenylisoflavan-3-en, Liquiritigenin [262], Apigenin-6,8-di-C-glucosid, Liquiritigenin-4′-apiosyl(1 → 2)-glucosid, Liquiritigenin-7,4′-diglucosid [263], 4′-O-β-D-Apio-D-furanosyl(1 → 2)-β-D-glucopyranosylliquiritigenin, Liquiritin, Ononin [264], Formononetin, Licoricidin [265] und Licoricon [265], [266]. In G. inflata-Wurzeln 4′,7-Dihydroxyflavon, Licoflavon, Liquiritigenin, Liquiritin und Ononin [11].
Glabren
Glycyrrhisoflavanon
Glycyrrhisoflavon
Hispaglabridin A
Hispaglabridin B
Isolicoflavonol
Phaseollinisoflavan
Chalkone. Neben Isoliquiritigenin und Isoliquiritin [276] enthalten die Wurzeln von G. glabra die Isoliquiritingeninglykoside Licurosid und Neolicurosid [98] sowie 4-Hydroxychalkon [85]. Rhamnoisoliquiritin wurde aus der var. typica isoliert [89]. Aus dem Sipei-Süßholz erhielt man Licochalkon A [94] und aus dem Sinkiang-Süßholz Echinatin [33]. Wichtigstes Chalkon der Glycyrrhiza-uralensis-Wurzel ist Isoliquiritigenin [262]. Dieses sowie die Licochalkone A und B kommen in den Wurzeln von G. inflata vor [11], [35], [36].
Licochalkon A
Licochalkon B
Weitere Stoffgruppen. Wie bei den anderen Arten der Gattung sind auch bei der offizinellen Droge nur relativ wenige Substanzen weiterer Stoffklassen bekannt, für die zudem wie auch bei den Flavonoiden keine bzw. sehr kritisch zu bewertende quantitative Angaben vorliegen. Erwähnenswert sind lediglich die Cumarine, wobei wie auch bei Flavonoiden und Chalkonen auf häufige Prenylierung hinzuweisen ist. Folgende Cumarine wurden isoliert: Liqcoumarin [99], Herniarin und Umbelliferon [276] aus den Wurzeln von G. glabra; aus den Rhizomen auch Licocumaron; [100] Glycocumarin [94], Glycycumarin [93], [100], Glycyrin [101], Licoarylcumarin, Licocumaron[92], Licopyranocumarin [92], [94], Isoglycyrol [91] und Glycyrol [91], [95] aus Sipei-Süßholz.
Glycycumarin
Licocumaron
Licopyranocumarin
Als Aromastoffe des zu 0,047 % in Süßholzwurzeln enthaltenen Öls wurden Anethol, Estragol, Eugenol, Indol und γ-Nonalacton und als eine Hauptkomponente Hexansäure ermittelt [102]. Weitere aliphatische Säuren der Süßholzwurzel sind 9,12,13-Trihydroxy-10-octadecensäure und 9,12,13-Trihydroxy-10,11-oxydecansäure [103]. Als flüchtige Verbindungen der Rhizome wurden Benzaldehyd, Benzylalkohol, Geraniol, Hexanol, Linalool A- und -B-Oxid, 1-Octen-3-ol, Pentanol, Phenethylalkohol, α-Terpineol, Terpin-1-en-4-ol, Tetramethylpyrazin und trans-3-Hexen-1-ol identifiziert [104]. Angaben zu Inhaltsstoffen wie Cholin, Betain, Gummi, Harz etc., vgl. Lit. [276] , fehlen in der neueren Literatur. Die Angaben zum Polysaccharidgehalt schwanken zwischen 10 und 20 % [105], [276]. Der Kaliumgehalt liegt unterhalb der Grenze, welche schädliche Wirkungen hervorrufen kann [106]. In den Wurzeln vonG. uralensis β-Sitosterol [265], Licobenzofuran (= Liconeolignan) [265], [269] und Methylglycyrol [270]. In G.-inflata-Wurzeln β-Sitosterol [11].
Identitaet: Versetzen der pulverisierten Droge mit 0,05 mL 96 %iger H2SO4 ergibt orangegelbe Färbung der Pulverfragmente und allmähliche Rosarotfärbung zahlreicher Fragmente DAB 10 (Eur), ÖAB 90, Helv VII, DAC 86. Der Nachweis beruht auf der Überführung von Liquiritin und Liquiritigenin zu Isoliquiritigenin und der Protonierung dessen Carbonylsauerstoffs unter Erhalt eines orangegelb gefärbten Kations. Nach BP 88 zusätzlich dünnschichtchromatographische Prüfung (s. a. → Reinheit): Die Prüfung beruht zum einen auf dem Nachw. CHCl3-löslicher Bestandteile (Lsg. 1) sowie zum anderen auf dem Nachw. der nach 1stündiger saurer Hydrolyse erhaltenen Glycyrrhetinsäure (Lsg. 2). DC nach BP 88: Untersuchungslösungen: s. o.; Referenzsubstanz: Glycyrrhetinsäure (Lsg. 3); Sorptionsmittel: Kieselgel GF254; FM: Ethylacetat - 1 M NH4OH - abs. EtOH (60+ 27+13, Oberphase); Detektion: Direktauswertung im UV 254 nm, anschließend Besprühen mit Anisaldehydlsg., 10 min auf 100 bis 105 °C Erhitzen und Auswertung im Vis; Auswertung: Im UV 254 nm in Lsg. 2 und 3 übereinstimmende Glycyrrhetinsäurebanden bei Rf 0,1; nach dem Besprühen im Vis Blauviolettfärbung der Glycyrrhetinsäure, zudem Orangegelbfärbung von zwei schon vor dem Besprühen sichtbaren Banden bei Rf 0,6 in Lsg. 1 und 2. DC nachJap XI (Glycyrrhizinsäurenachweis): Untersuchungslösung: EtOH-H2O (7+3)-Extrakt der Droge; Referenzsubstanz: Glycyrrhizinsäure; Sorptionsmittel: Kieselgel mit Fluoreszenzindikator; FM: BuOH-H2O-wasserfreie HAc (7+2+1); Detektion: Direktauswertung im UV 254 nm; Auswertung: Übereinstimmung eines der Flecken der Probenlsg. mit der Referenzsubstanz.
Reinheit: Droge. Wasserlöslicher Extrakt: Mindestens 20 % DAB 10 (Eur), ÖAB 90, Helv VII, DAC 86; mindestens 25 % Jap XI. Sulfatasche: Höchstens 10 % DAB 10 (Eur), ÖAB 90,Helv VII, DAC 86. Salzsäureunlösliche Asche: Höchstens 2 % DAB 10 (Eur), ÖAB 90, Helv VII, Jap XI; höchstens 2,5 % USP XXI. Asche: Höchstens 5 %DAC 86. Gesamtasche: Höchstens 7 % Jap XI. Trocknungsverlust: Höchstens 12 % Jap XI. Fremde Bestandteile: Höchstens 10 % ungeschälte und teilweise geschälte Drogenteile und höchstens 2 % sonstige fremde BestandteileDAC 86. Curcuma: Bei der Prüfung auf Identität färbt sich beim Betrachten unter dem Mikroskop kein Fragment sofort karminrot PhEur 83. Die Prüfung ist in der Neufassung nicht mehr enthalten PhEur 90. DC nach DAB 10 (Eur), ÖAB 90, Helv VII : a) Untersuchungslösungen: Chloroformextrakt der Droge (Lsg. a), Extrakt der nach der CHCl 3 -Extraktion verbliebenen Droge mit 1 N-H2 SO4 unter Hydrolyse der Glycyrrhizinsäure (Lsg. b); b) Referenzsubstanz: Glycyrrhetinsäure; c) Sorptionsmittel: Kieselgel GF254; d) FM: wasserfreies EtOH-Ammoniaklsg. (1,7 % NH3 (m/V))-Ethylacetat (13+27+60, Oberphase); e) Detektion: Direktauswertung im UV 254 nm, anschließend Besprühen mit Anisaldehyd-Reagenz, 10 min auf 100 bis 105 °C Erhitzen und Auswertung im Vis; f) Auswertung: Im Chromatogramm der Lsg. b im UV 254 nm Übereinstimmung einer Zone bei Rf 0,1 mit Glycyrrhetinsäure. Im Chromatogramm der Lsg. a fehlt diese Zone, da in ordnungsgemäß hergestellter und gelagerter Droge keine freie Glycyrrhetinsäure enthalten ist. Nach Detektion mit Anisaldehyd-Reagenz im Vis Blauviolettfärbung der Glycyrrhetinsäure entsprechenden Zone im Chromatogramm von Lsg. b sowie weitere blauviolett gefärbte Zonen; in beiden Chromatogrammen gelborange Zonen bei Rf 0,6, die im Vis schon vor dem Besprühen sichtbar waren; die mit Glycyrrhizinsäure übereinstimmende Zone muß die gleiche Größe wie die der Vergleichslsg. aufweisen, was Abschätzung eines Mindestgehalts an Glycyrrhizinsäure von 3,5 % erlaubt.
Gehalt: Mindestens 4,0 % Glycyrrhizinsäure DAB 10 (Eur), ÖAB 90, Helv VII, DAC 86.
Gehaltsbestimmung: Photometrische Bestimmung nach präparativer dünnschichtchromatographischer Abtrennung der nach saurer Hydrolyse erhaltenen Glycyrrhetinsäure. Zur Herstellung der Untersuchungslösung wird 1,00 g pulverisierte Droge 2 h mit 25 mL 1 N-HCl in 2,5 mL Dioxan unter Rückfluß hydrolysiert und anschließend mit CHCl3 extrahiert. Die Herstellung der Referenzlösung erfolgt unter Verwendung von 50,0 mg Glycyrrhizinsäure in analoger Weise. Die dünnschichtchromatographische Trennung erfolgt durch zweimalige Entwicklung mit EtOH-Ammoniak-Ethylacetat an Kieselgel GF254 und UV-Detektion bei 254 nm. Die substanzhaltigen Schichten werden abgekratzt und die Substanzen mit wasserfreiem EtOH extrahiert. Die Messung erfolgt bei 250 nm unter Verwendung einer durch Extraktion einer substanzfreien Zone mit EtOH erhaltenen Blindprobe als Kompensationsflüssigkeit DAB 10 (Eur), ÖAB 90, Helv VII. HPLC-Bestimmung der Glycyrrhizinsäure nach DAC 86: Untersuchungslösung: Wasser-Ammoniak-Extrakt; Referenzsubstanz: Glycyrrhizinsäure; Stationäre Phase: ODS Kieselgel (RP-18); Mobile Phase: MeOH-H2O-HAc (60+35+5); Detektion: 258 nm; Auswertung: Die Berechnung erfolgt durch Vergleich der Peakfläche mit der des Referenzchromatogramms. Neben den Bestimmungen der Monographiesammlungen existieren zusätzlich HPLC-Methoden jeweils mit UV-Detektion, auf der präparativen DC basierende Methoden sowie weitere Bestimmungsverfahren: Als Ionenpaar-HPLC an ODS-Säule mit MeOH-H2O als mobiler Phase; [111], [112] HPLC an YQG C18H37-Säule mit MeOH-H2O-HAc 36 % (58+42+2) als mobiler Phase;[113] HPLC an RP-18 mit MeOH-H2O-HAc (71+28+1) mit Refraktions- und UV-Detektion; [114] HPLC an γ-Bondapack-C-18-Säule mit MeOH-H2O-HAc (60+34+6) als mobiler Phase; [115] „Hochgeschwindigkeits“-Flüssigchromatographie an Permaphase AAX-Säule mit 30 % i-Propanol in Phosphatpuffer (pH 5,2) als mobiler Phase; [116] spektrophotometrische Erfassung der mittels präparativer DC isolierten Glycyrrhizinsäure [117], [118], spektrophotometrische Erfassung der mittels saurer Hydrolyse und präparativer DC gewonnenen Glycyrrhetinsäure;[119] DC der Glycyrrhizinsäure mit densitometrischer Auswertung [120], [121], [122], nach vorheriger Hydrolyse zu Glycyrrhetinsäure; [123] säulenchromatographische Abtrennung der Glycyrrhizinsäure an Kationenaustauscher KU-2-8 [124], DC-Sorbenzien [125] mit anschließender Bestimmung bei 252 nm; säulenchromatographische Abtrennung der Glycyrrhizinsäure an D101 Harz-Säule, Umsetzung mit Vanillin-H2SO 4 und Bestimmung bei 556 nm; [126] turbidimetrische Bestimmung nach Chromatographie an SP-Sephadex C-25 und Hydrolyse mit HClO4; [127] GC nach Hydrolyse und Methylierung; [128] spektrophotometrische Erfassung nach Hydrolyse und Umsetzung mit Vanillin-H2SO4; [129], [130] oscillographische Bestimmung nach Extraktion mit 3 % Trichloressigsäure enthaltendem Aceton; [131] potentiometrische Titration an Pb [2] +-selektiver Elektrode mit Pb(NO3) 2 als Titrationsmittel [132].
Lagerung: Vor Licht geschützt DAB 10 (Eur), ÖAB 90, Helv VII, DAC 86; dicht verschlossen ÖAB 90; in luftdichtem Behälter Helv VII; geschützt vor Insektenbefall USP XXI.
Zubereitungen: Süßholzfluidextrakt (Liquiritiae extractum fluidum) DAB 10: Gewonnen durch Perkolation von pulverisierter Süßholzwurzel mit 70 %igem Ethanol und Einstellen auf einen Glycyrrhizinsäuregehalt von 4 bis 6 %. Pure Glycyrrhiza Extract USP XXI: 1000 g Süßholzwurzel werden mit kochendem Wasser perkoliert, mit verdünnter Ammoniaklösung bis zur deutlichen Wahrnehmung eines Ammoniakgeruches verdünnt und anschließend im Vakuum auf ein Volumen von 1500 mL reduziert. Glycyrrhiza Fluidextract USP XXI: Hergestellt durch erschöpfende Perkolation von 1 kg grob pulverisiertem Drogenmaterial, Zusatz von Ammoniaklösung bis zur Wahrnehmung eines deutlichen Ammoniakgeruches, Einkochen auf ein Volumen von 750 mL und Zusatz von 250 mL Ethanol. Liquorice Liquid Extrakt BP 88: Erschöpfende Perkolation von 1 kg ungeschälter, grob pulverisierter Droge mit Wasser, Aufkochen, Einengen, bis spez. Gewicht der Flüssigkeit 1,198 g/mL beträgt, anschließend Zusatz von Ethanol bis 25 % des Gesamtvolumens; nach mindestens 1monatigem Stehen erfolgt eine Filtration. Deglycyrrhizinised Liquorice Extract BP 88: Eingestellt auf 0,5 bis 2,0 % Liquiritigenin; hergestellt durch Extraktion von pulverisierter Süßholzwurzel mit Wasser, Entfernung der Glycyrrhizinsäure und Trocknen des Extrakts. Extractum Liquiritiae (Süßholzextrakt) ÖAB 90: Perkolation von Süßholzwurzel mit einer Mischung aus 95 Teilen dest. Wasser und 5 Teilen Ammoniak und Einengen zur Trockne nach Filtration. Extractum Liquiritiae fluidum (Süßholzfluidextrakt) ÖAB 90: Perkolation der Droge mit einer Mischung aus 95 Teilen dest. Wasser und 5 Teilen Ammoniak, Filtration von Perkolat und Preßflüssigkeit und Einengen auf ca. 120 Teile im Vakuum, Alkalisierung mit Ammoniak und Zusatz von 40 Teilen Ethanol, Einengen nach 48stündigem Stehen auf 90 Teile und Zusatz von 10 Teilen Ethanol. Liquiritiae Extractum Liquidum (Süßholzliquidextrakt) Helv VII: Gewonnen durch Perkolation mit einer Mischung aus 10 g 26 %iger Ammoniaklösung und 600 g Wasser, Einengen auf definiertes Volumen und Mischen mit Ethanol. Glycyrrhiza Extract (Extractum Glycyrrhizae) Jap XI: Digestion fein geschnittener Droge mit Wasser, Zusatz von 25 Teilen Ethanol zu 75 Teilen konzentriertem Extrakt und Einengen zu viskösem Extrakt. Crude Glycyrrhiza Extract (Extractum Glycyrrhizae Crudum) Jap XI: Grob pulverisierte Süßholzwurzel wird mit Wasser gekocht, unter Druck filtriert und anschließend eingeengt. Glycyrrhizinsäuregewinnung. Zerkleinerte Wurzeln werden mit H2O extrahiert und filtriert. SC des Filtrats an Polyamid mit H2O, 99 % MeOH und 85 % MeOH mit 1 N-Ammoniaklsg. ergab Glycyrrhizinsäureammoniumsalz[107]. 50 kg Süßholzwurzelextrakt in 350 L H2O gelöst, Ausfällen neutraler Bestandteile durch Einstellen auf pH 0,5 mit 50 L 20 % H2SO4. Nach 1 h aus Überstand 23,5 kg Glycyrrhizinsäure gewonnen, diese extrahiert mit 200 L Me2CO, mit 25 % NH4OH auf pH 8,5 alkalisiert und das Triammoniumsalz ausgefällt. Dieses zerkleinert und 6,5 kg des Pulvers mit 13 L 80 % HAc gemischt zwecks Erhalt von 4,9 kg amorphem Monoammoniumsalz. Dieses mit 350 L 35 %igem EtOH versetzt, erhitzt und kristallisiert mit Glycyrrhizinsäuremonoammoniumsalzkristallen mit >99 % Reinheit als Produkt [108]. Süßholzwurzel mit einem unpolaren Lösungsmittel behandelt, mit einem hydrophilen niedrigen Alkohol extrahiert, Extrakt getrocknet und verteilt zwischen H2O oder hydrophilen Lösungsmitteln und hydrophoben Lösungsmitteln, wäßrige oder hydrophile Phase getrocknet [109]. SC des wäßrigen Extrakts an Resin HS. Eingeengte und sprühgetrocknete aktive Fraktion ergibt reine, pulverförmige Glycyrrhizinsäure [110].
Alte Rezepturen: Pulvis Liquiritiae compositus (Brustpulver) DAB 6. Zu bereiten aus 10 Teilen mittelfein gepulvertem Zucker, 3 Teilen fein gepulverten Sennesblättern, 3 Teilen fein gepulvertem Süßholz, 2 Teilen gepulvertem Fenchel und 2 Teilen gereinigtem Schwefel. Brustpulver ist grünlichgelb.
Verwendung: In der Süßwarenindustrie zur Lakritze-Herstellung bzw. zur Produktion von lakritzhaltigen Konfekten. Zur Herstellung von Kautabak, Porter und Ale. Als Süßstoff aufgrund des 50fach süßeren Geschmacks von Glycyrrhizin als Saccharose. Als Geschmackskorrigens. Die extrahierte Droge als Dünger für Pilzzuchten. In China und Japan in der Tusche- und Tintenfabrikation. Früher aufgrund der schaumbildenden Eigenschaften zur Darstellung von Schaumlöschmitteln.
Gesetzliche Bestimmungen: Süßholzwurzel, Zulassungs-Nummer: 1309.99.99 [205]. Aufbereitungsmonographie der Kommission E am BGA „Liquiritiae radix (Süßholzwurzel)“ [204], [207], [215], [216].
Wirkungen:
Befunde der experimentellen und klinischen Pharmakologie [+]
Resorption: Nach peroraler Gabe von 400 mg eines pulverförmigen Extrakts von , gewonnen aus der sauren Fraktion nach methanolischer Extraktion, wurden maximale Glycyrrhizin- und Glycyrrhetinsäurespiegel 8 bis 14 h nach der Applikation am Menschen gefunden [192]. Maximale Serumkonz. an Glycyrrhetinsäureglykosiden wurden nach weniger als 4 h nach der peroralen Gabe eines Süßholzdekokts beobachtet, welches 133 mg Glycyrrhizin enthielt [193]. Glycyrrhetinsäure erreichte 24 h nach der Applikation maximale Serumspiegel [193], [194].
Distribution: Nach i. v. Gabe von 100 mg Glycyrrhizin/kg KG erreicht die Konz. an Glycyrrhetinsäure im Plasma von Ratten zwischen 1 und 48 h Werte von 1,5 bis 3 μg/mL. Die Verteilung von Glycyrrhetinsäure entspricht einem Zweikompartimentmodell mit Michaelis-Menten-Elimination. Die Elimination ist dosisabhängig bis zum Erreichen einer Sättigungskonz [195]. Glycyrrhizinbindungsstellen existieren im menschlichen Serum hauptsächlich in der Albuminfraktion, wobei sowohl spezifische als auch unspezifische Bindungsstellen vorhanden sind. Die Bindungskonstanten für die spezifischen Bindungen betragen im menschlichen Serum 1,31 × 10 5 mol/L und im menschlichen Serumalbumin 3,87 × 105 mol/L [196]. Das Gleichgewichtsvolumen von Glycyrrhizin beträgt beim Menschen das ca. 2,2fache des gesamten Blutvolumens und ist damit sehr niedrig. Dies ist wahrscheinlich durch eine sehr starke Serumproteinbindung bedingt [197]. Für die Verteilung von Glycyrrhizin beschreibende pharmakokinetische Modelle vgl. Lit. [198], [199]
Elimination: Glycyrrhetinsäure ist bis 130 h nach peroraler Gabe eines Extraktes beim Menschen im Urin nachweisbar. Die mit dem Urin ausgeschiedene Menge beträgt nur ca. die Hälfte der Gesamtmenge; Ausscheidung der verbleibenden Menge über Gastrointestinaltrakt [194]. Im Versuch an 5 gesunden Probanden erfolgte nach peroraler Gabe eines 133 mg Glycyrrhizin enthaltenden Glycyrrhizadekokts die Elimination der Glycyrrhetinsäureglykoside innerhalb 72 h, wobei jedoch große interindividuelle Unterschiede beobachtet wurden. Bei zwei Probanden Nachweis von Glycyrrhetinsäure noch nach 96 h. Die renale Exkretion von Glycyrrhizinsäure betrug 2 % der Gesamtdosis [193]. Nach i. v. Applikation von 100 mg Glycyrrhizin/kg KG an Ratten wurde eine biphasische Elimination mit Auftreten von Sekundärpeaks in der Eliminationsphase beobachtet. Die Cltot betrug ca. 0,37 mL/min × kg, die ClR 0,032 mL/min × kg. In Ratten, bei denen die Gallenflüssigkeit über eine Fistel abgeleitet wird, ergaben sich folgende Werte: Cl tot 0,94 mL/min × kg, ClB 0,72 mL/min × kg, ClR 0,04 mL/min × kg, ClM0,175 mL/min × kg. Die Elimination erfolgt zu ca. 80 % über die Leber. Gleichzeitig unterliegt die Verbindung einem enterohepatischen Kreislauf, worin die Ursache für das Auftreten der Sekundärpeaks besteht [200]. Im Intestinaltrakt erfolgt Hydrolyse zu Glycyrrhetinsäure sowie deren Transformation zu 3-epi-Glycyrrhetinsäure. Die Umformung ist reversibel über das Intermediat 3-Dehydroglycyrrhetinsäure [201], [202]. Unter 13 aus menschlichem Kot isolierten Bakterienarten bewirkt Ruminococcus sp. POl-3 Hydrolyse von Glycyrrhizin zu Glycyrrhetinsäure sowie die Reduktion von 3-Dehydroglycyrrhetinsäure zu Glycyrrhetinsäure. Demgegenüber reduziert ES24-06 Dehydroglycyrrhetinsäure zu 3-epi-Glycyrrhetinsäure. Eine Mischung beider Stränge führt gleichfalls Epimerisierung von Glycyrrhetinsäure zu 3-epi-Glycyrrhetinsäure und vice versa durch [202]. Rattenleberhomogenate bewirken in Gegenwart von NADP+Oxidation von 18β-Glycyrrhetinsäure zu 3-Oxo-18β-glycyrrhetinsäure, in Gegenwart von NADPH zu 22α- und 24-Hydroxy-18β-glycyrrhetinsäure. Die Hydroxylierung erfolgt durch Cytochrom-P450. Gleichfalls erfolgt Oxidation von 3-Oxo-18β-glycyrrhetinsäure und 3-epi-Glycyrrhetinsäure, kaum jedoch von 18α-Glycyrrhetinsäure [203].
Anwendungsgebiete
Anwendungsgebiete
Katarrhe der oberen Luftwege und Ulcus ventriculi/ duodeni [204]. Zur Schleimlösung und Erleichterung des Auswurfes bei Katarrhen der oberen Atemwege (Bronchitis). Zur Unterstützung der Behandlung von krampfartigen Beschwerden bei Magenschleimhautentzündungen (chronische Gastritis) [205].
Nach 45tägiger Gabe von 10 g Süßholzextrakt pro kg KG bzw. 1 g/kg KG an männliche Ratten kam es zum Blutdruckanstieg von ca. 110 mm Hg auf ca. 180 mm Hg [214]. Bei längerer Anwendung und höherer Dosierung können mineralocorticoide Effekte in Form einer Natrium- und Wasser-Retention mit vermehrter Wassereinlagerung mit leichten Schwellungen besonders im Bereich von Gesicht und Fußgelenken, Kaliumverlust mit Hochdruck, Ödeme und Hypokaliämie und in seltenen Fällen Myoglobinurie auftreten; [205], [207] vgl. auch → Chronische Toxizität.Die perorale Gabe von 100 bis 200 g Süßholz entsprechend 0,7 bis 1,4 g Glycyrrhizinsäure in einer Studie mit 14 gesunden Probanden für 1 bis 4 Wochen führte zu einer deutlich verminderten Plasma-Angiotensin-II-Konz., Plasmaaldosteronkonz. sowie zur Verminderung der Harnausscheidung von Aldosteron, ferner zur Senkung des K-Serumspiegels (in drei Fällen bis zur Hypokaliämie). Nach Beendigung der Süßholzzufuhr kam es zur Normalisierung sämtlicher Werte [208]. In einer klinischen Studie an 12 gesunden Probanden kam es nach 8wöchiger Zufuhr von tgl. 100 g Süßholzextrakt zu einem 81 %igen Konz.-Anstieg des Atriellen Natriuretischen Peptids (ANP) neben den Symptomen des Hyperaldosteronismus. Es wird vermutet, daß der Anstieg der Konz. des Peptids, welches natriuretische, vasodilatorische und diuretische Eigenschaften besitzt, hauptsächlich durch die Flüssigkeitsretention bedingt ist. Ob die erhöhte ANP-Ausschüttung der Entwicklung des Bluthochdrucks entgegenwirkt, kann nicht sicher geschlußfolgert werden. Untersuchungen des Cortisolspiegels ergaben erhöhte Werte für die Harnexkretion, während die Plasmakonz. weitgehend unverändert bleibt. Aufgrund dessen wird diskutiert, daß die glucocorticoide Wirkung des Glycyrrhizins und der Glycyrrhetinsäure eher auf einer Verdrängung des Cortisols von den Transcortinbindungsstellen als auf der Hemmung der 11β-Hydroxysteroiddehydrogenase beruht [209]. 546 mg Glycyrrhizin pro Tag wurden 12 Patienten mit chronischer Hepatitis gegeben. Dabei trennte sich die Probandengruppe in 5 Responder mit erhöhtem Blutdruck und vermindertem K-Serumspiegel sowie 7 Nonresponder. Sowohl bei Respondern als auch bei Nonrespondern kam es zur Verminderung der Plasmareninaktivität, wobei jedoch bei Nonrespondern hierbei bereits niedrige Basiswerte vorlagen. Sämtliche Veränderungen waren reversibel nach Absetzen der Glycyrrhizingabe [210]. 9 Patienten mit chronischer Hepatitis erhielten tgl. 40 bis 200 mg Glycyrrhizin i. v. Unter ihnen befanden sich 4 Diabetiker, die gleichzeitig Insulin erhielten. Drei der vier Diabetiker entwickelten innerhalb von 3 bis 6 Tagen eine Hypokaliämie, Natriumretention, Verminderung der Plasmaaldosteronkonz. sowie eine Unterdrückung der Plasmareninaktivität. Bei den restlichen Patienten verursachte auch die langdauernde Gabe (18 bis 266 Tage) von Glycyrrhizin keine Abnormalitäten [211]. In einer Studie an 6 gesunden männlichen Probanden im Alter von 20 bis 25 Jahren, die unter stationären Bedingungen und Elektrolytbilanzdiät durchgeführt wurde, wurde eine Woche lang tgl. 3 × 100 mg Carbenoxolon oder 3 × 800 mg desglycyrrhizinierter Süßholzextrakt gegeben. Nach Gabe des Süßholzextrakts traten im Gegensatz zur Carbenoxolonapplikation keine Veränderungen der Renin- und Aldosteronwerte auf. Demgegenüber kam es zum Anstieg des postprandialen Gastrins im Serum in Vergleich zu unbehandelten Kontrollen [212]. Auch in einer weiteren Studie an 2 Patienten (60jährige und 72jährige Frau) verursachte entglycyrrhizinierter Glycyrrhiza-Extrakt (2,28 g/Tag, 21 Tage) lediglich eine leichte Na-Retention, dagegen keinerlei bemerkenswerte Veränderungen in Körpergewicht, Blutdruck, Serumspiegel von Na-, K- und Cl-Ionen [213].
Gegenanzeigen/
Gegenanzeigen/
Anwendungsbeschränkungen
Anwendungsbeschränkungen
Chronische Leberentzündung [205], cholestatische Lebererkrankungen, schwere Niereninsuffizienz, Schwangerschaft [215], Leberzirrhose, Hypertonie, Hypokaliämie [205], [215].
Keine Wechselwirkungen bei bestimmungsgemäßem Gebrauch [205]. Bei längerer Anwendung keine gleichzeitige Gabe mit kaliumsparenden Diuretika wie Spironolacton, Triamteren oder Amilorid. Die Wirkung von herzwirksamen Glykosiden kann aufgrund erhöhter Kaliumverluste verstärkt werden. Durch verminderte Natrium- und Wasserausscheidung kann die Einstellung mit Arzneimitteln gegen Hypertonie erschwert werden [205]. Kaliumverluste durch andere Arzneimittel, z. B. Thiazid und Schleifendiuretica, können verstärkt werden [207]. Gleichfalls sollte bei längerer Anwendung auf die Zufuhr einer kaliumreichen Kost (z. B. Bananen, getrocknete Aprikosen) geachtet werden [205]. Glycyrrhizin hemmt dosisabhängig die Wirkung von Estradiol-17-on auf das Uterusgewicht und die β-Glucuronidaseaktivität. Eine 50 %ige bzw. stärkere Hemmung wurde bei einem Konz.-Verhältnis von Glycyrrhizin zu Estradiol-17-on von 500:1 bzw. 1000:1 erhalten. Bei größerem Verhältnis kommt es zu einer verminderten Wirkung oder einer Wirkungsumkehr. Eine direkte Wirkung auf das Uterusgewicht und die β-Glucuronidaseaktivität besitzt Glycyrrhizin nicht. Eine Hemmung des Estrogenabbaus in der Leber als Ursache der beobachteten Effekte wird diskutiert [217]. Bei adrenalektomierten Ratten führt die Gabe von 10 mg Glycyrrhizin zur Verminderung der durch 1 mg Cortison induzierten Leberglykogenkonzentration auf 16. Gleichfalls Hemmung der durch Cortison bewirkten Steigerung der Leberpyrrolaseaktivität sowie des Einbaus von 14C-Acetat in Cholesterol. Demgegenüber besitzt Glycyrrhizin keinen eigenständigen Einfluß auf die genannten Parameter [218].Wirkungsverstärkung. Zusatz von Süßholzextrakt zu einem Nitrofurantoinpräparat vergrößerte bei Patienten mit Harnwegsinfektionen die Ausscheidungsrate von Nitrofurantoin und damit die Wirkungsstärke, die sich in einer verkürzten Zeit bis zum Erreichen von Keimfreiheit im Harn widerspiegelte bei gleichzeitiger Reduktion der bei alleiniger Nitrofurantoingabe auftretenden Kopfschmerzhäufigkeit. Demgegenüber trat bei gesunden Probanden keine signifikante Differenz in der Nitrofurantoinexkretion auf [219]. Koapplikation (i. v.) von 200 mg Glycyrrhizin mit 0,096 mg/kg KG Prednisolonsuccinat an 6 gesunde Probanden bewirkte signifikante Erhöhung der Plasmakonz. von Gesamtprednisolon nach 6 und 8 h und von freiem Prednisolon nach 4, 6 und 8 h. Gleichfalls Erhöhung der AUC, Verminderung der Gesamtplasmaclearance und Verlängerung der durchschnittlichen Verweilzeit. Es erfolgte keine Beeinflussung der Verteilung, so daß die Erhöhung der Plasmakonz. auf einer Hemmung der Metabolisierung beruht[220]. Die Verwendung einer 2 g Glycyrrhizin enthaltenden 0,1 %igen wäßrigen Benzoesäurelösung als Arzneiträger für 0,2 %iges Idoxuridin-Gel war signifikant besser bei Behandlung einer Herpes-Infektion von Lippen und Nase als ein kommerzielles 0,5 %iges Idoxuridin-Gel. Für die verbesserte Wirksamkeit werden sowohl die entzündungshemmende und antivirale Wirkung der Glycyrrhizinsäure als auch eine Verbesserung der Hautpermeation von Idoxuridin verantwortlich gemacht [221].
In Afrika und Asien zur Förderung der Menstruation, Milchbildung und Harnausscheidung; bei Obstipation, Entzündungen der Luftwege, des Appendix, des Magen-, Darm-, und Urogenitaltraktes sowie bei Epilepsie und zur Anregung des Geschlechtstriebes [276]. Aufgrund der antiphlogistischen Wirksamkeit der Glycyrrhizinsäure in Salben zur Behandlung verschiedener Dermatosen [206]. Die Wirksamkeit der Droge bei diesen Indikationen ist nicht belegt.
Acute Toxizität:
Mensch. s. → Toxikologische Daten.
Chronische Toxizität:
Mensch. 90tägige Gabe von Futter mit 0,1 % bzw. 0,5 % Dikalium- und Diammoniumglycyrrhizinat an gesunde, männliche Wistar-Ratten mit Körpergewichten von 80 bis 90 g sowie 4wöchige i. m. Applikation von Glycyrrhetinsäure verursacht keine Veränderung des Körpergewichts und des Gewichts von Leber, Niere, Milz und Nebennierenrinde sowie keine pathologischen Veränderungen dieser Organe [206]. Demgegenüber bewirkten 2,5 g/kg/Tag eines Rohextraktes mit 48 bis 58 % Glycyrrhizinsäure nach 3monatiger p. o. Gabe eine verminderte Körpergewichtszunahme, Blutzellenanzahl und Thymusgewicht sowie atrophische Cortex- und sporadische Lymphofollikelbildung in der Thymusdrüsenmedulla, jedoch reversibel nach Unterbrechung der Applikation der Droge; kein toxischer Effekt nach p. o. Gabe von 0,31 bis 0,63 g/kg KG des Drogenpulvers [227]. Fallberichte zu Süßholzintoxikationen (vgl. hierzu auch → Nebenwirkungen). Ein 68jähriger Mann, der 10 Jahre lang tgl. 50 bis 100 g Süßholzextrakt gegessen hatte, zeigte an klinischen Symptomen periodisch auftretenden Abdominalschmerz sowie Verstopfung. Trotz Clonidintherapie seit 9 Jahren lagen der Blutdruck bei 180/100, austauschbares Na und Blutvolumen 28 % bzw. 11 % höher als normal. Die Plasmarenin- und Aldosteronwerte waren erniedrigt und eine Hypokaliämie gegeben. Nach Absetzen des Süßholzkonsums normalisierten sich Blutdruck, Blutvolumen und Plasmakaliumspiegel innerhalb von 3 Wochen, austauschbares Na und Plasmarenin innerhalb von 4 Monaten. Die beobachteten Veränderungen sind vergleichbar mit einem primären Hyperaldosteronismus [228]. Mit dem allgemeinen Symptom einer 3 Tage währenden generalisierten Schwäche wurde ein 57jähriger Mann in klinische Behandlung genommen, der 10 Jahre lang 1- bis 2mal wöchentlich ca. 100 bis 150 g Süßholzextrakt gegessen hatte. Der Blutdruck betrug 170/108, der Serumkaliumspiegel war erniedrigt, ebenso der Serumphosphatspiegel bei einer gleichzeitig erhöhten Phosphatclearance und einer verminderten Phosphatreabsorption in den Nierentubuli, was durch die Hypokaliämie bedingt war. Nach Absetzen des Süßholzkonsums kam es innerhalb von 10 Tagen zur Normalisierung der pathologisch veränderten Werte. Wiederaufnahme der Zufuhr von Süßholz nach 45 Tagen bewirkte abermalige Verminderung von Serumkalium- und Serumphosphatspiegel [229]. Vier Frauen im Alter zwischen 31 und 58 Jahren, die tgl. 120 bis 150 g Süßholzextrakt konsumierten, wurden wegen antihypertensivtheapieresistenten Hochdrucks sowie Hypokaliämie stationär behandelt. Innerhalb weniger Tage (6 bis 15) nach Absetzen des Süßholzgebrauchs kam es zur Normalisierung der Kaliumwerte und allmählich auch des Blutdrucks und der Plasmareninaktivität [230]. Die langdauernde, häufige Zufuhr von 100 bis 200 g Lakritze pro Tag bewirkte bei einer 20jährigen Frau die Herausbildung einer lebensbedrohlichen Hypokaliämie (Serum-K 0,08 mmol/L, normal 3,6 bis 5,1 mmol/L), die mit dem Auftreten zahlreicher ventrikulärer Extrasystolen verbunden war [231]. Bei zwei Frauen (71 bzw. 68 Jahre) mit mittelschwerer Hypertonie hielten die nach Beendigung des Süßholzkonsums normalerweise abklingenden Symptome des Pseudoaldosteronismus (Bluthochdruck, Na-Retention, Hypokaliämie, verminderte Reninaktivität) noch annähernd 2 Monate lang an. Als Ursache wird einerseits die Na-reiche und K-arme Kost diskutiert, ferner auch ein beeinträchtigter Glycyrrhizinmetabolismus und insbesondere eine Veränderung der Konformation der renalen Mineralocorticoidrezeptoren, welche zu einer Verlängerung der mineralocorticoiden Wirkung führen [232]. Vier Patienten (Alter 21, 53, 62, 74 Jahre) entwickelten nach 3monatiger bis 3jähriger Einnahme eines glycyrrhizinhaltigen Laxans einen Pseudoaldosteronismus mit Hypertonie und Hypokaliämie sowie verminderter Plasmareninaktivität. Nach 2monatiger Gabe von Spironolacton und Absetzen des Laxans Normalisierung aller Werte. Die vorliegende Studie ist der erste Bericht über einen Pseudohyperaldosteronismus nach Einnahme glycyrrhizinhaltiger Laxantien [233]. Nach ca. 3jähriger Einnahme eines glycyrrhizinhaltigen Abführmittels (ca. 150 mg Glycyrrhizin pro Woche) kam es bei einem glycyrrhizinsensiblen Patienten zur Entstehung von Bluthochdruck, K-Mangel und Na-Überschuß (Plasma) mit Muskelschwäche, Nausea und zeitweiligem Erbrechen. Normalisierung nach Absetzen der Glycyrrhizinzufuhr. Mit gleichem Patienten wurde ein kontrollierter Versuch durchgeführt, in welchem ihm 7 Tage lang Kontrollnahrung, 11 Tage 2mal tgl. ca. 50 mg Glycyrrhizin und danach 7 Tage Kontrollnahrung gegeben wurde. Während der Glycyrrhizinzufuhr stellten sich abermals ein erhöhter Na- und ein erniedrigter K-Spiegel ein, jedoch wurde in dieser Zeit keine Beeinflussung des Blutdruckes festgestellt [234]. Bei einem ansonsten völlig gesunden 53jährigen Mann bewirkte der 9tägige Konsum von tgl. rund 700 g Lakritze neben einem Pseudoaldosteronismus die Entwicklung einer schweren Stauungsinsuffizienz, welche nach Beendigung des Lakritzkonsums voll reversibel war [235]. Bei einer 26jährigen, ansonsten völlig gesunden Sportlehrerin kam es nach mehrjährigem exzessiven Lakritzkonsum neben der Herausbildung eines Pseudoaldosteronismus mit allen Symptomen zu einer Hyperprolactinämie, welche zur Amenorrhoe führte. Auch hier nach Absetzen allmähliches Abklingen der Symptome [236]. Eine 43jährige ehemalige Alkoholikerin entwickelte durch mehrmonatigen Genuß eines süßholzhaltigen Getränks einen Pseudoaldosteronismus mit den Symptomen Bluthochdruck, Hypokaliämie, verminderter Plasmareninaktivität sowie allgemeiner Müdigkeit und Schwäche mit Parästhesien besonders an den Fingern. Das Krankheitsbild war gegenüber der Therapie mit einem Thiaziddiuretikum sowie dem Antihypertonikum Enelapril resistent, verschwand jedoch völlig einen Monat nach Absetzen der Süßholzzufuhr [237]. Bei einem Patienten, der 6 bis 7 Jahre tgl. eine 0,5 g Ammoniumglycyrrhizinat entsprechende Menge Lakritze gegessen hatte, kam es zu einem erhöhten Blutdruck und erhöhtem Na-Blutspiegel sowie einem verminderten K-Spiegel mit plötzlichem Auftreten folgender klinischer Symptome: Schwierigkeiten, die Arme zu heben; Schwäche aller Extremitäten; zeitweise krampfartige Schmerzen in Armen und Beinen; Unfähigkeit, das Bett zu verlassen. Die Kenntnisnahme des Lakritzkonsums war Zufallsentdeckung. Nach Absetzen kam es zur Normalisierung der Blutwerte und zum Verschwinden der klinischen Symptome. Dem gleichen Patienten wurde 2 Tage lang 2 × 0,5 g, 3 Tage lang 2 × 1 g und 5 Tage lang 2 × 2 g Ammoniumglycyrrhizinat verabreicht. Nach kurzer Zeit kam es abermalig zum Anstieg des Na-Blutspiegels und des Blutdrucks sowie zum Absinken des K-Blutspiegels [238]. Sechsmonatiges Essen von insgesamt 4 kg Lakritze (jeden zweiten Tag eine Stange zu ca. 35 g) bewirkte einen Anstieg des systolischen Blutdrucks von 140 mm Hg auf 230 mm Hg. Nach Beendigung des Lakritzkonsums Normalisierung des Blutdrucks [239]. Eine 20jährige Frau litt unter unerklärbaren Kopfschmerzen, Nervosität und Bluthochdruck (220/140). Nach einem Jahr, in dem sie wie in der davor liegenden Zeit tgl. ca. 100 g Lakritze konsumierte, betrug der Blutdruck in den Armen 200/135. Nach Bekanntwerden des Lakritzkonsums wurde dieser kontrolliert aufrechterhalten, wobei der Blutdruck kontinuierlich bei 200/140 lag. Nach Absetzen der Lakritzzufuhr am 16. Tag erfolgte innerhalb von 13 Tagen Normalisierung des Blutdrucks. Nach 17 Tagen mit normalem Blutdruck wurde die Süßholzzufuhr wieder aufgenommen, was einen abermaligen Anstieg des Blutdrucks bedingte. Gleichfalls wurden Augenhintergrundsveränderungen festgestellt, doch erwiesen sich auch diese als reversibel. Während der Zeit der Süßholzaufnahme waren der Serumkaliumspiegel erniedrigt und der Serumnatriumspiegel erhöht. Damit verbunden waren Wasserretention und Gewichtszunahme [240]. Ein 53jähriger Leberzirrhotiker (Alkoholkonsum seit 1 Jahr gestoppt) trank 14 Tage lang ein Süßholzgetränk entsprechend einer tgl. Glycyrrhizinzufuhr von 0,35 g. Es entwickelten sich eine schwere Hypokaliämie, metabolische Acidose, Enzymabnormalitäten, hohe renale K-Ausscheidungsraten, niedrige Plasmareninaktivität und niedrige Aldosteronspiegel, d. h. die allgemeinen Anzeichen eines exogenen Hypermineralocorticoidismus. Sämtliche Symptome verschwanden nach Absetzen der Süßholzeinnahme und traten sehr schnell nach nochmaliger Gabe von 0,35 g Glycyrrhizin pro Tag wieder auf. Es wird geschlußfolgert, daß zirrhotische Patienten anscheinend besonders sensibel für Glycyrrhizin sind [241]. Bei einem 50jährigen Ex-Alkoholiker kam es nach Einnahme eines glycyrrhizinhaltigen Getränks zur Entstehung von Bluthochdruck (200/110) und zu Extremitätenschwäche. Normalisierung nach Absetzen der Konsumption dieses Getränks. Die Autoren schlußfolgern, daß es bei Ex-Alkoholikern, Diabetikern und Hypertonikern zu besonders schweren Verläufen des Hypermineralocorticoidismus kommt [242]. Das kontinuierliche Essen von Lakritze (ca. 500 g wöchentlich) führte bei einer 31jährigen Patientin zu Hypokaliämie mit Hypertonie, verbunden mit einer schweren Myopathie, die sich in hypotonischen Gliedmaßen, der Unfähigkeit, Kopf, Arme und Beine vom Bett zu erheben, äußerte und durch eine Elektromyographie bestätigt wurde. Absetzen des Lakritzkonsums und Gabe von 64 mmol KCl/Tag führte zu dramatischer Verbesserung der Muskelkraft innerhalb von 48 h. Bei Überprüfung der Laborwerte nach 2 Monaten waren ebenso K-Spiegel und Plasmaaldosteronwerte im Normalbereich [243]. Ein 54jähriger Patient, der 2 Jahre lang tgl. 20 bis 25 g und zuletzt für einige Wochen 40 bis 50 g Lakritze gegessen hatte, wurde mit einer akuten Rhabdomyolyse und einer damit einhergehenden Myoglobinämie stationär aufgenommen. Bedingt ist dieses Krankheitsbild wahrscheinlich durch die durch Süßholz ausgelöste Hypokaliämie. Bluthochdruck, allgemeine Schwäche sowie Muskelschmerzen gingen damit einher. 10 Tage nach Absetzen des Lakritzkonsums bzw. nach Beginn der K-Gabe befanden sich die zuvor pathologisch veränderten Werte der Muskelenzyme wieder im Normalbereich [244]. Bei einem 21/2jährigen Mädchen bewirkte die einmalige Aufnahme von ca. 114 g Lakritze die Ausbildung einer vorübergehenden hypertensiven Encephalopathie mit Muskelschwäche, Schwindel und Erbrechen. Nach 11 Tagen waren alle Abnormalitäten abgeklungen [245]. Bei einem 30jährigen Patienten führte wöchentliches Essen von 2 Packungen Lakritze über einen Zeitraum von mehr als 3 Jahren zur Herausbildung einer Hypertonie, die zu einer hypertensiven Retinopathie (Grad 4 entsprechend Keith-Wagener-Klassifikation) führte. Ausgelöst wurde die Retinopathie durch ein durch den Bluthochdruck verursachtes Ödem der Sehnervenscheibe. Nach Einstellen des Lakritzkonsums und medikamentöser Behandlung der Hypertonie verschwanden sämtliche Symptome dieses Krankheitsbildes [246]. Ein 38jähriger Mann wurde wegen einer Tachykardie hospitalisiert. Die Laborwerte erwiesen sich als normal. Während der stationären Phase waren alle Versuche zur Antiarrhythmieeinstellung erfolglos. Aufgrund des sich verschlechternden Zustandes des Patienten erfolgte nochmalige Bestimmung der Laborwerte, wobei ein erniedrigter K-Serumspiegel festgestellt wurde. Befragen des Patienten ergab, daß er während der Hospitalisierung tgl. 400 g Lakritzbonbons gegessen hatte. Nach Beendigung des Lakritzkonsums kam es zur Normalisierung des Kaliumspiegels. Ebenso blieb bei einer 34jährigen, tachykarden Frau mit erniedrigtem K-Serumspiegel die Antiarrhythmieeinstellung erfolglos. Ein Befragen der Person ergab, daß sie tgl. 300 g Lakritzkonfekt konsumiert hatte, nach dessen Beendigung und Kaliumersatz die Antiarrhythmieeinstellung erfolgreich war. Die Autoren geben an, daß die Häufigkeit der durch Lakritze induzierten oder bei bestehender Neigung leichter auftretenden Herzrhythmusstörungen durch die geringe Zahl der veröffentlichten Fälle wahrscheinlich unterschätzt wird [247].
Mutagen:
Carcinogen: Dinatriumglycyrrhizinat zeigte bei Langzeittest an B6C3F1-Mäusen keinerlei Anzeichen für chronische Toxizität bzw. Tumorgenität. Bei männlichen Mäusen erfolgte ein 0,15-, 0,08- bzw. 0,04 %iger Zusatz der Verbindung zum Trinkwasser, bei weiblichen Mäusen zusätzlich ein 0,3 %iger Zusatz. Die Applikationsdauer betrug 96 Wochen, die Versuchsdauer 110 Wochen [248].
Reproduktion: Ein 4 %iger Zusatz von Glycyrrhizinammoniumsalz zur Nahrung von Ratten ergab eine Steigerung der Letalität der Föten von ca. 4 % auf 7 %. Bei Mäusen blieb ein signifikanter Effekt bei der höchsten verwendeten Glycyrrhizinkonz. von 4 % aus. Gleichfalls konnte bei männlichen Nachkommen (Ratten) auch bei 4 %igem Glycyrrhizinzusatz kein signifikant erhöhter Anteil von Chromosomenmutationen festgestellt werden [249]. Die 2-, 0,4- und 0,08 %ige Gabe von Dinatriumglycyrrhizinat an trächtige Ratten von Tag 0 bis Tag 20 der Tragzeit verursachte keinerlei Schädigungen der Föten. Auch 8 Wochen nach der Geburt wurden keine Unterschiede zur Kontrollgruppe beobachtet [250]. Bei 90tägiger p. o. Gabe von Glycyrrhizin an Mäuse betrug die minimale toxische Dosis (TDL 0) 4,5 g/kg. Beeinflußt wurden Ovarien und Eileiter der Muttertiere [223]. Applikation von 20, 240 und 680 mg Ammoniumglycyrrhizinat pro kg Körpergewicht zwischen 7. und 17. Tag der Gravidität bewirkte bei Ratten keinerlei Zunahme an äußerlichen Fehlfunktionen, im Grad der Verknöcherung und in der Gewichtszunahme. Demgegenüber wurde eine leichte, aber signifikante Verstärkung der Embryoletalität, von leichten Anomalien im Knochenapparat und von renalen Ektopien beobachtet [251], wobei infolge fehlender systematischer Zusammenhänge zur eingesetzten Dosis die Ergebnisse kritisch zu bewerten sind. Der ID50-Wert für die Wachstumshemmung von CHO-Kl-Zellen betrug für Na-Glycyrrhizinat und Trinatriumglycyrrhizinat 26,0 bzw. 24,0 mg/mL. Bei 24stündiger Behandlung der Zellen mit 20,0 mg/mL wurden durch beide Substanzen keine Chromosomenveränderungen hervorgerufen [252].
Toxikologische Daten:
LD-Werte. LDL 0 von Glycyrrhizin an Ratten 3 g/kg KG (p. o.), 2 g/kg KG (i. p.), an Mäusen 4 g/kg KG (p. o.), 1 g/kg KG (i. p.) und 300 mg/kg KG (i. v.) [223]. Minimale toxische Dosis (TDL0) von Glycyrrhizin beim Menschen 280 mg/kg KG/4 Wochen [208]. LD 50 von Trinatriumglycyrrhizinat bei Mäusen 1546 mg/kg KG (s. c.) und von Dinatriumglycyrrhizinat 144 mg/kg KG (i. p.) [224]. Die LD50 bei Mäusen beträgt nach i. p. Applikation für Dikaliumglycyrrhizinat 1400 mg/kg KG, für Diammoniumglycyrrhizinat 1250 mg/kg KG sowie für Glycyrrhetinsäure 308 mg/kg KG und nach p. o. Gabe für Dikaliumglycyrrhizinat 8.100 mg/kg KG, für Diammoniumglycyrrhizinat 9.600 mg/kg KG sowie für Glycyrrhetinsäure über 610 mg/kg KG [206]. LD50 von Glycyrrhizawurzelextrakt bei Mäusen 681 mg/kg KG (i. p.) [225]. LD50 von Glycyrrhizaextrakt bei Ratten 14.200 mg/kg KG (p. o.), 1240 mg/kg KG (i. p.) und 4200 mg/kg KG (s. c.), bei Mäusen 1500 mg/kg KG (i. p.) und 4000 mg/kg KG. Toxische Einflüsse bei Ratten hauptsächlich auf Gastrointestinaltrakt (Hypermotilität, Diarrhöe), Niere, Harnleiter und Harnblase, bei Mäusen auf Verhalten (Konvulsionen oder Beeinflussung der Krampfschwelle) und Blut (Veränderungen der Milz)[226].
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