Gymnostemma

Pulverdroge: Bisher liegt keine offizielle Beschreibung der Droge vor. Die nachfolgende Kurzbeschreibung markanter Merkmale des pulverisierten Krautes stammt aus eigener Anschauung. Unter dem Stereomikroskop fallen die zahlreichen 1 bis 2 mm langen Haare auf, die über die Blattoberfläche verteilt sind (s. Abb. ). Entlang der Nervatur befinden sich, meist dicht gedrängt, kleinere Haare (s. Abb. ). Bei den Haaren handelt es sich um Gliederhaare (Blattoberfläche) und um viele kleinere, meist wie "Pistolen" gebogene Haare (Nervatur). Die Blätter besitzen auf der Unterseite anomopixecytische Spaltöffnungen (s. Abb.). Fotos der Haare unter dem Mikroskop: A: Gliederhaar (Blattoberseite); B: Pistolenhaar (Nervatur); C :Ausschnitt eines Gynostemma-Blattes. Die Gliederhaare (ca. 2 mm natürliche Größe) auf der Blattoberfläche und die "Pistolen"-Haare (ca. 1 mm natürliche Größe) auf der Nervatur sind zu erkennen.

Verfälschungen/Verwechslungen: Die Pflanze bzw. die Droge kann verwechselt werden mit Hemslaya daxienensis, Hemsleya chinensis (Cucurbitaceae) und Cayratia japonica (Vitaceae) [13], [14].

Inhaltsstoffe: Saponine: Aus den oberirdischen Teilen wurden überwiegend Saponine mit einem Dammaran-Grundgerüst identifiziert, die zum Teil den in Panax ginseng (Araliaceae) vorkommenden Ginsenosiden entsprechen, aber auch analog zu den Ginsenosiden als eigenständige Gruppe die Bezeichnung Gypenoside und Gynoside erhielten. Bis zu 100 verschiedene Saponine sollen bereits isoliert und identifiziert worden sein. Die hohe Zahl der gefundenen Saponine lässt sich auf die große Variationsmöglichkeit der Glykosidierung unterschiedlicher Aglyka zurückführen (genuine und durch die Aufarbeitung bedingte), aber ebenso häufig kommen auch Mehrfachbenennungen vor, da viele Arbeitsgruppen unabhängig voneinander zu ähnlichen Ergebnissen gelangten. Die Anzahl der gefundenen und beschriebenen Saponin-Aglyka ist wesentlich überschaubarer als die Anzahl der zugehörigen Glykoside. Eine Übersicht über die wichtigsten bekannten Strukturen soll dies verdeutlichen. Die zuerst gefundenen Gypenoside werden mit römischen Ziffern numeriert [15], [16], was die Klassifizierung vereinfacht, z.B. Gypenosid III oder Gypenosid LX. Verschiedene Arbeitsgruppen 17 23 beschäftigten sich mit der Strukturaufklärung der Gypenoside. Einen guten Überblick über die unterschiedlichen Strukturen gibt der Review der Arbeitsgruppe Razmovski-Naumovski [59]. Umfangreiches Datenmaterial zu den ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren zahlreicher Gypenoside bieten die Arbeiten von Yin et al. [17], [20], [21] und Liu et al. [18], [19]. Gypenosid-Grundgerüst und zugehörige Tabelle I mit den Variationsmöglichkeiten an den rot markierten Stellen (nach [25].

Gypenosid-Grundgerüst mit zusätzlichen Variationen in der Seitenkette (s. Tabelle II)

Variationen der Seitenkette R2 an C23

Dammaran-Grundgerüst mit Ocotillonstruktur der Seitenkette aus Gynostemma pentaphyllum (Gynoside) [18].

Gynosid A: (20S,24S)-20,24-epoxy-12,25-dihydroxydammaran-3-yl-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)-β-D-xylopyranosid; Gynosid B: (20S,24S)-20,24-epoxy-12,25-dihydroxydammaran-3-yl-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranosid; Gynosid C: (20S,24R)-20,24-epoxy-12,25-dihydroxydammaran-3-yl-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)-β-D-xylopyranosid; Gynosid D: (20S,24S)-20,24-epoxy-12,23β,25-trihydroxydammaran-3-yl-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)-β-D-xylopyranosid. Gynosid E: Dammaran-Grundgerüst mit abweichender Epoxid-Struktur der Seitenkette. Gynosid E: (12R,20S,24S)-20,24;24,12-di-epoxy-25-hydroxydammaran-3β-yl-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)-D-xylopyranosid.

Das folgende Gypenosid (Phanosid) zeichnet sich durch eine hypoglycämische Wirkung aus. Phanosid: 21,23-Epoxy-3β-20-21-trihydroxydammar-24-en-3-O-([α-D-rhamnopyranosyl(1→2)]-[β-D-glycopyranosyl(1→3)]-β-D-xylopyranosid) [19].

Auch die dreidimensionale Struktur der Gypenoside stand im Focus der Untersuchungen, da die Bioaktivität nicht allein von den Aglyca, sondern auch von der Anzahl, Art und Reihenfolge der Zucker(ketten), deren Verknüpfungsstelle mit dem Aglycon und der Konformation abzuhängen scheint. Hierzu werteten die Autoren Daten aus ¹H-NMR-Spektren von Gynosid A, einem Gypenosid mit Ocotillone-Struktur, aus und erhielten Ergebnisse zu Konformationsrestriktionen [23]. Es konnte auch gezeigt werden, dass die chemische Zusammensetzung bezogen auf das Spektrum der Saponine standortabhängig ist [20]. Eine Mengenangabe zu den Saponinen stammt von Kao et al. [26] und variiert von ungefähr 0,05 % bis 9 % bezogen auf das getrocknete Kraut. Flavonoide: Als Flavonole wurden Glykoside des Quercetins, u.a. Rutin, Quercetin-di-rhamnosid und Quercetin-3-O-rhamnosid (Quercitrin), Ombuin (7,4'-Dimethylquercetin) und Ombuosid [27], Glykoside des Kämpferols, u.a. Kämpferol-hexose*-rhamnosid (*Zuckerart ist nicht bestimmt), Kämpferol-3-O-rutinosid [26] identifiziert und als Flavon wurde Vitexin [17] gefunden. Mengenmäßig liegt das Vorkommen der Flavonoide zwischen 0,017 % und 0,24 1% (bezogen auf das getrocknete Kraut) [26]. Polysaccharide: Die wasserlösliche Gesamtfraktion an Polysacchariden (12,75 %), genannt GM, wird durch mehrstündige Extraktion mit 95 %igem Ethanol bei 50 °C gewonnen und nach verschiedenen Reinigungsschritten mit Hilfe der Ausschluss-und Anion-Austauschchromatographie in die Fraktionen GMA (800 mg), GMB und GMC aufgetrennt. Die Einzelkomponenten der Hauptfraktion GMA (12,5 %) wurden mit 11,45 mol% Glukose und 1 mol% Fructose angegeben. Für GMB (3,3 %) ergaben sich 1,3 mol% Glukose, 1,31 mol% Galaktose und 1 mol% Mannose, sowie 1 mol% Glukose, 1,02 mol% Fruktose, 1,25 mol% Mannose und 2,17 mol% Galaktose für die Fraktion GMC (8,6 %). Alle Polysaccharidfraktionen besitzen antioxidative Aktivität. Die IR-Spektren aller Fraktionen zeigten die breiten O-H-Streckschwingungen bei 3407 cm^-1, schwache C-H- Streckschwingungen bei 2931 cm^-1 und die Streckschwingungen der C-O-Bindungen bei 1077 und 1154 cm^-1[30]. Chlorophylle: Die Chlorophylle wurden mit einem quartärneren Lösungsmittelgemisch aus Hexan-Aceton-Ethanol-Toluol (10:7:6:7, V/V/V/V) extrahiert und anschließend mittels HPLC-MS aufgetrennt und analysiert sowie quantifiziert: Pheophytin a (2508,3 μg/g), Pheophytin a' (111,2 μg/g), Chlorophyll a (113,8 mg/g), Chlorophyll a' (11,0 μg/g), Hydroxypheophytin a (88,6 μg/g), Hydroxypheophytin a' (66,5 μg/g), Pyropheophytin a (76,0 μg/g), Hydroxychlorophyll a (23,8μg/g), Pheophytin b (319,6 μg/g), Pheophytin b' (13,2 μg/g), Chlorophyll b (287,9 mg/g), Chlorophyll b' (11,1 mg/g), Hydroxychlorophyll b (15,0 μg/g), Hydroxypheophytin b (11,2 μg/g) und Hydroxypheophytin b' (8,5 mg/g) [31]. Sterole: Die mit Dichlormethan aus 20 kg getrocknetem oberirdischen Material gewonnene Sterolfraktion wurde mit 5 %iger methanolischer KOH verseift, der unverseifbare Anteil wurde zur Gewinnung der Sterole durch Fraktionierung über eine Kieselgelsäule weiter aufgetrennt. Nach Acetylierung wurden die ungesättigten Sterole mit Hilfe einer Dünnschichtchromatographie an mit Ag imprägnierten Platten im Fließmittel CCl₄-Dichlormethan (5+1) aufgetrennt und präparativ aus den einzelnen Banden extrahiert. Neben den üblichen Phytosterolen wie Sitosterol und Stigmasterol sind Ergosterol und die für Cucurbitaceen typischen Cholestanole mit einer 24,24-Dimethylsubstitution in der Seitenkette beschrieben worden: 24,24-Dimethyl-5α-cholestan-3β-ol, 24α-Ethyl-5α-cholestan-3β-ol, (24R)- und (24S)-14α-Methyl-5α-ergost-9(11)-en-3β-ol. Weiterhin wurden Sterole mit einer Dreifachbindung in der Seitenkette beschrieben: (24R)-5α-Stigmast-7-en-22-yn-3β-ol; 24,24-Dimethyl-5α-cholest-7-en-22-yn-3β-ol;24,24-Dimethyl-5α-cholesta-7,25-dien-22-yn-3β-ol; diese Sterole kommen ansonsten nur in marinen Schwämmen vor [32], [33], [34]. Carotinoide: Die Carotinoide wurden mit einem Gemisch von Hexan-Ethanol-Aceton-Toluol (10:6:7:7, V/V/V/V) durch Schütteln extrahiert und mit 40 % methanolicher KOH im Dunkeln während 16 h verseift, mit Hexan ausgeschüttelt, getrocknet und nach Reinigung über ein Filter zur HPLC-Analyse verwendet. HPLC-Bedingungen: Gradient aus Methanol-Isopropanol-Dichlormethan an YMC C-30 Säule (250 × 4,6 mm I.D.,5 μm Korngröße) von Waters Co., Milford, MA, USA; Flussrate: 1,0 mL min^-1 und UV-Detektion bei 450 nm. Unter den angegebenen Bedingungen ließen sich 25 Carotinoide innerhalb von 54 min. auftrennen und identifizieren. Den Hauptanteil bildete das all-trans-Lutein (72 bis 376 μg g^-1), gefolgt von den cis-Isomeren des Luteins (0 bis 72 μg g^-1), Neochrome (13 bis 65 μg g^-1), Neoxanthin (0 bis 41 μg g^-1), all-trans-α-Carotin (0 bis 27 μg g^-1), Auroxanthin (7 bis 23 μg g^-1), Violaxanthin (3 bis 22 μg g^-1), Luteoxanthin (4 19 μg g^-1), all-trans-β-Carotin (0 bis 7,6 μg g^-1), β-Cryptoxanthin (0 bis 6,7 μg g^-1) und den cis-Isomeren des β-Carotins (0 bis 1,9 μg g^-1). Die Gewichtsangaben sind auf das Trockengewicht der oberirdischen Teile bezogen [35].Megastigmane: Als Megastigmane werden C₁₃-Isoprenoide bezeichnet, in denen die β-Caroten-Teilstruktur (2-Butyl-1,1,3-trimethylcyclohexan) das Grundskelett bildet. Bekannte Vertreter sind flüchtige Stoffe, die blumig duftenden Ionone, die in der Parfümerie Verwendung finden. In neuerer Zeit werden dieser Stoffgruppe auch cytotoxische und anti-proliferative Eigenschaften gegenüber menschlichen Krebszelllinien zugeschrieben [36]. Es ist daher verständlich, dass auch in G. pentaphyllum nach diesen Substanzen gesucht wurde. Zur Gewinnung der Megastigmane hat man die getrocknete Pflanze G. pentaphyllum mit 95 %igem Ethanol bei Zimmertemperatur extrahiert, nach Abzug des Lösungsmittels wiederum in Wasser suspendiert und mit n-Butanol ausgezogen. Die eingeengte Butanolfraktion wurde säulenchromatographisch an Kieselgel mit einem Fließmittelgradienten aus CH₂Cl₂ MeOH (10:1 1:1 Methanol) in 10 Fraktionen aufgetrennt. Diese Fraktionen trennte man dann wiederum über verschiedene Säulensysteme, um schließlich die Megastigmanglycoside Gynostemoside A bis E isolieren und ihre Struktur aufklären zu können [37]. Bislang zeigten sich die isolierten Megastigmane jedoch inaktiv gegenüber A549, H460, U251, U2OS und MCF-7 nach Anwendung der MTT-Methode. Megastigmane aus G. pentaphyllum. Gynostemosid A

Lignane aus G. pentaphyllum. Ligballinon (1)

Ligballinol (2)

Lignane: Aus der Wurzel von G. pentaphyllum wurde nach dem Entfetten mit Hexan eine Essigesterfrakton gewonnen, die nach Reinigung über Kieselgel- und RP18-Säulen die Lignane Ligballinon (1) (50 mg) und Ligballinol (2) (15 mg) ergaben. Ligballinone zeigte im DPPH-Test keine Aktivität, dafür aber antimikrobielle Ak-tivität gegenüber Staphylococcus aureus. Die Struktur der Substanzen wurde mit Hilfe von spektroskopischen Methoden, wie ESI-MS, 1D- und 2D-NMR (¹H 300 MHz und ¹³C 75 MHz) bestimmt [38]. Ligballinon ist ein gelbes amorphes Pulver mit einer Summenformel von C₁₈H₁₈O₅. Saponine: Aus den oberirdischen Teilen wurden überwiegend Saponine mit einem Dammaran-Grundgerüst identifiziert, die zum Teil den in Panax ginseng (Araliaceae) vorkommenden Ginsenosiden entsprechen, aber auch analog zu den Ginsenosiden als eigenständige Gruppe die Bezeichnung Gypenoside und Gynoside erhielten. Bis zu 100 verschiedene Saponine sollen bereits isoliert und identifiziert worden sein. Die hohe Zahl der gefundenen Saponine lässt sich auf die große Variationsmöglichkeit der Glykosidierung unterschiedlicher Aglyka zurückführen (genuine und durch die Aufarbeitung bedingte), aber ebenso häufig kommen auch Mehrfachbenennungen vor, da viele Arbeitsgruppen unabhängig voneinander zu ähnlichen Ergebnissen gelangten. Die Anzahl der gefundenen und beschriebenen Saponin-Aglyka ist wesentlich überschaubarer als die Anzahl der zugehörigen Glykoside. Eine Übersicht über die wichtigsten bekannten Strukturen soll dies verdeutlichen. Die zuerst gefundenen Gypenoside werden mit römischen Ziffern numeriert [15],[16], was die Klassifizierung vereinfacht, z.B. Gypenosid III oder Gypenosid LX. Verschiedene Arbeitsgruppen 17 23 beschäftigten sich mit der Strukturaufklärung der Gypenoside. Einen guten Überblick über die unterschiedlichen Strukturen gibt der Review der Arbeitsgruppe Razmovski-Naumovski [59]. Umfangreiches Datenmaterial zu den ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren zahlreicher Gypenoside bieten die Arbeiten von Yin et al. [17], [20], [21] und Liu et al. [18],[19]. Auch die dreidimensionale Struktur der Gypenoside stand im Focus der Untersuchungen, da die Bioaktivität nicht allein von den Aglyca, sondern auch von der Anzahl, Art und Reihenfolge der Zucker(ketten), deren Verknüpfungsstelle mit dem Aglycon und der Konformation abzuhängen scheint. Hierzu werteten die Autoren Daten aus ¹H-NMR-Spektren von Gynosid A, einem Gypenosid mit Ocotillone-Struktur, aus und erhielten Ergebnisse zu Konformationsrestriktionen [23]. Es konnte auch gezeigt werden, dass die chemische Zusammensetzung bezogen auf das Spektrum der Saponine standortabhängig ist [20]. Eine Mengenangabe zu den Saponinen stammt von Kao et al. [26] und variiert von ungefähr 0,05 % bis 9 % bezogen auf das getrocknete Kraut. Flavonoide: Als Flavonole wurden Glykoside des Quercetins, u.a. Rutin, Quercetin-di-rhamnosid und Quercetin-3-O-rhamnosid (Quercitrin), Ombuin (7,4'-Dimethylquercetin) und Ombuosid [27], Glykoside des Kämpferols, u.a. Kämpferol-hexose*-rhamnosid (*Zuckerart ist nicht bestimmt), Kämpferol-3-O-rutinosid [26] identifiziert und als Flavon wurde Vitexin [17] gefunden. Mengenmäßig liegt das Vorkommen der Flavonoide zwischen 0,017 % und 0,24 1% (bezogen auf das getrocknete Kraut) [26]. Polysaccharide: Die wasserlösliche Gesamtfraktion an Polysacchariden (12,75 %), genannt GM, wird durch mehrstündige Extraktion mit 95 %igem Ethanol bei 50 °C gewonnen und nach verschiedenen Reinigungsschritten mit Hilfe der Ausschluss-und Anion-Austauschchromatographie in die Fraktionen GMA (800 mg), GMB und GMC aufgetrennt. Die Einzelkomponenten der Hauptfraktion GMA (12,5 %) wurden mit 11,45 mol% Glukose und 1 mol% Fructose angegeben. Für GMB (3,3 %) ergaben sich 1,3 mol% Glukose, 1,31 mol% Galaktose und 1 mol% Mannose, sowie 1 mol% Glukose, 1,02 mol% Fruktose, 1,25 mol% Mannose und 2,17 mol% Galaktose für die Fraktion GMC (8,6 %). Alle Polysaccharidfraktionen besitzen antioxidative Aktivität. Die IR-Spektren aller Fraktionen zeigten die breiten O-H-Streckschwingungen bei 3407 cm^-1, schwache C-H- Streckschwingungen bei 2931 cm^-1 und die Streckschwingungen der C-O-Bindungen bei 1077 und 1154 cm^-1[30]. Chlorophylle: Die Chlorophylle wurden mit einem quartärneren Lösungsmittelgemisch aus Hexan-Aceton-Ethanol-Toluol (10:7:6:7, V/V/V/V) extrahiert und anschließend mittels HPLC-MS aufgetrennt und analysiert sowie quantifiziert: Pheophytin a (2508,3 μg/g), Pheophytin a' (111,2 μg/g), Chlorophyll a (113,8 mg/g), Chlorophyll a' (11,0 μg/g), Hydroxypheophytin a (88,6 μg/g), Hydroxypheophytin a' (66,5 μg/g), Pyropheophytin a (76,0 μg/g), Hydroxychlorophyll a (23,8μg/g), Pheophytin b (319,6 μg/g), Pheophytin b' (13,2 μg/g), Chlorophyll b (287,9 mg/g), Chlorophyll b' (11,1 mg/g), Hydroxychlorophyll b (15,0 μg/g), Hydroxypheophytin b (11,2 μg/g) und Hydroxypheophytin b' (8,5 mg/g) [31]. Sterole: Die mit Dichlormethan aus 20 kg getrocknetem oberirdischen Material gewonnene Sterolfraktion wurde mit 5 %iger methanolischer KOH verseift, der unverseifbare Anteil wurde zur Gewinnung der Sterole durch Fraktionierung über eine Kieselgelsäule weiter aufgetrennt. Nach Acetylierung wurden die ungesättigten Sterole mit Hilfe einer Dünnschichtchromatographie an mit Ag imprägnierten Platten im Fließmittel CCl₄-Dichlormethan (5+1) aufgetrennt und präparativ aus den einzelnen Banden extrahiert. Neben den üblichen Phytosterolen wie Sitosterol und Stigmasterol sind Ergosterol und die für Cucurbitaceen typischen Cholestanole mit einer 24,24-Dimethylsubstitution in der Seitenkette beschrieben worden: 24,24-Dimethyl-5α-cholestan-3β-ol, 24α-Ethyl-5α-cholestan-3β-ol, (24R)- und (24S)-14α-Methyl-5α-ergost-9(11)-en-3β-ol. Weiterhin wurden Sterole mit einer Dreifachbindung in der Seitenkette beschrieben: (24R)-5α-Stigmast-7-en-22-yn-3β-ol; 24,24-Dimethyl-5α-cholest-7-en-22-yn-3β-ol;24,24-Dimethyl-5α-cholesta-7,25-dien-22-yn-3β-ol; diese Sterole kommen ansonsten nur in marinen Schwämmen vor [32], [33], [34]. Carotinoide: Die Carotinoide wurden mit einem Gemisch von Hexan-Ethanol-Aceton-Toluol (10:6:7:7, V/V/V/V) durch Schütteln extrahiert und mit 40 % methanolicher KOH im Dunkeln während 16 h verseift, mit Hexan ausgeschüttelt, getrocknet und nach Reinigung über ein Filter zur HPLC-Analyse verwendet. HPLC-Bedingungen: Gradient aus Methanol-Isopropanol-Dichlormethan an YMC C-30 Säule (250 × 4,6 mm I.D.,5 μm Korngröße) von Waters Co., Milford, MA, USA; Flussrate: 1,0 mL min^-1 und UV-Detektion bei 450 nm. Unter den angegebenen Bedingungen ließen sich 25 Carotinoide innerhalb von 54 min. auftrennen und identifizieren. Den Hauptanteil bildete das all-trans-Lutein (72 bis 376 μg g^-1), gefolgt von den cis-Isomeren des Luteins (0 bis 72 μg g^-1), Neochrome (13 bis 65 μg g^-1), Neoxanthin (0 bis 41 μg g^-1), all-trans-α-Carotin (0 bis 27 μg g^-1), Auroxanthin (7 bis 23 μg g^-1), Violaxanthin (3 bis 22 μg g^-1), Luteoxanthin (4 19 μg g^-1), all-trans-β-Carotin (0 bis 7,6 μg g^-1), β-Cryptoxanthin (0 bis 6,7 μg g^-1) und den cis-Isomeren des β-Carotins (0 bis 1,9 μg g^-1). Die Gewichtsangaben sind auf das Trockengewicht der oberirdischen Teile bezogen [35].Megastigmane: Als Megastigmane werden C₁₃-Isoprenoide bezeichnet, in denen die β-Caroten-Teilstruktur (2-Butyl-1,1,3-trimethylcyclohexan) das Grundskelett bildet. Bekannte Vertreter sind flüchtige Stoffe, die blumig duftenden Ionone, die in der Parfümerie Verwendung finden. In neuerer Zeit werden dieser Stoffgruppe auch cytotoxische und anti-proliferative Eigenschaften gegenüber menschlichen Krebszelllinien zugeschrieben [36]. Es ist daher verständlich, dass auch in G. pentaphyllum nach diesen Substanzen gesucht wurde. Zur Gewinnung der Megastigmane hat man die getrocknete Pflanze G. pentaphyllum mit 95 %igem Ethanol bei Zimmertemperatur extrahiert, nach Abzug des Lösungsmittels wiederum in Wasser suspendiert und mit n-Butanol ausgezogen. Die eingeengte Butanolfraktion wurde säulenchromatographisch an Kieselgel mit einem Fließmittelgradienten aus CH₂Cl₂ MeOH (10:1 1:1 Methanol) in 10 Fraktionen aufgetrennt. Diese Fraktionen trennte man dann wiederum über verschiedene Säulensysteme, um schließlich die Megastigmanglycoside Gynostemoside A bis E isolieren und ihre Struktur aufklären zu können [37]. Bislang zeigten sich die isolierten Megastigmane jedoch inaktiv gegenüber A549, H460, U251, U2OS und MCF-7 nach Anwendung der MTT-Methode. Lignane: Aus der Wurzel von G. pentaphyllum wurde nach dem Entfetten mit Hexan eine Essigesterfrakton gewonnen, die nach Reinigung über Kieselgel- und RP18-Säulen die Lignane Ligballinon (1) (50 mg) und Ligballinol (2) (15 mg) ergaben. Ligballinone zeigte im DPPH-Test keine Aktivität, dafür aber antimikrobielle Ak-tivität gegenüber Staphylococcus aureus. Die Struktur der Substanzen wurde mit Hilfe von spektroskopischen Methoden, wie ESI-MS, 1D- und 2D-NMR (¹H 300 MHz und ¹³C 75 MHz) bestimmt [38]. Ligballinon ist ein gelbes amorphes Pulver mit einer Summenformel von C₁₈H₁₈O₅.

Identitaet: Arzneibuch- und arzneibuchgerechte Methoden liegen bisher nicht vor. Die Mehrzahl der Veröffentlichungen zielt darauf ab, Fingerprints der Saponine als Identitätsbeweis zu erarbeiten. Bei der Vielzahl der isolierten Saponine liegt der Verdacht nahe, dass bei der Aufarbeitung einige Artefakte entstanden sein könnten. Die veröffentlichten Arbeiten beschreiben daher unterschiedliche Möglichkeiten, die Saponine schonend zu gewinnen und zu bestimmen. Gewinnung der Saponinfraktion. Man bedient sich dabei der Soxhlet-Apparatur, um das Drogenmaterial mit Petrolether zu entfetten und der sich anschließenden Extraktion mit Methanol im Ultraschallbad bei Zimmertemperatur [21], [29]. Mitunter wird von dieser Reihenfolge abgewichen, indem die Extraktion zunächst mit EtOH 95 % begonnen wird und der eingeengte Rückstand mit Cyclohexan entfettet wird[18]. Als Vielkomponentengemische werden in der Regel Reinigungsschritte benötigt, um die zu bestimmenden Inhaltsstoffe sauber erfassen zu können. Ohne ein Clean-up mit Hilfe von z.B. C18-Kartuschen wird sich keine reproduzierbare und validierbare Methode durchführen lassen. Bestimmung der Zuckerkomponente. Nach saurer Hydrolyse der Gypenoside erfolgte die Bestimmung der silylierten Zuckerkomponenten als L-Leucin-Derivate mittels GC [21]. Es wurden D-Glucose, D-Xylose, L-Arabinose und L-Rhamnose gefunden. Chromatographische Bestimmung der Saponine/Flavonoide und deren Aglyca: Die Tabelle III enthält eine Aufstellung der verschiedenen chromatographischen Methoden.HPLC-ELSD Chromatogramm der aus G. pentaphyllum extrahierten Saponine [26]. Peakzuordnungen zu den identifizierten Hauptsaponinen sind der folgenden Tabelle zu entnehmen.

Wie an der "Identifizierung" anhand der Summenformeln zu erkennen ist, sind Mehrfachzuordnungen häufig anzutreffen, da viele Arbeitsgruppen an der unterschiedlichen Namensgebung beteiligt sind. Die farbig unterlegten Zeilen geben die Mengen und die Namen der Hauptpeaks an, der kleine Peak 18 wird dem rot unterlegten Hauptpeak 19 zugeordnet [26]. DC-Chromatogramm eines Gynostemma pentaphyllum-Extraktes. links: Aufnahme unter UV 366 nm nach Detektion mit Naturstoff-Reagenz rechts: Aufnahme im Tageslicht nach Detektion mit Anisaldehyd-Reagenz und Erhitzen auf 105 °C obere Reihe: HPTLC Kieselgel-Platte 10 × 10 cm mobile Phase: Chloroform+Essigester+Methanol+Wasser untere Reihe: RP18-Platte; mobile Phase: Acetonitril+MeOH+Citrat-Puffer pH 3 [3+3+4] Reihenfolge der Auftragungen: Bahn 1: Rutin Bahn 2: Kämpferol-rhamnoglycosid Bahn 3 und 4: Gynostemma-Extrakt Bahn 5: Ginsenosid f Bahn 6: Ginseng-Extrakt (Koreanischer Ginseng)

Pharmakologie [-]

Wirkungen: Wirkung bei Fettstoffwechselstörungen. Die anti-hyperlipidämische Wirkung eines Extraktes mit 90 % Gypenosiden (GP-Extrakt) wurde an Ratten untersucht [39]. Für die Untersuchungen wurden männliche Sprague-Dawley (S-D) Ratten in 3 Gruppen zu je 12 Ratten eingeteilt. Als Positivkontrolle wurde eine weitere Gruppe (9 bis 15 Ratten) mit Atorvastin, einem HMG-CoA Reduktase-Hemmer behandelt. Jeweils eine Gruppe diente als Kontrollgruppe und erhielt anstelle einer Medikation eine 1 %ige Carboxymethylcellulose (CMC)-Lösung, jeweils eine andere Gruppe wurde mit dem Lipasehemmer Poloxamer 407 (1 g/kg) behandelt; sowohl die Gypenosid-Gruppe (250 mg/kg) als auch die Atorvastatin-Gruppe (75 mg/kg) erhielten zusätzlich zur Medikation 48 h vor Aufzeichnung der Messdaten Poloxamer 407 (P407). Unter der Medikation von P407 kam es zu einem Anstieg sowohl der Plasmatriglyceride (TG) (25-fach), als auch des Gesamtcholesterols (TC) (6-fach), des LDLs (7-fach), des HDLs (1,6-fach) und des Nitrits (8-fach). Unter akuter (über 4 Tage) und chronischer (12 Tage) Behandlung der Ratten mit dem GP-Extrakt konnte ein Abfall der TG-Werte um 53 % (akut) oder 85 % (chronisch) und der TC-Werte um 10 % resp. 44 % beobachtet werden. Es konnte kein signifikanter Effekt auf die Werte des HDL- oder des LDL-Cholesterols nachgewiesen werden, dafür aber ein Abfall der Nitrit-Werte um 80 %. Die Auswertung der Atorvastatin-Gruppe ergab ähnliche Ergebnisse, bis auf einen Abfall der LDL-Cholesterolwerte um 17 % und einen Anstieg des HDL-Cholesterolwertes [39]. Auch in Studien an Zucker-Ratten konnte der antihyperlipidämische Effekt, vermutlich über eine Hemmung der VLDL-Produktion, gezeigt werden [40]. In einer weiteren Studie wurde das Gynosaponin TR1 als LXR-α-Aktivator (liver x receptor α) identifiziert [42]. TR1 steigerte selektiv (in vitro) die Expression des Chole-sterintransporters ABCA1 (ATP-binding casette transporter A1) und die Expression des apoE (apolipoprotein)-Gens. LXR ist ein Kernrezeptor und spielt eine wichtige Rolle in der Cholesterolhomöostase.Wirkung bei Hyperglykämie. Für Untersuchungen zur hypoglykämischen Wirkung der Gypenoside (Extrakt mit 90 % Gypenosiden=GP-Extrakt) wurden genetisch veränderte Zucker-Ratten als Modell für den adipösen Typ 2-Diabetes mellitus verwendet. Zunächst wurden sowohl adipöse als auch schlanke Zucker-Ratten mit dem GP-Extrakt (250 mg/kg) vorbehandelt. Es zeigte sich, dass nur die adipösen Zucker-Ratten von der GP-Behandlung profitierten, ihr Glucosespiegel war nach 2 h um 20 % niedriger als der der Kontrollgruppe. Dieses Ergebnis lässt vermuten, dass die hypoglykämische Wirkung der Gypenoside durch eine Sensitivitätserhöhung des Insulinrezeptors hervorgerufen wird [40]. Eine weitere Arbeitsgruppe untersuchte den hypoglycämischen Effekt eines ethanolischen G. pentaphyllum-Extraktes (GP-Extrakt), der eine standardisierte Konzentration von Gypenosiden aufwies, an genetisch einheitlichen C57BL/KSJ-db/db-Mäusen. Über 5 Wochen wurde der Kontrollgruppe eine Standarddiät verabreicht, weitere Gruppen erhielten entweder Rosiglitazon (0,005 %, wt/wt), oder zwei unterschiedliche Konzentrationen des GP-Extraktes (0,0025 % und 0,01 %, wt/wt). Nach Beendigung des Experiments zeigten die Rosiglitazon-Gruppe und die GP-Extrakt-Hochdosis-Gruppe sowohl niedrigere Blutglucosespiegel als auch erhöhte Insulinkonzentrationen im Plasma im Vergleich zu der Kontrollgruppe. Als Mechanismus wird ein Einfluss auf die Enzyme des hepatischen Glucose-Metabolismus angegeben [42]. Weitere Erkenntnisse über den molekularen Mechanismus der Blutzuckersenkung sollten mit dem von Norberg et al. [22]isolierten Phanosid gewonnen werden. Das Phanosid besitzt eine etwas von den bereits bekannten Gypenosiden abweichende Struktur. Zunächst führte man In-vitro-Untersuchungen an isoliertem Ratten-Pankreas durch (Wistar und diabetische Goto-Kakizaki Ratten). Die verwendeten Konzentrationen an Phanosid (7,8, 15,6, 31,3, 62,5, 125, 250 und 500 μM) führten nach Zugabe von 3,3 mM oder 16,7 mM Glukose zu einer dosisabhängigen Freisetzung von Insulin. Um den vorliegenden Mechanismus zu erkennen, wurde entweder Diazoxid zur Öffnung der ATP-abhängigen K⁺-Kanäle oder Nimodipin, um die spannungsabhängigen Ca⁺⁺-Kanäle zu blockieren, eingesetzt. Es zeigte sich, dass Phanosid weder einen Einfluss auf die Schliessung der K⁺-Kanäle noch auf die Blockierung der Ca⁺⁺-Kanäle ausübte [43]. Wirkung auf das Herz. Ein wässriger Extrakt aus G. pentaphyllum (2,5, 5,0 und 10,0 mg/kg) sowie die zwei isolierte Gypenoside (0,7 mg/kg Gy III und 0,3 mg/kg Gy VIII) zeigten nach i.v. Injektion bei Meerschweinchen kardioprotektive Wirkungen gegenüber experimentell erzeugten Gefäßverengungen und Arrhythmien [44]. Antiinflammatorische Wirkung. Die Untersuchungen wurden an männlichen Sprague-Dawley Ratten durchgeführt: 6 Ratten dienten als Kontrolle, 6 Ratten erhielten Indometacin allein und weitere 6 Ratten Indometacin und G. pentaphyllum-Extrakt. Indometacin ruft bei längerer Anwendung gastrointestinale und renale Beschwerden hervor. Der G. pentaphyllum-Extrakt entstammte kommerziell erhältlichen Kapseln und war auf einen Gehalt von 99,5 % Gesamtgypenosiden standardisiert. Tiere, die eine Vorbehandlung mit G. pentaphyllum-Extrakt (200 mg/kg) vor der Indometacingabe (10 mg/kg) erhielten, zeigten gegenüber denjenigen, die nur mit Indometacin behandelt wurden, geringere Läsionen im Gastrointestinal-Trakt und im renalen System. Die Studienergebnisse belegen eine gewisse Schutzfunktion des G. pentaphyllum-Extraktes gegnüber den toxischen Effekten von nicht-steroidalen Antiphlogistika; eine Eingrenzung auf die Wirkung einzelner bestimmter Gypenoside ließ sich jedoch nicht feststellen [45]. Für das Gypenosid XLIX fanden Huang et al. [46] einen dosisabhängigen (0bis 30 0μM) Rückgang der Aktivität vasculärer Zelladhäsionsmoleküle (VCAM-1), indem die auslösenden Cytokine gehemmt und PPAR-α aktiviert wurden. Antitumor Wirkungen, Einfluss auf die Apoptose. Bei der Tumorbehandlung stellt die durch das P-Glycoprotein beeinflusste MDR (multiple-drug-resistance) der Tumorzelle einen limitierenden Faktor dar. Die bislang entwickelten Inhibitoren des P-Glycoproteins zeigen zu viele Nebenwirkungen. Es liegt daher nahe, dass man nach wirksamen, aber nebenwirkungsarmen Stoffen im Pflanzenreich sucht. Huang et al. [47]untersuchten in einem Zellkultursystem die potentielle Hemmwirkung eines G. pentaphyllum-Extraktes (ca. 95 % Gypenoside) auf das P-Glycoprotein. Als Zellkultursystem dienten die Lymphoblastomzelllinie CCRF-CEM (CEM) und deren Multidrug-resistente Variante CEM/VLB-10. Letztere besitzt veränderte Membraneigenschaften, die auf einer Überexperession des auswärts gerichteten Transporters P-Glycoprotein beruhen. Als Testsubstanz diente u.a. das cytotoxische Colchicin (COL). Der G. penthaphyllum-Extrakt senkte die Resistenz der Lymphoblastomzelllinie CCRF-CEM gegenüber Colchicin um den Faktor 15. Dieser Effekt konnte gesteigert werden (auf den Faktor 42), wenn eine aufgereinigte Gypenosidfraktion (0,1 mg/mL) verwendet wurde. Durch programmierten Zelltod (Apoptose) ist es dem Körper möglich, nicht mehr benötigte oder geschädigte Zellen zu eliminieren. Die Arbeitsgruppe um Wang et al. [48] untersuchte den Einfluss von Gypenosiden auf den Apoptoseweg. Als Zellsystem dienten humane Zellen eines Leberkarzinoms (Huh-7, Hep3B und HA22T). Man registrierte eine Induktion der Apoptose, konnte den zugrunde liegenden molekularen Prozess aber noch nicht klären. Chen und Mitarbeiter [49] untersuchten den Einflss von Gypenosiden auf eine Krebszelllinie des menschlichen Dickdarms (Colo 205). Das Substanzgemisch erwies sich in einer Konzentration von 113,5 μg/mL als zytotoxisch. Die Substanzen induzierten außerdem Apoptose und führten zu sichtbaren Veränderungen in der Zellmorphologie. Darüber hinaus kam es dosisabhängig zu einer Depolarisierung der Mitochondrienmembran und zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies. Die beobachtbare Apoptose wird höchstwahrscheinlich über den mitochondrialen Induktionsweg eingeleitet, was sich darin zeigt, dass die Bildung der anti-apoptotischen Proteine Bcl-2 und Bcl-xl durch die Gypenoside gehemmt und die Freisetzung von Cytochrom C sowie die Bildung des pro-apoptotischen Proteins Bax erhöht wurden. In einer weiteren Untersuchung an SCC4-Zellen (squamöses Zellkarzinoms der Zunge, squamous cell carcinoma of human tongue) hemmte eine Gypenosid-Fraktion in vitro einerseits die Bildung der anti-apoptotischen Protein Bcl-2 und Bcl-xl und förderte andererseits den Anstieg des pro-apoptotischen Proteins Bax. Auslöser waren ein Anstieg von ROS (reactive oxygen species) und Ca⁺⁺, und die Depolarisation der mitochondralen Membran, die zur Freisetzung von Cytochrom C führte; die beobachteten Wirkungen waren dosis- und zeitabhängig [50]. Im gleichen Zellkultursystem (SCC4-Zellen) konnte gezeigt werden, dass Gypenoside in vitro neben einer Antitumorwirkung auch ein die Metastase verhinderndes Potential besitz. Die Metastase hemmende Wirkung der Gypenoside beruht darauf, dass diese Substanzen in der Lage sind, die Migration und Invasion der Tumorzellen über eine Downregulation von RAS, NFκβ, COX 2, ERK1/2 und der Matrix Metalloproteinase-9 zu verhindern [51]. In einem Zellkultursystem wurde der Einfluss eines alkoholischen G. pentaphyllum-Extraktes mit einem bestimmten Gehalt an Gypenosiden auf die Proliferation und die zelluläre H₂O₂-Konzentration einer C6-Gliomatumozelllinie C6 untersucht [52]. In niedrigen Konzentrationen fördert H₂O₂ die Proliferation von Tumorzellen. Im vorliegenden Experiment konnte eine maximale Proliferation der C6-Tumorzellen bei einer extrazellulären Konzentration von ungefähr 1 μM H₂O₂ erreicht werden. Der G. penthaphyllum-Extrakt erhöhte in der Zellkultur die Aktivität der Superoxiddismutase (SOD), die Menge an SOD-Proteinen sowie die H₂O₂-Konzentration in der Zelle. Dies führte zu einer Hemmung der Zellproliferation und einem Anstieg der Caspase 3-Aktivität, was als Zeichen einer Apoptose gewertet wurde. In einem weiteren Experiment konnte in Zellkultur kein Einfluss des G. pentaphyllum-Extraktes auf die Proliferation und die H₂O₂-Konzentration von nicht-tumorösen Astrozyten beobachtet werden konnte. Aus diesem Ergebnis zogen die Autoren den Schluss, dass unter dem Einfluss des Pflanzenextraktes die H₂O₂-Konzentration speziell in den Tumorzellen bis in den toxischen Bereich gesteigert wurde. Der beobachtete Anstieg der SOD-Aktivität wurde nicht durch einen gleichzeitigen Anstieg der Glutathion-Peroxidase-Aktivität (H₂O₂ consuming) begleitet, so dass der G. pentaphyllum-Extrakt allein für den Anstieg der SOD-Aktivität verantwortlich gemacht wurde. Die beobachtete Aktivierung der Caspase 3 hingegen deutet auf eine Induktion des mitochondrial bedingten Apoptoseweges hin. Das erklärt sich folgendermaßen: hohe ROS-Konzentrationen innerhalb der Zellen können die "mitochondriale permeability pore" öffnen. Als Folge davon gelangt Cytochrom C aus dem "mitochondrial intermembrane space" in das Cytosol und beeinflusst die Aktivität von Caspase 9 und 3 [52]. Wirkungen bei Morbus Parkinson: Morbus Parkinson (Parkinson's Disease, PD) beruht auf einer Abnahme des Transmitters Dopamin, was durch eine Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra begründet ist. Der Biosyntheseweg des Dopamins führt über die Vorstufen des L-Tyrosins und L-Dopa. Mit Hilfe eines oxidierten L-Dopas, dem 6-OH-Dopamin (6-OH-DA), lässt sich experimentell PD im Tiermodell erzeugen. Bei der Injektion von 6-OH-DA in die Substantia nigra von Ratten werden dopaminerge Neurone selektiv über die Bildung verschiedener ROS (reactive oxygen species) geschädigt. 6-OH-DA führt zu einer Abnahme der Aktivitäten von Glutathion, Superoxiddismutase (SOD) und Catalase im Striatum. Im Rattenmodell konnte nun gezeigt werden, dass ein über 28 Tage oral verabreichter alkoholischer Extrakt von Gynostemma pentaphyllum in Konzentrationen von 10 und 30 mg/kg Körpergewicht die Progression von PD verlangsamen und den Zelltod von dopaminergen Neuronen, hervorgerufen durch 6-OH-Da, signifikant reduzieren kann [53]. Antiischämische Wirkung: Die antiischämische Wirkung eines alkoholischen G. pentphyllum-Extraktes (GP-Extrakt) wurde in vitro an einem Ischämie/Reperfusionsmodell untersucht [54]. Verwendet wurden Schnitte aus der CA1-Region des Hippocampus von Ratten. Die antioxidativen Eigenschaften des GP-Extraktes führten zu einer Verlangsamung der durch oxidativen Stress und Ca⁺⁺-Überladung ausgelösten Öffnung der MitoPTP (mitochondrial permea-bility transition pore). Wirkungen auf den Respirationstrakt: In einem Provokationstest mit Histamin wurde ein wässeriger Blattextrakt von Gynostemma pentaphyllum auf seine bronchodilatierende Aktivität untersucht [55]. Als Modell dienten anaesthesierte Meerschweinchen. Die Wirkung des Pflanzenextraktes wurde mit der Wirkung von zwei isolierten Gypenosiden (Gyp III und Gyp VIII) verglichen. Die intravenöse Zufuhr des Dekoktes (2,5; 5 oder 10 mg/kg)) führte zu einer Erniedrigung des basalen Widerstandes der Bronchien und damit zu einer signifikanten (p<0,01) Hemmung (68 %) der bronchokonstriktorischen Wirkung von Histamin. Die Gypenoside III (0,7 mg/kg, i.v.) und VIII (0,3 mg/kg, i.v.) riefen in dem Versuchsmodell einen ähnlichen Schutzeffekt hervor. Die Dauer und die Intensität des Effektes der isolierten Substanzen waren im Vergleichzu den mit dem Blattextrakt erzielten Wirkungen geringer, obwohl dieser eine vergleichbare Mengen an den Gypenosiden III und VIII enthielt. Wirkung auf das Immunsystem: In Asien wird G. pentaphyllum als Gesundheitstee konsumiert. Es lag daher nahe, den modulierenden Einfluss des wässrigen Extrakts auf die Immunzellen zu untersuchen. Hierzu wurde Mäusen der Extrakt an 5 aufeinander folgenden Tagen intraperitoneal verabreicht. Die Bildung von Antikörpern (B-Zellen) oder Cytokinen (T-Zellen) wurde mit ELISA bestimmt. Nach i.p. Verabreichung von 0,05 oder 0,50 g/kg/Tag des Extraktes konnte ein Anstieg sowohl von Serum IgM und IgG2a als auch von IgA und IgG1 nachgewiesen werden [56].

Unerwünschte Wirkungen [-]

In einer klinischen Studie (China) wurde 10 Tage lang ein Extrakt von G. pentaphyllum mit einer Dosis von 3mal tgl. 2,5 g an 537 Patienten verabreicht. Es zeigten sich bei einer kleinen Zahl von Patienten nur schwache Nebenwirkungen, wie z.B. Erbrechen, leichte Magen- und Darmkrämpfe, Diarrhoe oder Obstipation, Schwindel und verschwommenes Sehen [57].

Volkstümliche Anwendungen &

andere Anwendungsgebiete [-]

Seit etwa 500 Jahren wird G. pentaphyllum von der einheimischen Bevölkerung Asiens verwendet. Berichte über den Gebrauch als Gemüse gehen bis in die Ming Dynastie (1368-1644 n. Chr.) zurück. Das Buch "Herbs for Famine" erwähnt G. pentaphyllum als Nahrungsbestandteil. Dies wird dahingehend interpretiert, dass G. pentaphyllum wohl in Hungerszeiten als "Ergänzung" zur kargen Nahrung zum Einsatz kam, heute würden wir NEM dazu sagen. Als Arzneipflanze wurde G. pentaphyllum von dem großen Arzt und Naturwissenschaftler Li Shi-Zhen (1518-1593) in seinem Kompendium der Materia Medica erwähnt; sie sollte bei der Behandlung von Haematuria, Ödemen und Schmerzen der Pharynx, Hitze und Ödemen des Nackens, Tumoren und Traumen hilfreich sein. Entsprechend den Regeln der TCM wirkt G. pentaphyllum aufgrund des leicht bitteren Geschmackes "neutral, warm, Yin verstärkend und Yang unterstützend", somit steigert die Pflanze die Widerstandsfähigkeit gegenüber Infektionen und Entzündungen (Adaptogen). Die Indikationen wurden ständig erweitert: Hyperlipidämie, Vergesslichkeit, Tinnitus, Qi-Mangel des Herzens und Gehirns. G. pentaphyllum ist in der chinesischen Materia Medica aufgeführt. In Japan wirdG. pentaphyllum als Diuretikum, Antipyretikum, Entzündungshemmer und Tonikum eingestuft. Die Wirksamkeit der Droge bei den beanspruchten Anwendungsgebieten ist derzeit nicht durch klinische Daten belegt. Für Teezubereitungen: 3 TL frische oder getrocknete Droge auf 1 L heißes Wassers. Den Tee lässt man 3 Minuten ziehen. Schmeckt er zu bitter, wird er verdünnt. Da der Geschmack von der Teemenge und der Brühzeit abhängt, lassen sich diese Parameter beliebig verändern. Kommerziell werden auch Instant Tees und Kapseln mit eingestellten Extrakten (eingestellt auf 20 bis 90 % Gypenoside) angeboten.

Toxikologie [-]

Acute Toxizität:

Tier. Die LD₅₀ wurde in Ratten mit 1,85 g/kg Gesamtgynosaponin intraperitonetal ermittelt. Wurde den Ratten hingegen über 1 Monat die Menge von 8 g/kg oral verabreicht, so zeigte sich diese Menge weder toxisch noch waren adverse oder Nebenwirkungen zu beobachten. Die LD₅₀ in Mäusen beträgt intraperitoneal 755 bis 838 mg/kg an Gesamtgynosaponin, bei oraler Gabe waren ebenfalls keine toxischen Wirkungen zu erkennen [57].

Chronische Toxizität:

Tier. Eine Langzeitstudie (6 Monate) mit Wistar-Ratten zeigte keine Toxizität nach oraler Gabe unterschiedlicher Tagesmengen (6, 30, 150 und 750 mg/kg )eines wässrigen Extraktes von G. pentaphyllum. Im Ergebnis zeigten sich keine Dosis abhängigen Veränderungen. Daraus wurde geschlossen, dass die Mengen des verabreichten Extraktes von G. pentaphyllum während der sechsmonatigen Behandlung keine toxischen Wirkungen in den Ratten erzeugten [57].

Reproduktion: Es zeigten sich keine Effekte bei Mäuseembryonen, deren Eltern mit Gypenosiden in Mengen von 1/5 und 1/2 der LD₅₀-Werte gefüttert wurden. Die neugeborenen Mäuse entwickelten sich normal und besaßen auch die Fähigkeit zur Fortpflanzung [57].

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