Silybum

Gewinnung: Nach dem Dreschen werden die Mariendistelfrüchte getrocknet und gereinigt [10] und vom Pappus befreit. Einzelheiten über Klima, Boden, Düngung, Aussaat, Pflegearbeiten, Ernte, Drusch und Ertrag beim Anbau der Pflanze in Deutschland s. Lit. [12]

Pharmakognosie & Inhaltsstoffe [-]

Ganzdroge: Geruch. Ohne Geruch. Geschmack. Fruchtwand bitter, Samen ölig. Makroskopische Beschreibung.Achänen schief-eiförmig, 6 bis 7 mm lang, etwa 3 mm breit und ca. 1,5 bis 2,5 mm dick, flachgedrückt. Fruchtschale glänzend braunschwarz oder matt graubraun, dunkel- oder weißgrau gestrichelt, oben vorspringender gelblicher Rand, an der Basis rinnenförmiger Nabel.

Mikroskopisches Bild: Fruchtwandepidermis farblos, palisadenartig gestreckte Zellen mit stark verdickten Außenwänden. Subepidermal unverholzte Parenchymzellen als Pigmentschicht ausgebildet, farblose Zellen alternieren mit Pigmentzellen, die z. T. mit Vanillin-HCl positiv reagieren. Die Samenschalenepidermis besteht aus großen, zitronengelben, schmallumigen, palisadenartigen Zellen. Keimling mit zartwandigen Zellen, die kleine Drusen, zahlreiche klumpige Kristalle und Fetttropfen enthalten [11], [12].

Mariendistelfrüchte

Silybum marianum (L.) GAERTN.: Früchte.

Pulverdroge: Braungelbes Pulver mit Fragmenten der farblosen ca. 75 μm langen und 8 μm breiten, palisadenförmigen Epidermiszellen der Fruchtwand mit anhaftender Pigmentschicht; zigarrenförmige oder monokline Calciumoxalatprismen; Bruchstücke der zitronengelben, palisadenartigen, ca. 150 μm langen Zellen der Samenschale; Bruchstücke des Keimlings mit zartwandigen Zellen, kleinen Drusen und lipophilen Substanzen [13].

Verfälschungen/Verwechslungen: Kommen in der Regel nicht vor.

Inhaltsstoffe: Flavonolignane. 1,5 bis 3 % Silymarin [14], [15]: Isomerengemisch aus den Flavonolignanen [16], Silybin [15], [17], [18], Silychristin [19], [20] und Silydianin [21] (INN: Silibinin, Silicristin, Silidianin [22]) s. → Silymarin.Silibinin ist ein 1:1 Diastereomerenpaar bzgl. der Konfiguration der Substituenten am Benzodioxanring[17], [23]. In geringen Konz. (ohne Mengenangaben) weitere Flavonolignane wie Isosilybin [24], Isosilicristin [25], Dehydrosilybin [26], Dehydrosilicristin [27]. Die 3-Desoxyverbindungen des Isosilybins (= Silandrin) [22], [28] und Silidianins (= Silymonin) [27] sowie des Silicristins (= Silyhermin) [29] und Isosilicristins (= Neosilyhermin A und B) sind bisher nur von einer weißblühenden Varietät von Silybummarianum beschrieben worden [28]. Flavonoide.Apigenin, Chrysoeriol [28], 5,7-Dihydroxychromon [27], Dihydrokämpferol [30], Eriodictyol [28], Isofraxidin [31], Naringenin [28], Quercetin [6] und Taxifolin [25]. Neolignan. Dehydrodiconiferylalkohol [32]. Fettes Öl. 20 bis 30 %[33], [34] mit hohem Linolsäureanteil (ca. 60 %), Ölsäure (20 bis 30 %) und Palmitinsäure (7 bis 9 %), Stearinsäure (ca. 5 %), Arachidonsäure (ca. 3 %) und Behensäure (ca. 3 %) sowie Tocopherol (38 mg/100 g) und Sterole (630 mg/100 g) wie Campesterol, Cholesterol, β-Sitosterol und Stigmasterol. Sonstige Verbindungen. Ca. 25 bis 30 % Eiweiß und Schleim [35], Betainhydrochlorid [36].

Silibinin

Isosilibinin

Silicristin

Silidianin

Identitaet: DC nach Lit. [13] a) Sorptionsmittel: Kieselgel; b) Untersuchungslösung: 1,0 g pulv. Droge wird 5 min mit 10 mL MeOH bei 65 °C auf dem Wasserbad geschüttelt; die abgekühlte Lsg. wird filtriert, zur Trockne eingeengt und mit 1,0 mL MeOH aufgenommen; c) Referenzlösung: 1,0 mg Kaffeesäure wird in 10 mL MeOH gelöst; d) FM: Ameisensäure/Aceton/Chloroform (8,5+16,5+75,0 (V/V/V)); e) Detektion: 1 % Diphenylboryloxyethylamin in MeOH und 5 %ige Lsg. (V/V) von Macrogol 400 in MeOH; es werden 30 μL Untersuchungslösung und 10 μL Referenzlösung aufgetragen; die Entwicklung erfolgt zweimal mit dem gleichen FM (Laufstrecke 10 cm); nach dem Trocknen bei 100 bis 105 °C wird die noch warme Platte zunächst mit Diphenylboryloxyethylamin und anschl. mit Macrogollösung besprüht. f) Auswertung: Nach ca. 30 min im UV 365 nm. Die Untersuchungslösung zeigt in der Mitte das gelbgrün fluoreszierende Silybin. Die Referenzlösung zeigt auf gleicher Höhe die hellblau fluoreszierende Kaffeesäure. Unterhalb des Silybins finden sich deutlich sichtbare fluoreszierende Zonen, von denen das Taxifolin eine braungelbe Fluoreszenz zeigt. HPLC: a) Säule 25 cm × 4 mm i. D., gepackt mit Revese Phase Kieselgel, Korngröße 5 μm; b) Eluent A: Wasser-Dioxan-Essigsäure (65+3+3), Eluent B: MeOH; Gradienten-Elution: 12 min mit 29 % B, von 12 bis 20 min mit 35 % B; Fluß: 1,25 mL/min; Probe 0,6 mg/mL in Dioxan, Injektionsvolumen: 20 μL; c) UV-Detektion bei λ = 288 nm; d) Retentionszeiten in Minuten: 2,43 = Lösungsmittelfront; 4,67 = Taxifolin; 8,18 = Silicristin; 9,43 = Silidianin; 22,46 und 23,83 Diastereomere von Silybin, 29,38 und 30,58 Diastereomere von Isosilybin [37].

Reinheit: Die Droge darf weder ranzig riechen noch schmecken [13]. Fremde Bestandteile: ≤ 2 % [13]. Trocknungsverlust: ≤ 8 % [13]. Asche: ≤ 8 % [13].

Gehalt: Silymarin, berechnet als Silybinin: ≥ 1 % [13].

Gehaltsbestimmung: Die Arzneibuchmethode bedient sich einer Fällung des Silymarin-Komplexes aus einem methanolischen Extr. der mit Pet entfetteten Droge mit Dinitrophenylhydrazin-Schwefelsäure-Reagenz und anschl. photometrischer Best. des in MeOH aufgenommenen Farbkomplexes bei 490 nm. Der Gehalt an Silymarin wird als Silybin (Silybinin) berechnet, wobei eine spezifische Absorption A_{1 cm}^{1 %} = 585 zugrunde gelegt wird, s. → Silymarin.

Lagerung, Stabilität, Verwendung, u. a. [+]

Pharmakologie [-]

Wirkungen:

Vorklinische Pharmakologie [-]

Für eine erleichterte par. Appl. (bessere Löslichkeit) wurde Zubereitung A (s. Zubereitungen) vorwiegend als N-Methylglucaminsalz oder als Dihemisuccinatnatriumester eingesetzt. Wirkungen werden vorwiegend auf das Hauptisomer Silibinin zurückgeführt. Exp. Studien mit dem isolierten Hauptisomer Silibinin (oder dessen Dihemisuccinatdinatriumester, s. → Silibinin-C-2′,3-dihydrogensuccinat, der aufgrund seiner leichten Wasserlöslichkeit für par. Appl. oder In-vitro-Untersuchungen sehr gut geeignet ist) werden in der vorliegenden Übersicht mit herangezogen, da sie dazu dienen, Ergebnisse des Gesamtextraktes zu untermauern oder zusätzliche Erkenntnisse zum WKM zu gewinnen, die mit dem Extr. aufgrund seiner schlechten Lösungseigenschaften nicht möglich sind. Da der Silibininester als eigenständige Substanz für die Indikation Knollenblätterpilzvergiftung zugelassen ist, werden Untersuchungen bzgl. dieser Indk. ausgenommen. Alle Dosierungsangaben beziehen sich auf den Silymarin- bzw. den Silibiningehalt. Im folgenden werden im allgemeinen signifikante Veränderungen (p < 0,05) im prozentualen Vergleich zu den entsprechenden Werten unbehandelter (im allgemeinen geschädigter) Kontrollen angegeben (bei Dosis-Wirkungsreihen sind meist keine Signifikanzdaten verfügbar).

Wirkungen in vitro: Membraneffekte.

Die Aufnahme der Knollenblätterpilzgifte Phalloidin und α-Amanitin in die Leberzelle wird durch Silymarin bzw. Silibinin kompetitiv gehemmt. Dies wurde an isolierten Rattenhepatocyten mit ³H-Dimethylphalloidin nachgewiesen. Zubereitung A (als Ester appl.) hemmt in einer Konz. von 5 μg/mL (10^-5 M) die Aufnahme von ³H-Dimethylphalloidin zu 56 %, bei 10 μg/mL (2 × 10^-5 M) um 66 % und bei 100 μg/mL (2 × 10^-4 M) um 79 % [38]. Die ED₅₀ für die Hemmung der Aufnahme von Amatoxin in die isoliert perfundierte Rattenleber beträgt 10^-4 M Silibininester [39]. Weitere Membraneffekte betreffen die Resistenz von inneren und äußeren Zellmembranen gegenüber schädigenden Einflüssen, wobei Silymarin bzw. Silibinin im Konzentrationsbereich von 10^-5 bis 10^-3 M die Resistenz erhöht. Bei isolierten Rattenhepatocyten wird der Zelltod (trypanblaupositive Zellen) nach Inkubation in hypotonen Lösungen durch eine Vorinkubation mit Zubereitung A (Ester) in einer Konz. von 10^-4 M vollkommen verhindert. Der protektive Effekt beträgt bei 10^-5 M nur noch 40 bis 50 % und ist bei 10^-6 M nicht mehr vorhanden [40]. Die osmotische Resistenz frischer menschlicher Erythr. gegenüber hypotoner NaCl-Lsg. steigt in Abhängigkeit von der Zubereitung A-Konzentration (appl. als Natriumsalz) stark an. Die Resistenzbreite, d. h. der Bereich zwischen beginnender und totaler Hämolyse, beträgt bei Inkubation ohne Zubereitung A 0,44 bis 0,36 % NaCl, bei einer zweiminütigen Inkubation mit Zubereitung A in einer Konz. von 10^-7 M 0,40 bis 0,28 % NaCl, bei 10^-6 M 0,38 bis 0,26 % NaCl und bei 10^-5 M 0,30 bis 0,14 % NaCl [41]. Auch die thermische Hämolyse frischer menschlicher Erythr. wird konzentrationsabhängig durch Zubereitung A (Ester) gehemmt. Der max. Schutzeffekt liegt bei 10^-6 M[42]. Der vermehrte Verlust an Membrankomponenten aus isolierten Plasmamembranen von Rattenlebern nach einer Schädigung mit Desoxycholat (Freisetzung von 30 % der β-Leucylnaphthylamidase, 20 bis 25 % der Phospholipide bzw. 5′-Nucleotidase, 15 % der Proteine) wird durch Silibinin (Esterform, 5 × 10^-4 M) zur Hälfte antagonisiert [43].

Die Histaminfreisetzung aus menschlichen Mastzellen wird durch Zubereitung A bereits in einer Konz. von 5 × 10^-5 M zu 80 % gehemmt [44]. Die durch IGE und F-met-Peptid stimulierte Freisetzung von Histamin aus basophilen menschlichen Leuk. wird durch eine Silibinin-Konzentration von 10^-4 M zu 60 bis 70 % reduziert [45]. Bei Hefezellen wird die nach Nystatinbehandlung erhöhte Membranpermeabilität (gemessen am Kaliumverlust) durch Inkubation mit den Silymarinisomeren (Silibinin, Silidianin, Silicristin) in einer Konz. von 10^-4 M vollständig verhindert[46]. Silymarin nicht näher definierter Zusammensetzung und Silibinin werden nach Messungen der Fluoreszenz-Anisotropie (1,6-Diphenyl-1,3,5-hexatrien und 1-Anilinnaphthalen-8-sulfonsäure) in die hydrophobe/hydrophile Grenzschicht von Kaninchen-Lebermikrosomen inkorporiert [47]. Eine dadurch bedingte Veränderung der physikalisch-chemischen Eig. der Membranen könnte den „membranstabilisierenden“ Effekt von Silymarin erklären. Einfluß auf die Biosynthese von Nucleinsäuren und Proteinen.

Neben dem Schutzeffekt durch eine Erhöhung der Membranresistenz beeinflussen Silymarin/Silibinin die Zellreparation und -regeneration durch Stimulierung der RNA- und Proteinbiosynthese: Silibinin steigert die RNA-Synthese (gemessen an der Inkorporation von ³H-Orotsäure bzw. ³H-Uridintriphosphat (UTP)) in isolierten Rattenhepatocyten bzw. Leberzellkernen dosisabhängig, wobei ein max. Effekt (Stimulierung um 100 %) bei einer Konz. von ca. 10^-4 M auftritt [48]. Die Beschleunigung der RNA-Synthese ist auf eine spez. Stimulierung der Akt. der Polymerase I (rRNA-Polymerase) zurückzuführen, wodurch mehr rRNA (ribosomale RNA) gebildet wird [49]. Es wird vermutet, daß die Wirkung von Silibinin auf die Polymerase I durch Bindung an Estradiol-Bindungsstellen erfolgt. Eine solche kompetitive Bindung an isolierte Estradiolrezeptoren aus Schweineuterus wurde für Silibininkonzentrationen > 2 × 10^-7 M nachgewiesen [50]. Bei einer verstärkten Produktion von rRNA ist eine Stimulierung der Proteinbiosynthese zu erwarten, da diese an den Ribosomen abläuft. Tatsächlich wird in Leberschnitten ethanolgeschädigter Ratten die Proteinbiosynthese (gemessen an der Inkorporation von ¹⁴C-Leucin) durch Inkubation mit 10^-6 M Silymarin um 54 % und mit 10^-6 M Silibinin um 37 % gesteigert [51].

Da aus in-vivo-Versuchen (s. u.) hervorgeht, daß Silymarin/Silibinin bei vorgeschädigten Lebern auch die DNA-Synthese und damit die Zellregeneration stimuliert, wurde untersucht, ob ein solcher proliferationssteigernder Effekt auch bei malignen Zellen auftritt. Bei Inkubation verschiedener maligner Zellinien (humane Hepatomazellen (Alexander-Zellen), Rattenhepatomazellen (Zajdela-Zellen), HeLa-Zellen aus einem menschlichen Portiocarcinom und Burkitt's-Lymphomazellen (Raji-Zellen)) mit dem Silibininester (0,5 bis 100 μg/mL = 10^-6 bis 2 × 10^-4 M) wird jedoch weder das Zellwachstum beschleunigt noch die DNA-Synthese (Einbau von ³H-Thymidin) stimuliert [52]. Wirkung auf geschädigte Hepatocyten.

In verschiedenen Intoxikationsmodellen an isolierten Rattenhepatocyten ist eine Schutzwirkung der Silymarinisomeren nachweisbar: Das Hauptisomer Silibinin (2 × 10^-3 M, gleichzeitig mit CCl₄ appl.) reduziert die erhöhte GPT-Freisetzung nach CCl₄-Gabe um 80 % [53]. In einer vergleichenden Untersuchung der 3 Isomeren von Silymarin in demselben Modell ist Silibinin in einer Konz. von 2 × 10^-3 M am wirksamsten (Red. der GPT-Freisetzung um 69 % vs. 33 % bei Silicristin bzw. 22 % bei Silidianin) [54]. Ebenfalls an Rattenhepatocyten vermindert Silibinin in einer Konz. von 2 × 10^-3 M die GPT-Freisetzung nach Galactosamin um 35 % [55]. In einer anderen Versuchsreihe mit Galactosamin-Intoxikation an Rattenhepatocyten ist Silidianin (2 × 10^-3 M) wirksamer als Silibinin bzw. Silicristin (Red. um 88 % vs. 23 % bzw. 20 %) [53]. Durch Erythromycin (2 × 10^-4 M), Amitriptylin (10^-4 M) und Nortriptylin (10^-3 M) werden aus isolierten Rattenhepatocyten die intrazellulären Enzyme GOT, GPT und LDH vermehrt freigesetzt, was durch eine Vorbehandlung mit dem Silibininester (10^-3 M) zu 30 bis 70 % antagonisiert wird [56].

In mit EtOH inkubierten Rattenlebermikrosomen wird die Acetaldehydproduktion durch den Silibininester (5 bis 100 μM) im Vergleich zu reinen Ethanolkontrollen dosisabhängig um bis zu 70 % gesenkt. Die Akt. der Alkoholdehydrogenase im Cytosol bleibt unbeeinflußt [57]. Die erhöhte LDH-Freisetzung in durch Allylalkohol geschädigten isolierten Rattenleberhepatocyten wird durch Zubereitung A (10^-5 bis 2 × 10^-4 M) im gesamten Konzentrationsbereich vollständig gehemmt, durch den Silibininester (2 × 10^-4 bis 2 × 10^-3 M) dosisabhängig zu 50 bis 100 %. Die erhöhte MDA-Produktion wird durch Zubereitung A in einem Konzentrationsbereich von 2,5 × 10^-4 bis 2 × 10^-4 M ebenfalls zu über 90 % reduziert und der Abfall des Glutathions auf ¹/₁₀ der Normalwerte ab einer Konz. von 5 × 10^-4 M zu ca. 35 % antagonisiert [58].

In einem Lebertransplantationsmodell am Schwein, das eine kalte Ischämie der explantierten Leber durch eine Lagerung bei 4 °C über 24 h in UW (University of Wisconsin)-Lösung und eine anschl. vierstündige extracorporale Reperfusion umfaßt, verhindert eine Beh. mit dem Silibininester (500 mg pro Spendertier i. v. vor Leberentnahme, 400 mg/L in der UW-Lösung während der Lagerung sowie 100 mg/h während der Reperfusion) signifikant die histologisch detektierte Leberzellschädigung und verbessert die Leberfunktion während der Reperfusion, gemessen an der Gallenproduktion und Gallensäureausscheidung um 24 % bzw. 66 % [59]. Antiperoxidative Effekte.

Bei einer ganzen Reihe von Schädigungen durch hepatotoxische Substanzen spielen Radikale eine wichtige Rolle, z. B. bei der Initiierung und Fortpflanzung der Lipidperoxidation. In vitro wurde nachgewiesen, daß Silibinin mit OH- und Azid-Radikalen reagiert und sie in Radikale geringerer Reaktivität überführt [60], [61]. Die IC₅₀ für eine Hemmung der durch Luminol/H₂O₂ induzierten Chemilumineszenz in vitro beträgt für Zubereitung A 0,30 μg/mL (6 × 10^-7 M) und für den Silibininester 0,75 μg/mL (5 × 10^-7 M), für eine Neutralisation der Luminol/Meerrettich-Peroxidase 0,8 μg/mL Zubereitung A (1,6 × 10^-6 M) bzw. 5,5 μg/mL Silibininester (10^-5 M), der durch t-Butylhydroperoxid/Fe²⁺ induzierten Alkoxyradikale 1,6 μg/mL (3,2 × 10^-6 M) bzw. 2,8 μg/mL Silibininester (5,6 × 10^-6 M), der durch die Fenton-Reaktion erzeugten Hydroxylradikale 60 μg/mL Silibininester (1,2 × 10^-4 M) [62]. In einer anderen Untersuchung werden Hydroxylradikale, erzeugt durch Fe²⁺/H₂O₂ in vitro und gemessen anhand der Bildung von Thiobarbitursäureprodukten (TBA), dosisabhängig durch Silibinin in einem Konzentrationsbereich von 0,5 bis 20 mM um bis zu 90 % gehemmt [63]. O₂^--Radikale (Xanthinoxidase/Hypoxanthin-Reaktion) werden durch nicht näher definiertes Silymarin (5 × 10^-5 M) im rein chem. System zu 30 % gehemmt [64], in einer Fibroblastenkultur (8 × 10^-4 M) zu 40 % [65]. Neuere Untersuchungen zeigen, daß Silibinin (Ester) schneller mit Hydroxylradikalen (erzeugt durch FeCl₃/EDTA/H₂O₂ und detektiert als Thiobarbitursäureprodukt) reagiert als mit dem Superoxidanion-Radikal, Hydroperoxid oder Salzsäurehypochlorit. Die Geschwindigkeitskonstante beträgt für die Rkt. mit Hydroxylradikalen K = (1,0–1,2) /10¹⁰ M · s [66], [67].

Indirekte Methoden der Messung antiperoxidativer Wirkungen in zellhaltigen Systemen oder in vivo schließen ebenfalls die Chemilumineszenz ein, zusätzlich jedoch auch die erhöhte Sauerstoffaufnahme oder die Malondialdehydproduktion (MDA) als ein Endprodukt der Lipidperoxidation. In isolierten Rattenhepatocyten hemmt Zubereitung A im Bereich von 10^-5 bis 10^-4 M die durch t-Butylhydroperoxid induzierte Lipidperoxidation (MDA) um 10 bis 30 % und verhindert die LDH-Freisetzung um 30 bis 70 % [68]. In Lebermikrosomen der Maus reduziert Zubereitung A bzw. der Silibininester (800 μg/mL = 1,6 × 10^-3 M) die Lipidperoxidation (MDA) in Gegenwart von CCl₄und EDTA um 70 bzw. 30 % [69]. Die erhöhte Sauerstoffaufnahme, MDA-Produktion und Chemilumineszenz in Rattenlebermikrosomen – induziert durch NADPH/Fe³⁺/ATP – wird durch den Silibininester (0,5 bis 5 × 10^-6 M) dosisabhängig bis zu 90 % antagonisiert bzw. nach Induktion durch t-Butylhydroperoxid bei Silibininkonzentrationen im Bereich von 2 × 10^-5 bis 10^-4 M bis zu 50 % gehemmt [70]. Zubereitung A (5 × 10^-5 M) antagonisiert in Rattenlebermitochondrien bzw. -mikrosomen die MDA-Bildung nach Erzeugung von Superoxid- oder Sauerstoffradikalen zu 75 bis 100 % [71]. Durch Fe²⁺/Ascorbat bzw. NADPH/Fe³⁺/ATP induzierte erhöhte Sauerstoffaufnahme und MDA-Produktion wird in Rattenlebermitochondrien bzw. -mikrosomen durch Zubereitung A (2 × 10^-5 M) je nach Inkubationsbedingungen zu 50 bis 100 % unterdrückt [72].

Auch in anderen Zelltypen (menschliche Blutplättchen, Leuk., Neutrophilen) werden bei Inkubation mit Silibinin bzw. Silymarin im Bereich von 10^-6 bis 10^-4 M radikalinduzierte Prozesse verhindert. In menschlichen Neutrophilen, durch das chemotaktische Peptid N-Formylmethionyl-leucyl-phenylalanin (FMLP) aktiviert, hemmt Zubereitung A die Produktion von O₂^--Radikalen und H₂O₂ dosisabhängig im Bereich von 0,5 bis 25 μg/mL (10^-6 bis 5 × 10^-5 M) zu max. 50 % bzw. 65 % [43]. In menschlichen Blutplättchen wird durch die Silymarinisomeren Silibinin, Silidianin und Silicristin die MDA-Produktion dosisabhängig im Bereich von 10^-5 bis 10^-3 M gehemmt, wobei die max. Hemmung bei 10^-3 M zwischen 70 und 80 % liegt [73]. Silibinin verringert die durch Zymosan oder FMLP stimulierte und durch Luminol verstärkte Chemilumineszenz in menschlichen Leuk. im Konzentrationsbereich von 0,5 bis 25 μg/mL (10^-6bis 5 × 10^-5 M) dosisabhängig. Die Hemmung beträgt bei der höchsten Konz. 50 % (Zymosan) bzw. 80 % (FMLP)[74]. Bei Inkubation von Lymphocyten von chron. Alkoholikern mit Silibinin (2 × 10^-5 M) wird die Akt. des physiologischen, antioxidativ wirkenden Enzyms Superoxiddismutase (SOD) um das Doppelte erhöht [75]. In humanen peripheren Blutzellen wird die Bindung von HOCl mit einer EC₅₀ von 7 μmol/L gehemmt [76].

Wirkungsunterschiede zwischen Silymarin und dem Silibininester in einer vergleichbaren Dosis in einem In-vitro-Zellsystem könnten zum einen auf die unterschiedliche Isomerenzusammensetzung zurückzuführen sein, zum anderen jedoch auch darauf, daß die Radikale vorwiegend durch membrangebundene Enzyme (und damit in Lipidschichten) erzeugt werden, in die Silibinin in Form des leicht wasserlöslichen Esters zunächst nicht (sondern erst nach Esterspaltung) eindringen kann, während Silymarin als direkt lipidlösliche Substanz schneller am Ort der Radikalbildung sein kann. Die tatsächlichen Konzentrationen an der Targetorganelle sind darüber hinaus nicht unbedingt mit der Konz. im Ansatz gleichzusetzen.

Neben direktem Abfangen der Radikale übt Silibinin Hemmeffekte auf verschiedene peroxidierende Enzyme aus. So werden Peroxidasen (aus Meerrettich und Kresse) in Gegenwart von Silibinin, Silidianin und Silicristin im Bereich von 10^-5 bis 10^-3 M dosisabhängig um max. 40 bis 90 % gehemmt [77], [78]. Auch Enzyme des Arachidonsäurestoffwechsels (Lipoxigenase, Cyclooxigenase) werden durch die verschiedenen Isomeren beeinflußt. Die Bildung von Prostaglandinen aus ¹⁴C-Arachidonsäure, katalysiert durch die aus dem Rattenmagen isolierte Prostaglandinsynthetase, wird durch die 3 Isomeren (jeweils in Esterform) ebenfalls im Konzentrationsbereich von 10^-5 bis 10^-3 M dosisabhängig reduziert, wobei Silibinin den stärksten Effekt besitzt. Die Prostaglandinsynthese wird durch Silibinin in einer Konz. von 10^-5 M zu ca. 50 % und bei 5 × 10^-4 M vollständig unterdrückt [79]. In demselben Modell (mit aus Rattennieren isolierter Prostaglandinsynthetase) wird durch Zubereitung A die Prostaglandinsynthese aus ¹⁴C-Arachidonsäure in einer Konz. von 10^-3 M zu 54 % gehemmt [80]. Der durch Lipoxigenase (isoliert aus Soja-Bohnen) katalysierte Sauerstoffverbrauch, der bei der Bildung von Hydroperoxiden aus Linolsäure gemessen wird, wird im Konzentrationsbereich von 10^-5 bis 10^-3 M durch Silibinin, Silidianin und Silicristin (jeweils in Esterform) dosisabhängig gehemmt, wobei die K_m-Werte 0,127 × 10^-3 M, 0,136 × 10^-3 M bzw. 0,130 × 10^-3 M betragen [81]. Die Interpretation der verschiedenen durch Luminol verstärkten Chemilumineszenz-Signale nach ¹⁴C-Arachidonsäure-Esposition menschlicher Blutplättchen deutet ebenfalls darauf hin, daß Silibinin (10^-4 M) sowohl den Cyclooxigenase- als auch den Lipoxigenase-Verstoffwechselungsweg hemmt [82]. In isolierten Kupfferzellen aus der Ratte wird dagegen eine selektive Hemmung der Leukotrien-Bildung (LTB₄) durch den Silibininester festgestellt. Bereits bei einer Konz. von 10^-5 M wird die LTB₄-Bildung vollständig unterdrückt, während Konzentrationen bis zu 10^-4 M keinen Einfluß auf die Prostaglandinsynthese (PGE₂) zeigen. Da Leukotriene wichtige Entzündungsmediatoren und an Leberzellschädigungsprozessen beteiligt sind, könnte die Hemmung des Cyclooxigenasewegs mit eine Erklärung für die entzündungshemmenden Eig. von Silymarin sein [83].

Wirkung in vivo: Wirkung bei exp. Leberschädigungen.

Zubereitung A antagonisiert bei p. o. prophylaktischer und kurativer Gabe über 4 Tage (12,5 mg/kg KG tgl., 2 Tage vor und 2 Tage nach Intoxikation) die durch CCl₄ induzierte Schlafzeitverlängerung nach Hexobarbital bei der Ratte zu 60 % [84]. Silymarin der Zubereitung A als Methylglucaminsalz (100 mg/kg KG i. v. unmittelbar vor CCl₄-Gabe) verkürzt die Hexobarbitalschlafdauer nach CCl₄-Gabe um 50 % und reduziert die CCl₄-bedingte Transaminasenerhöhung (GPT, GOT) im Serum um 50 bis 70 % [41]. Am Hund verhindert eine rein kurative Beh. mit Zubereitung A (16 mg/kg KG p. o. zweimal tgl. über 10 Tage ab dem 2. Tag nach Intoxikation) den CCl₄-bedingten Transaminasenanstieg am 3. Tag um 83 % sowie die verlängerte Bromsulphthalein(BSP)-Retention am 5. Tag um 24 % und am 11. Tag zu 100 % [85]. Untersuchungen an der Maus zeigen, daß Zubereitung A (200 bis 800 mg/kg KG i. p. 30 min vor CCl₄-Gabe) die kovalente Bindung von CCl₄ an Leberlipide sowie die Lipidperoxidation um 40 % reduziert [68]. Eine 90 %ige Hemmung der CCl₄-induzierten Lipidperoxidation (Meßparameter: Malondialdehyd) durch Zubereitung A (150 mg/kg KG i. p. gleichzeitig mit CCl₄) wurde auch bei der akuten CCl₄-Intoxikation an der Ratte nachgewiesen [86].

CCl₄ erzeugt an der Ratte innerhalb weniger Wochen zirrhotische Veränderungen der Leber. Eine zu einer chron. CCl₄-Intoxikation parallele Beh. mit Zubereitung A (50 mg/kg KG p. o. tgl. über 8 Wochen) verhindert die Kollagen-Akkumulation in der Leber (chem. Analyse) zu 40 % und die Leberverfettung (gemessen am Triglyceridgehalt) vollständig. Die bei den CCl₄-Kontrollen um das Zwei- bis Dreifache erhöhten Leberenzyme im Serum (GPT, alkal. Phosphatase, γ-GT, Glucose-6-Phosphatase) werden um 70 bis 90 % und der Malondialdehydgehalt in der Leber um 94 % reduziert [87]. Weitere Untersuchungen in demselben Modell zeigen, daß bei mit Zubereitung A behandelten Tieren im Unterschied zu den zirrhotischen CCl₄-Kontrollen der Acetylsalicylsäurestoffwechsel (gemessen an der HWZ der Salicylatspiegel im Serum und der Ausscheidung von Salicylsäure und deren Metaboliten im Urin) völlig normal, d. h wie bei ungeschädigten Tieren, verläuft [88]. Auch verschiedene Enzyme (Na⁺/K⁺-ATPase, Ca²⁺-ATPase) und Phospholipidkomponenten (Cholesterol/Phospholipidverhältnis bzw. Sphingomyelin/Phosphatidylverhältnis) in den Plasmamembranen der Leber weisen unter Beh. mit Zubereitung A (50 mg/kg KG p. o. über 8 Wochen parallel zu CCl₄) im Gegensatz zu den zirrhotischen CCl₄-Kontrollen eine normale Akt. bzw. Zus. auf [89]. In einem weiteren Modell an der Ratte wurde die Silymarinbehandlung (75 mg/kg KG p. o. über 40 Tage) erst nach Abschluß der chron. CCl₄-Intoxikation und damit im Stadium einer bereits deutlich veränderten Leber aufgenommen. Die Zusammensetzung der Substanz ist nicht angegeben. Dies führt am 40. Tag der Silymarinbehandlung zu einer Überlebensrate von 90 % (vs. 40 % bei den unbehandelten Kontrollen) sowie zu einer signifikanten Verbesserung der histologisch erfaßten Leberregeneration [90].

Bei der Maus reduziert Zubereitung A als Methylglucaminsalz bei prophylaktischer Gabe (2,5, 5, 10, 15, 20, 40, 60 bzw. 100 mg/kg KG i. v. 1 h vor Phalloidin) die Todesrate (90 % der Kontrollen) innerhalb einer Woche nach i. p. Phalloidinvergiftung dosisabhängig. Bei 15 mg/kg KG wird bereits ein 100 %iger Schutz erreicht. bei kurativer Gabe nimmt der Schutzeffekt, in Abhängigkeit vom zeitlichen Abstand zur Intoxikation, in diesem Modell schnell ab, da die Intoxikation durch die par. Giftapplikation sehr fulminant verläuft. Während bei Inj. von Zubereitung A (100 mg/kg KG i. v. als Methylglucaminsalz) 10 min nach Phalloidin die Todesrate nur 6 % beträgt, steigt sie bei Beh. 20 min nach Phalloidin auf 42 % und bei 30minütiger Nachbehandlung auf 84 % an [41]. Auch bei der α-Amanitin-Intoxikation an der Maus wird die Todesrate (Kontrollen 80 bis 90 %) bei einem Beobachtungszeitraum von einer Woche nach Intoxikation durch Zubereitung A (50 bzw. 100 mg/kg KG i. v. als Methylglucaminsalz) bei Gabe 1 h vor α-Amanitin auf 0 % gesenkt, bei Gabe 0, 10, 20 oder 30 min nach Intoxikation beträgt sie 0, 15, 40 bzw. 90 % [41]. Der protektive Effekt von Zubereitung A gegenüber den Pilzgiften wird – wie aus den In-vitro-Untersuchungen hervorgeht – auf die kompetitive Hemmung der Aufnahme von Phalloidin und α-Amanitin in die Leberzelle zurückgeführt.

Zubereitung A (100 mg/kg KG i. p. tgl. über 2 Wochen) verhindert bei Ratten nach lichtoptischer bzw. elektronenoptischen Beurteilung die durch gleichzeitige Ethanolgabe verursachte Leberverfettung sowie Mitochondrienschäden [91]. Eine durch EtOH induzierte Erhöhung der Phosphatidylcholinsynthese in der Leber wird durch Beh. mit dem Silibininester (100 bis 150 mg/kg KG i. v. über 5 Tage, letzte Beh. unmittelbar vor Ethanolgabe) zu 92 % antagonisiert [92]. Neuere Untersuchungen an der Ratte zeigen, daß durch eine Vorbehandlung mit Silymarin unbekannter Zusammensetzung (200 mg/kg KG i. p. 16 h vor EtOH) der Abfall des Glutathiongehaltes in der Leber sowie des GSH/GSSG-Quotienten nach einer akuten Ethanolintoxikation vollkommen verhindert werden. Die unter EtOH auf das Doppelte ansteigende Lipidperoxidation in der Leber (gemessen am Malondialdehydgehalt und der spontanen Chemilumineszenz) bleibt bei Silymarinbehandlung im Normalbereich [93].

Silibinin, appl. als Ester (100 mg/kg KG i. p. 60 min vor Intoxikation), verhindert die durch Galactosamin bedingte Leberverfettung (Triglyceridgehalt) bei der Ratte zu 50 % und den Abfall des Phosphatidylethanolamins in der Leber zu 100 %. Die Abnahme der Gesamtphospholipide wird durch Silibinin nicht beeinflußt [94]. Der durch Galactosamin-Intoxikation stark verminderte Glykogen- und RNA-Gehalt der Leber wird an der Ratte durch Silymarin unbekannter Zusammensetzung (3 × 200 mg/kg KG p. o. bzw. 3 × 140 mg/kg KG i. p. 3 h vor sowie 1 h und 3 h nach Galactosamingabe) auf 45 % bzw. 85 % der ungeschädigten Kontrolltiere angehoben, die elektronenoptisch sichtbaren pathologischen Veränderungen in der Zellstruktur deutlich vermindert sowie die pathologische Abnahme verschiedener histochemisch erfaßter Enzyme (Oxidoreduktase, Glucose-6-phosphatase, Membran-ATPasen) auf zwei Drittel der Norm angehoben [95]. Auch eine nach Galactosamingabe erhöhte Enzymfreisetzung (GOT, GPT, SDH, alkal. Phosphatase, Cholinesterase) in das Serum wird durch Silymarin unbekannter Zusammensetzung als Methylglucaminsalz (100 mg/kg KG i. p. über 4 Tage) zu 50 bis 100 % antagonisiert [96] und die in der Galactosamin-Kontrollgruppe um 56 % reduzierte Proteinbiosynthese (Einbau von ¹⁴C-Leucin) voll normalisiert [97].

Zubereitung A (100 mg/kg KG i. v. als Methylglucaminsalz 1 h vor sowie 24 h und 48 h nach Praseodymnitrat-Intoxikation reduziert den durch Praseodymnitrat induzierten Anstieg der Enzyme GOT, GPT, SDH und AP im Serum zu 70 %, 76 %, 90 % bzw. 34 % [41]. Der Silibininester (6,25, 12,5, 25, 50 bzw. 100 mg/kg KG i. v.) verhindert bei prophylaktischer Gabe (1 h vor Praseodymnitrat) dosisabhängig den zwanzig- bis 100fachen Anstieg von GOT, GLDH und SDH, wobei ab einer Dos. von 50 mg/kg KG der Normalbereich ungeschädigter Kontrollen erreicht wird. Bei einer kurativen Beh. (100 mg/kg KG i. v. bis zu 6 h nach Praseodym) wird der Leberschaden, gemessen an der Enzymausschüttung in das Serum, vollkommen verhindert und bei einer Beh. zwischen 6 h und 12 h reduziert. Eine spätere Beh. hat keinen positiven Effekt mehr. Die morphologischen und elektronenoptischen Veränderungen in der Leber laufen parallel zu den biochemischen [98]. In einer weiteren Untersuchung an demselben Modell reduziert eine Beh. mit dem Silibininester (75 mg/kg KG i. p. gleichzeitig mit Praseodym) den Anstieg von GOT, GPT und SDH 48 h nach Intoxikation im Bereich von 80 bis 90 %. Die Mortalität nimmt durch den Silibininester von 90 % auf 10 % ab, die auf das Dreißigfache erhöhte BSP-Retention um 75 %, die Triglyceridakkumulation in der Leber wird völlig verhindert [99].

Eine chron. Vergiftung mit Bleiacetat bzw. Cadmiumchlorid über 15 Wochen an Ratten wird durch eine kurative Beh. mit Zubereitung A über 3 Wochen (140 mg/kg KG p. o., Beginn 3 Tage vor der letzten Schwermetallinjektion) zu 50 bis 65 % antagonisiert, wie histologische und histochemische (Glykogen, RNA, Oxidoreduktasen) Befunde zeigen[100]. Eine akute Intoxikation mit Thalliumsulfat führt bei Ratten zu einem Abfall des Glutathion- und Glykogengehaltes der Leber, zu einem Anstieg der Lipidperoxidation und der Leberverfettung, zu einer Red. von Membranenzymen (Na⁺/K⁺-ATPase, alkal. Phosphatase) und zu einer vermehrten Freisetzung von GPT, alkal. Phosphatase und γ-GT in das Serum. Die Veränderungen werden durch Zubereitung A (100 mg/kg KG i. p. gleichzeitig mit der Vergiftung) vollständig verhindert [101].

Silibinin als Ester appl. (50 bis 100 mg/kg KG i. p. 1 h vor sowie 1 h und 5 h nach Paracetamol) verhindert bei Mäusen den durch Paracetamol bedingten Anstieg der Serum-GPT, -GOT, -GLDH und -LDH in der höchsten Dos. um ca. 80 % und ist damit äquipotent zu 500 mg N-Acetylcystein/kg KG i. p [102]. Eine rein kurative Beh. von Ratten mit dem Silibininester (25 bzw. 50 mg/kg KG i. v. 1 h nach Paracetamol) hemmt dosisabhängig den durch Paracetamol bedingten Abfall des Leberglutathions um 60 bis 90 % und den Anstieg der Lipidperoxidation (Malondialdehyd) um ca. 70 %. Die Freisetzung von GPT und GOT in das Serum wird in der höheren Dos. praktisch vollständig antagonisiert [103]. In einer weiteren Studie wird durch den Silibininester (50 mg/kg KG i. v. 1 h nach Paracetamol) der durch Paracetamol induzierte Glutathionabfall zu 93 % und der Transaminasenanstieg zu 45 bis 55 % verhindert [104].

Bei Kaninchen können durch Indometacin, Isoniazid, Lorazepam, Tolbutamid und Clofibrat bei subchronischer Gabe (35 Tage) Leberschädigungen (Erhöhung des Serum-Bilirubins, GOT, GPT, des Cholesterol- und Triglyceridgehaltes, Glykämie) hervorgerufen werden, die durch eine gleichzeitige Beh. mit Zubereitung A (45 mg/kg KG wahrscheinlich p. o. tgl. über 35 Tage) teilweise bis vollständig antagonisiert werden. Auch das ultrastrukturelle Erscheinungsbild der Leber wird verbessert [105]. Die durch eine einmalige Halothan-Narkose induzierte Leberverfettung an der Maus sowie die Abnahme des Cytochroms P₄₅₀- und des Cytochrom b₅-Gehaltes in den Lebermikrosomen werden durch eine Silibininbehandlung (300 mg/kg KG p. o. einmal vor und tgl. über 10 Tage nach Narkose) verhindert [106].

Eine Intoxikation von Mäusen mit polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzpyren) führt nach einmaliger Inj. zu ultrastrukturellen Veränderungen in der Leber (Vakuolisierung, Vergrößerung der Interzellulärspalten, Nucleus- und Mitochondrienschäden), die durch eine kurative Beh. mit dem Silibininester (100 mg/kg KG i. v. am 3. und 4. Tag nach Intoxikation) deutlich vermindert werden [107]. Eine Vergiftung von Ratten mit dem Insektizid Phosmet wird durch eine kurative Beh. mit Silymarin unbekannter Zusammensetzung (200 mg/kg KG p. o. 4 h nach Phosmetgabe) antagonisiert, wie an einer vollständigen Verhinderung des Abfalls des Blut-Glucose-Spiegels, einem 20 %igen Anstieg des auf 40 % der ungeschädigten Kontrollen abgesunkenen Leberglykogens und einer 70 %igen Red. des unter Phosmet dreifach erhöhten Triacylglycerolspiegels in der Leber sichtbar wird [108].

Eine akute Thioacetamid-Intoxikation wird durch Zubereitung A (200 mg/kg KG i. p. 1 h vor Intoxikation, appl. in Form des Methylglucaminsalzes) abgeschwächt. Die 24 h nach Thioacetamid stark erhöhte Freisetzung von GPT, GOT, GLDH und SDH in das Serum wird durch Silymarin um ca. 60 %, 21 %, 57 % bzw. 70 % reduziert [109]. In demselben Intoxikationsmodell wird in den Lebermikrosomen ein Abfall des Phosphatidylcholins und ein Anstieg des Phosphatidylethanolamingehaltes gemessen, was durch Zubereitung A (285 mg/kg KG i. p. als Methylglucaminsalz 1 h vor Thioacetamidgabe) verhindert wird [110]. Eine chron. Intoxikation mit Thioacetamid über 7 bis 8 Monate führt bei 65 % der Ratten zur Leberzirrhose, bei parallel mit 100 mg/kg KG p. o. behandelten Tieren nur bei 7 % [111]. In einem anderen chron. Versuch mit Thioacetamid und Silymarin unbekannter Zusammensetzung (25 oder 80 mg/kg KG p. o. tgl. über 14 bis 19 Wochen) an Ratten erhöht Silymarin die Überlebenszeit nach Thioacetamidgabe von 72 Tagen auf 92 Tage (niedrige Dos.) bzw. auf 122 Tage (hohe Dos.)[82].

Die Mortalität von mit Frog-Virus 3 (FV₃) infizierten Mäusen sinkt durch eine Vorbehandlung mit dem Silibininester (200 mg/kg KG i. p. 20 h vor Virusinfektion) von 80 % auf 0 %, eine einstündige Vorbehandlung senkt die Mortalität auf 20 %. Eine rein kurative Beh. 3 h bzw. 6 h nach Virusinokulation führt zu keiner Protektion [112]. In einem weiteren Versuch mit derselben Beh. 24 h bzw. 16 h vor Virusinfektion wird gezeigt, daß der Silibininester den Abfall der RNA-Synthese in der Leber bei 50 % der FV₃-geschädigten Tiere vollkommen und bei der anderen Hälfte weitgehend verhindert. Die Proteinbiosynthese in der Leber fällt bei Infektion mit FV₃ auf knapp 60 % der Kontrollwerte ab und wird durch den Silibininester auf 86 % angehoben. Die vermehrte Freisetzung von GPT in das Serum wird zu 100 % antagonisiert. Die histologischen Veränderungen der Leber werden verhindert und die Phagocytose kolloidaler Kohle durch die Sinusoidalzellen gesteigert [113]. Der Silibininester (200 mg/kg KG i. v. 24 h und 18 h vor einer subletalen Dosis von FV₃) verhindert bei zusätzlicher Inokulation mit Vaccinia-Virus auch die Bildung von Vaccinia-Ags [114]. Von den Autoren wird die Hypothese aufgestellt, daß Silibinin die tox. Proteine des FV₃ am Überqueren der Sinusoidalschranke hindert.

Die Mortalität von Ratten nach Intoxikation mit Escherichia coli-Endotoxin und Galactosamin wird durch eine Beh. mit dem Silibininester (50 mg/kg KG i. v. 3 h vor, gleichzeitig mit sowie 5 h und 8 h nach Intoxikation) von 85 % auf 20 % gesenkt. Eine rein kurative Beh. (0 h, 3 h, 6 h und 9 h nach Intoxikation) zeigt keinen Effekt [115]. Die verminderte DNA-Synthese in der Leber durch E. coli-Endotoxin geschädigter Ratten wird durch eine gleichzeitige Beh. mit Zubereitung A (80 mg/kg KG p. o. tgl. über 3 Tage) um das Dreifache gesteigert, gemessen an der Inkorporation von ¹⁴C-Thymidin. Eine Steigerung der DNA-Synthese um das Doppelte und des mitotischen Index von Hepatocyten durch Zubereitung A um 70 % zeigt sich auch nach zusätzlicher partieller Hepatektomie [116]. In einem weiteren Modell mit E. coli-Intoxikation und Ureterligatur an der Ratte verhindert Zubereitung A (100 mg/kg KG i. p. tgl. über 20 Tage, beginnend 5 Tage vor oder ausschließlich nach Infektion) den Anstieg der Serum-Enzyme GOT und GPT um ca. 40 % bei prophylaktischer und um ca. 30 % bei rein kurativer Beh. Die BSP-Clearance wird bei kurativer Beh. um 40 % beschleunigt und die Leberhistologie weitgehend normalisiert [117].

Eine exp. intrahepatische Cholestase kann Ratten durch Mangansulfat, Taurolithocholat oder Phalloidin hervorgerufen werden. Der Silibininester (150 mg/kg KG i. v. 1 h vor Intoxikation) antagonisiert die Abnahme des Galleflusses in den verschiedenen Modellen zu 80 bis 100 % und verhindert die Vakuolisierung der Hepatocyten[118]. Auch eine durch Paracetamol oder Estradiol bei der Ratte ausgelöste Cholestase wird verhindert. Zubereitung A, über 7 Tage in einer Dos. von 6, 12 bzw. 20 mg/kg KG p. o. tgl. appl. (Paracetamol-Intoxikation 2 h nach der letzten Beh.), steigert den bei der cholestatischen Kontrollgruppe auf 25 % reduzierten Gallefluß dosisabhängig auf 56 %, 81 % bzw. 94 % der ungeschädigten Kontrollen. Die Gallensäurenausscheidung erholt sich unter Silymarin von 36 % bei den geschädigten Kontrollen auf 79 %, 83 % bzw. 102 % der nicht intoxierten Gruppe. Eine Cholestase durch Estradiolinjektion am 5. bis 7. Tag der Silymarinbehandlung wird durch Zubereitung A (2, 6 bzw. 12 mg/kg KG p. o. über 7 Tage) ebenfalls dosisabhängig (ausgehend von einem auf 40 % reduzierten Gallefluß bei unbehandelten Kontrolltieren) auf 67 %, 80 % bzw. 167 % angehoben, die Gallensäurenausscheidung von 36 % auf 55 %, 79 % bzw. 90 % [119].

Während einer Ischämie und Reperfusion entsteht in dem betroffenen Gewebe vermehrt Xanthinoxidase aus Xanthindehydrogenase, d. h. das Verhältnis Dehydrogenase zu Oxidase sinkt. Die Xanthinoxidase ist eine Quelle für freie Sauerstoffradikale und daher wahrscheinlich an der Gewebeschädigung durch Ischämie beteiligt. Bei Appl. des Silibininesters (50 mg/kg KG i. v. 15 min vor einer 60minütigen Nierenischämie an der Ratte und anschl. Reperfusion in vivo wird der Abfall des Xanthindehydrogenase/Oxidase-Quotienten weitgehend, d. h. zu 50 bis 100 % in Abhängigkeit von der Ischämiezeit verhindert [120]. Einfluß auf die Proteinbiosynthese.

Der aus In-vitro-Untersuchungen bereits bekannte WKM von Silymarin-Zubereitungen, nämlich eine Steigerung der Proteinbiosynthese als Folge der Stimulierung der Gentranskription, wird in In-vivo-Untersuchungen bestätigt: Unter einer Beh. mit dem Silibininester im Dosisbereich von 10 bis 100 mg/kg KG i. p. ist die RNA-Synthese (Inkorporation von ³H-Orotsäure) in Rattenleberzellkernen 8 h nach Appl. um ca. 60 % erhöht, wobei besonders die ribosomale RNA (rRNA) vermehrt gebildet wird, nicht die Transfer-RNA (tRNA) oder die Messenger-RNA (mRNA). Ein max. Effekt tritt bei ca. 20 mg/kg KG auf [121]. Eine vermehrte Synth. von rRNA führt zu einer Erhöhung des Ribosomenpools, an denen die Proteinsynthese abläuft. Eine Stimulierung der Proteinbiosynthese (Inkorporation von ¹⁴C-Leucin) um 30 bis 40 % wird tatsächlich nach einer Beh. mit dem Silibininester (10 mg/kg KG i. p.) in gesunden und durch Galactosamin geschädigten Tieren festgestellt. Eine Steigerung der DNA-Synthese (gemessen an der Inkorporation von ³H- oder ¹⁴C-Thymidin) um ca. 30 % durch Silibinin (17 bis 50 mg/kg KG i. p.) und damit eine Erhöhung der Mitoserate und der Zellregeneration wird jedoch nur in Ratten mit vorgeschädigter Leber, z. B durch Teilhepatektomie, beobachtet und nicht in völlig gesunden Tieren [122].

Die schnellere Regeneration einer durch Teilhepatektomie stark verkleinerten Leber unter dem Einfluß von Silymarin-Zubereitungen ist in mehreren zusätzlichen Untersuchungen an Ratten belegt. Das Lebergewicht von teilhepatektomierten Ratten (Restleber 30 % der ursprünglichen Leber) beträgt am 2. Tag nach der Operation bei unbehandelten Kontrollen 50 %, unter Beh. mit Zubereitung A (100 mg/kg KG i. v. als Methylglucaminsalz einmalig bei Hepatektomie) 63 % und am 3. Tag 66 % (Kontrollen) bzw. 77 % (Silymarin). Der Mitoseindex beträgt am 2. Tag ohne Silymarin 155 Mitosen/1000 Leberzellen, mit Silymarin 179 und am 3. Tag 78 bzw. 100 Mitosen/1000 Leberzellen [63]. Eine viertägige Beh. von Ratten mit dem Silibininester (100 mg/kg KG i. v. tgl.) vor der am 5. Tag stattfindenden Teilhepatektomie stimuliert den Mitoseindex von Kupfferzellen aus der Leber von 80 Mitosen/1000 Zellen auf 110 Mitosen/1000 Zellen. Bei nichtteilhepatektomierten Tieren führt dieselbe Silymarinbehandlung zu keiner Veränderung der Mitoserate [123]. Eine sechstägige p. o. Beh. von Ratten mit Silymarin unbekannter Zusammensetzung (100 mg/kg KG tgl.) vor Teilhepatektomie erhöht den DNA-Gehalt der Leber (gemessen am Einbau von ³H-Thymidin) am 3. Tag um 45 % gegenüber den unbehandelten Kontrollen, womit fast der Normbereich nichthepatektomierter Tiere erreicht wird. Die Zahl der Mitosen ist unter Silymarinbehandlung bei teilhepatektomierten Tieren im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen verdoppelt [124]. Antiperoxidative Effekte.

Eine In-vivo-Behandlung von Ratten mit Silymarin unbekannter Zusammensetzung (200 mg/kg KG i. p.) schützt Erythr., die 24 h bzw. 72 h nach Beh. entnommen werden, vor einer (in vitro) durch Phenylhydrazin induzierten Hämolyse und einer gesteigerten Lipidperoxidation (MDA) vollständig, nicht jedoch vor einer Glutathiondepletion[125]. In demselben Versuchsansatz verhindert der Silibininester (50 mg/kg KG i. p.) den oxidativen Streß bei den 2 h nach Beh. entnommenen und mit Phenylhydrazin geschädigten Erythr. Der unter Schädigung auf das Zwanzigfache erhöhte Sauerstoffverbrauch ist bei Vorbehandlung mit dem Silibininester in vivo nur doppelt so hoch wie bei Erythr. ohne Phenylhydrazin-Inkubation, die um das Siebenfach gesteigerte Lipidperoxidation (gemessen an der spontanen Chemilumineszenz und der MDA-Produktion) um 50 bis 60 % reduziert. Die osmotische Resistenz der durch Phenylhydrazin geschädigten Erythr. steigt unter In-vivo-Vorbehandlung mit dem Silibininester deutlich an[126].

Eine einmalige p. o. Beh. mit Zubereitung A (200 mg/kg KG) erhöht den Glutathiongehalt in Leber- und Darmgewebe bei ungeschädigten Ratten über mehrere Tage. Das Maximum wird am 3. Tag nach Appl. erreicht und beträgt 150 % des Normalwertes [127]. Die positive Wirkung von Silymarin-Zubereitungen auf den Glutathiongehalt wird auf seine Radikalfängereigenschaften zurückgeführt, die zur Entlastung der physiologischen Antioxidantien beitragen. Allgemeine pharmakologische Wirkungen.

Im Laufradtest an Mäusen zeigt Zubereitung A im Bereich von 3 bis 30 mg/kg KG i. v. keine sedierende Wirkung[41]. Zubereitung A-Methylglucaminsalz (30 mg/kg KG i. v.) hat am Meerschweinchen, gemessen mit der Ganzkörperplethysmographie, keinen broncholytischen Effekt [41]. Zubereitung A als Methylglucaminsalz im Dosisbereich von 3 bis 30 mg/kg KG i. v. führt bei Ratten und Hunden (nicht bei Katzen und Kaninchen) zu einem vorübergehenden Blutdruckabfall, Verm. der Herzfrequenz, Erhöhung der Atemfrequenz und Red. des Atemvolumens. Eine Inj. von Silymarin- bzw. Silibinin-Dihemisuccinat (20 bis 250 mg/kg KG i. v.) bei Ratten bewirkt ebenfalls einen Abfall des arteriellen Blutdrucks. Durch eine langsame Inf. wird dies vermieden [128]. Die vaskuläre Permeabilität (gemessen am PVP-Siebungskoeffizienten zwischen Blut und Lymphe bei Ratten) wird durch Zubereitung A-Methylglucamin an der Ratte (100 mg/kg KG i. v.) ohne und mit Bradykininstimulation nicht beeinflußt, ebenfalls nicht die erhöhte Gefäßfragilität bei alimentär geschädigten Meerschweinchen (30 mg/kg KG i. v.) [41]. Die lokale Gefäßpermeabilitätserhöhung nach s. c. Inj. von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) wird durch Zubereitung A-Dihemisuccinat (50 mg/kg KG i. v.) im Falle von 5HT bei 40 % und im Falle des Dextrans bei 80 % der Ratten antagonisiert [158].

Die orocaecale Transitzeit eines p. o. appl. Farbmarkers (Bariumsulfat) wird bei der Maus durch Zubereitung A (100 mg/kg KG p. o.) nicht beeinflußt. Am isolierten Meerschweinchenileum hat Zubereitung A im Bereich von 10^-4bis 10^-3 M keinen Eigeneffekt, zeigt bei einer Konz. von 8 × 10^-4 M aber eine schwache spasmolytische Wirkung gegenüber Spasmen, induziert durch Carbaminocholinchlorid, Histaminhydrochlorid und Bariumchlorid, die jedoch nur ca. 1/10.000 derjenigen von Atropin und Antazolin beträgt [41]. Eine i. p. Appl. von Zubereitung A, Silibinin bzw. Silibininester (25 bis 200 mg/kg KG i. p.) führt bei Mäusen zu einer dosisabhängigen Verlangsamung der Dünndarmpassage (Marker: Kohlepulver), die bei 100 mg/kg KG 46, 34 bzw. 59 % beträgt. Die Dickdarmpassage (Marker: Karminrot) wird durch Zubereitung A (25 bis 100 mg/kg KG i. p.) bzw. den Silibininestern (25 bis 200 mg/kg KG i. p.) ebenfalls dosisabhängig verlängert, wobei bei 100 mg/kg KG bei beiden Präparationen eine Verdopplung erfolgt [129]. Die Ursache ist unklar. Im Vergleich zu derselben Dos. bei p. o. Appl. (s. o [41].) ist die par. Appl. bzgl. Beeinflussung der Darmpassage deutlich wirksamer. Zubereitung A-Methylglucamin (3 bis 30 mg/kg KG i. v.) hat an der Ratte keinen choleretischen und keinen diuretischen Effekt [41].

Zubereitung A-Methylglucamin (3 bis 30 mg/kg KG i. v.) hat an der Maus im Modell der thermischen Irritation der Haut keine analgetische Wirkung. Es beeinflußt in demselben Dosisbereich ebenfalls nicht das durch Carrageenin, Ovalbumin oder Formalin induzierte Rattenpfotenödem [41].

Pharmakodynamische Studien am Menschen [-]

Publizierte Studien sind zur Zeit nicht bekannt.

Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit am Menschen [-]

Am umfangreichsten dokumentiert ist der klinische Einsatz von Drogenzubereitungen im hepatologischen Bereich in den derzeitigen Anwendungsgebieten tox. Leberschäden (überwiegend alkohol- und medikamentenbedingt), chronisch-entzündliche Lebererkrankungen und Leberzirrhose. Darüber hinaus liegen einzelne Ergebnisse aus anderen Indikationen vor.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie an 66 Patienten mit klinisch, serologisch sowie bioptisch gesicherter tox. Leberschädigung (überwiegend alkoholbedingt) waren unter Zubereitung A (n = 31, 420 mg/Tag über 4 Wochen) gegenüber Placebo (n = 35) signifikante Unterschiede bereits am 7. Behandlungstag erkennbar: Pathologisch erhöhte Ausgangswerte für GPT (im Mittel ≥ 35 U/L) waren unter Verum bereits am 13. Tag, unter Placebo dagegen erst am 24. Tag in den Normbereich abgesunken [130]. In einer weiteren Studie wurden Patienten, die erhöhte GOT- und GPT-Werte über mindestens einen Monat und in 80 % der Fälle täglichen Alkoholkonsum aufwiesen, mit Zubereitung A (3 × 140 mg/Tag über 4 Wochen) in einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie behandelt. Neben verschiedenen Serumparametern (Transaminasen, alkal. Phosphatase, Bilirubin, Bromsulfalein (BSP)-Test) wurde bei ca. 30 % ein histologischer Kontrollbefund erhoben[131]. Die mittleren GOT- bzw. GPT-Werte in der Verumgruppe (n = 47) zeigten einen Rückgang von 90 U/L auf 38 U/L (-68 %) bzw. von 152 U/L auf 58 U/L (-62 %), während unter Placebo (n = 50) bei GOT bzw. GPT ein geringerer Rückgang von 74 U/L auf 51 U/L (-31 %) bzw. 108 U/L auf 90 U/L (-17 %) auftrat. Dies entspricht einem statistisch signifikanten Unterschied für GOT und GPT zugunsten von Verum auf der Basis der durchschnittlichen prozentualen Veränderungen. Bei pathologischen Ausgangswerten für alkal. Phosphatase, Bilirubin und BSP erreichten die für Silymarin stärkeren Veränderungen nach 4 Wochen kein Signifikanzniveau. Ein bioptischer Befund wurde zu Studienbeginn bei 46 Patienten der Verum- und 44 Patienten der Placebogruppe erhoben. Der bei nur 15 Verum- bzw. 14 Placebopatienten erhobene Kontrollbefund ergab einen signifikanten Rückgang der zu Studienbeginn festgestellten histologischen Veränderungen (Fettleber, hepatit. Veränderungen, Zirrhose) zugunsten von Silymarin (deutliche Besserung bei 11/15 unter Verum, 4/14 unter Placebo) [131]. In einer weiteren randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie wurden Patienten mit alkoholbedingter Lebererkrankung unterschiedlichen Schweregrades (je ein Drittel mit Fettleber, chron. Alkoholhepatitis und Leberzirrhose) mit Zubereitung A (n = 15, 3 × 140 mg/Tag über 2 Monate) bzw. Placebo (n = 14) behandelt. Verschiedene Leberfunktionsparameter (GOT, GPT, alkal. Phosphatase, Bilirubin, Prothrombin, Cholesterol, Albumin) wurden gemessen und die Ergebnisse beider Behandlungsgruppen mittels des t-Tests miteinander verglichen [132]. Die Serumwerte GOT, GPT, Bilirubin und Prothrombin veränderten sich nur unter Verum im Mittel signifikant (p < 0,05), ohne in jedem Fall bereits Normwerte zu erreichen. Sie reduzierten sich bei GOT von 41 U/L auf 25 U/L (-40 %), bei GPT von 41 U/L auf 23 U/L (-42 %) und bei Bilirubin von 2,8 auf 1,5 mg/100 mL (-46 %), während für Prothrombin ein Anstieg von 57 % auf 92 % (+22 %) gemessen wurde. Erhöhte Ausgangswerte für alkal. Phosphatase nahmen unter Verum ab, während die im Normbereich gemessenen Ausgangswerte für Albumin und Cholesterol unter der Beh. nicht verändert wurden. Für einzelne subjektive Symptome wie Schwäche, Anorexia und Nausea wurde nur unter Verum eine signifikante Verminderung beschrieben (Ausnahme Oberbauchbeschwerden: Signifikante Abnahme auch unter Placebo) [132].

Patienten mit histologisch verifizierter mikronodulärer Zirrhose wurden mit Zubereitung A (n = 10, 2 × 140 mg/Tag über 4 Wochen), Aminoimidazolcarboxamid-Phosphat (n = 10) als Referenzsubstanz (3 × 200 mg AICA-P/Tag) und Placebo (n = 20) behandelt. Die Therapie wurde anhand von Leberenzymen im Serum kontrolliert. Zusätzlich wurde die mit Phytohämagglutinin und Concanavalin A induzierte Lymphoblasten-Transformation untersucht [133]. Pathologisch erhöhte Ausgangswerte folgender Serum-Parameter wurden im Mittel signifikant gesenkt: Bilirubin und GPT nur unter Zubereitung A um 38 bzw. 52 %, GOT und γ-GT unter Zubereitung A um 50 bzw. 42 % und unter AICA-P um 43 bzw. 32 %. Unter Zubereitung A und AICA-P wurde die erniedrigte Lymphoblastentransformation signifikant gesteigert (+300 % bzw. +240 %), eine Normalisierung erhöhter OKT8⁺-Zellen (OKT4⁺-Zellen im Normbereich) erzielt (–37 % bzw. –31 %) sowie die natürliche Lymphocytentoxizität signifikant gehemmt (–36 % bzw. –26 %). Die Ergebnisse werden dahingehend interpretiert, daß Silymarin neben antioxidativen auch immunmodulierende Aktivitäten besitzt [133].

In einer weiteren multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 116 Patienten mit bioptisch verifizierter Alkoholhepatitis mit bzw. ohne Zirrhose (50 % der Patienten mit Zirrhose) wurde die Wirkung von Zubereitung A (3 × 140 mg/Tag) über nur 3 Monate anhand verschiedener Serumparameter (GOT, γ-GT, MCV, Albumin, Bilirubin, Quick) untersucht und bei 57 % der Patienten ein histologischer Kontrollbefund mit dem Ausgangsbefund verglichen [134]. Bei den ausgewerteten 81 Patienten konnten keine Unterschiede zwischen der Silymarin-Gruppe (n = 41) und der Placebo-Gruppe (n = 40) nachgewiesen werden: GOT sank unter Verum bzw. Placebo von 110 U/L auf 57 U/L (-49 %) bzw. von 135 U/L auf 53 U/L (-61 %), γ-GT von 501 U/L auf 197 U/L (-61 %) bzw. von 410 U/L auf 166 U/L (-60 %); andere Parameter blieben nach 3 Monaten unverändert. Auch bei getrennter Betrachtung von abstinenten bzw. alkoholkonsumierenden Patienten ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. Im Studienzeitraum verstarb ein Patient unter Verum; unter Placebo verstarben 3 Patienten. Der histologische Kontrollbefund nach dreimonatiger Beh. auf der Grundlage eines für Alkoholhepatitis und Fibrose gesondert erstellten Scores ergab in beiden Behandlungsgruppen eine Verminderung des Scores für Alkoholhepatitis (-59 %) ohne Änderung des Scores für Fibrose [134].

Bei chron. Alkoholikern mit fibrotischen Veränderungen der Leber bzw. Leberzirrhose wurden in einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie mit Zubereitung A über 6 Monate (3 × 140 mg/Tag) Leberenzyme im Serum, Prokollagen-III-Peptid (P-III-P) als Fibrosemarker und verschiedene antioxidative Parameter (Glutathion-Peroxidase (Glu-Px), Superoxiddismutase (SOD)) sowie die radikalbedingte Lipidperoxidation (Malondialdehyd (MDA)) geprüft [135]–[137]. Behandlungsunterschiede zwischen den Gruppen wurden mit Hilfe des t-Tests bewertet. Nach 6 Monaten war die mittlere Konz. unter Silymarin (n = 17) bzw. Placebo (n = 19) bei GOT von 37 U/L auf 23 U/L (-39 %) bzw. von 39 U/L auf 31 U/L (-21 %), bei GPT von 34 U/L auf 22 U/L (-36 %) bzw. von 33 U/L auf 27 U/L (-19 %), bei γ-GT von 264 U/L auf 111 U/L (-58 %) bzw. von 224 U/L auf 170 U/L (-24 %) und bei Bilirubin von 38 μmol/L auf 19 μmol/L (-50 %) bzw. von 38 μmol/L auf 33 μmol/L (-14 %) reduziert. Signifikante Unterschiede wurden für GOT, Bilirubin und γ-GT zugunsten von Silymarin angegeben. Erhöhte Werte von P-III-P und MDA als Zeichen von Fibrogenese und Lipidperoxidation waren nach 6 Monaten nur unter Silymarin signifikant vermindert; auch subnormale Werte von Glu-Px und SOD zeigten einen signifikanten Anstieg nur unter Silymarin (Glu-Px +45 %, SOD/Erythr. +80 %, SOD/Leuk. +130 %) [135]–[137].

In einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Langzeitstudie (n = 87 Verum, n = 83 Placebo) wurde der Einfluß von Silymarin mit Zubereitung A (3 × 140 mg/Tag) auf die kumulative Überlebenszeit bei Patienten mit Leberzirrhose unterschiedlicher Ätiologie (n = 70, in 70 % bioptisch verifiziert) über eine mittlere Therapiedauer von 41 Monaten geprüft [138]. Die Ätiologie der Lebererkrankung war alkoholinduziert bei 92 Patienten (n = 47 Verum, n = 45 Placebo) und nicht alkoholinduziert bei 78 Patienten (n = 40 Verum, n = 38 Placebo). Die Analyse der Daten erfolgte mit der Überlebenszeitanalyse, und es wurde statistisch auf Gruppenunterschiede geprüft. Nach zweijähriger Studienperiode war die Mortalität unter Verum mit 23 % (20/87) niedriger als unter Placebo mit 33 % (27/83). Nach 4 Jahren Beh. lag die kumulative Überlebensrate unter Verum mit 58 ± 9 % signifikant höher als unter Placebo mit 38 ± 9 % (p = 0,036). Eine getrennte retrospektive Betrachtung nach Ätiologie und Schweregrad anhand des Child-Turcotte-Index (Child A bis C) zeigte für die Subgruppe der Patienten mit alkoholinduzierter Leberzirrhose (unabhängig vom Schweregrad) sowie für Child A-Patienten (unabhängig von der Ätiologie) unter Verum eine signifikante Besserung der Überlebensrate (p = 0,01 bzw. p = 0,03). Bei Patienten mit einer nicht durch Alkohol induzierten Leberzirrhose sowie mit Schweregrad Child B bzw. C wurde keine signifikante Beeinflussung der Überlebensrate erzielt. Eine Verlaufskontrolle von Transaminasen, Albumin und Bilirubin zeigte keine Unterschiede zwischen beiden Studiengruppen [138].

Bei 245 Patienten mit unterschiedlichen, überwiegend chron. Erkrankungen der Leber wurden in einer Anwendungsbeobachtung mit Silymarin unbekannter Zusammensetzung (2 × 1 bis 2 Kapseln à 250 mg Extr. Cardui mariae fructus, standardisiert auf 100 mg bzw. 40 % Silymarin) P-III-P und verschiedene Leberparameter sowie die klinische Symptomatik kontrolliert. Behandelt wurden Patienten mit chron. viraler Hepatitis (13,7 %, ohne weitere Angaben), Leberzirrhose (17 %), Fettleber (41,2 %) und „sonstigen“ Lebererkrankungen (28,2 %); Angaben zur Diagnosesicherung wurden nicht gemacht. Nach 4 Wochen waren zu Beginn pathologisch erhöhte P-III-P-Werte bei 70 % der Patienten normalisiert bzw. gebessert, bei 14 % unverändert und bei 16 % verschlechtert: Im Mittel wurde eine Abnahme bei chron.-viraler Hepatitis von 1,03 E/mL auf 0,89 E/mL (-15 %), bei Zirrhose von 1,77 E/mL auf 1,52 E/mL (-14 %), bei Fettleber von 0,95 E/mL auf 0,76 E/mL (-20 %) und bei „sonstigen“ Lebererkrankungen von 1,35 E/mL auf 1,00 E/mL (-28 %) registriert. GOT, GPT und γ-GT-Werte waren im Vergleich zum Ausgangswert nach 4 Wochen deutlich reduziert (p = 0,013); für Bilirubin, alkal. Phosphatase und Ammoniak ergab sich bei qual. Bewertung der Häufigkeit „Zunahme, keine Änderung, Abnahme“ eine statistisch signifikante Änderung zugunsten der Abnahme. Nach Ansicht der Autoren lassen die erhobenen Befunde erkennen, daß mit Silymarin die Prognose von Patienten mit chron.-entzündlichen und toxisch bedingten Lebererkrankungen verbessert werden kann [139].

In einer offenen Studie wurde die Behandlung von Patienten mit alkoholbedingter Leberzirrhose und sek., insulinpflichtigen Diabetes mit Zubereitung A (n = 30, 3 × 200 mg/Tag) über 6 Monate mit einer Kontrollgruppe (K) ohne Silymaringabe (n = 30) verglichen. Im Mittel zeigte sich ein signifikanter Unterschied zugunsten von Silymarin (S) im Vergleich zum Ausgangswert nach 6 Monaten (0/6) bei folgenden Parametern: Nüchternblutzucker (mg/100 mL; (S)189/174 (K)193/194), Blutzucker postprandial (mg/100 mL; (S)202/175 (K)205/201), HBA₁-Spiegel (%; (S)7,9/7,4 (K)8/8,2), Insulinbedarf (U/L/Tag; (S)54/45 (K)55/56), Nüchterninsulin im Plasma (U/L/mL; (S)25,2/16,4 (K)26,4/28) sowie der Glucoseausscheidung (g/Tag; (S)37/26 (K)37/43) [141]. GOT/GPT-Ausgangswerte von 34 bzw. 42 U/L wurden um weniger als 10 % reduziert. Erhöhte Serumwerte von Malondialdehyd (2,2 μmol/L in beiden Gruppen) als Marker für lipidperoxidative Prozesse waren unter Silymarin (1,6 μmol/L, -27 %) im Vergleich zur Kontrollgruppe (2,3 μmol/L, +5 %) signifikant vermindert. Die Ergebnisse werden dahingehend interpretiert, daß durch Silymarin die Insulinrezeptorfunktion und die Wirkung von endogenem und exogenem Insulin verbessert wird [141].

In verschiedenen Studien wurde geprüft, ob die gleichzeitige Einnahme von Silymarin-Zubereitungen das Auftreten von medikamenteninduzierten Leberschäden verhindern bzw. vermindern kann und ob bei bestehender tox. Leberschädigung eine Besserung bzw. Normalisierung von klinischen Befunden oder von pathologischen Leberwerten durch die Einnahme von Silymarin zu erreichen ist. Bei 52 Patienten mit Zustand nach Cholecystektomie wegen Cholelithiasis oder chron. Cholecystitis wurde der Einfluß von Silymarin-Zubereitungen ((S); n = 20) auf das postoperative Verhalten von Enzymaktivitäten gegenüber einer unbehandelten Kontrollgruppe ((K); n = 32) überprüft [142]. Die Gabe von Zubereitung A erfolgte während 2 bis 4 Tagen präoperativ und während ein bis 8 Tagen postoperativ. Sie führte im Vergleich zu der Kontrollgruppe zu einem deutlich geringeren Anstieg der am 1. postoperativen Tag max. Konz. von GOT ((S)+290 %), (K)+490 %), GPT ((S)+200 %, (K)+420 %) und GLDH ((S)+400 %, (K)+940 %), während Bilirubin und alkal. Phosphatase in beiden Gruppen postoperativ unverändert blieben. Der postoperativ gemessene Abfall der Cholinesterase – als Ausdruck einer partiellen Leberzelldysfunktion – war bei einer größeren Patientenzahl in der Behandlungsgruppe als in der Kontrollgruppe am 8. postoperativen Tag bereits wieder angestiegen (U-Test auf dem 1 %-Niveau ergab keine Signifikanz) [142]. Nach Ansicht des Autors kann dieser Befund unter Berücksichtigung der begrenzten Patientenzahl als Verringerung der Toxizität des in Kombination mit Barbituraten eingesetzten Halothans gewertet werden [142].

In einer weiteren kontrollierten Studie bei 40 Patienten mit Cholecystektomie bzw. Choledochotomie (n = 20 Silymarin, n = 20 Kontrolle) werden ähnliche Ergebnisse berichtet: Die Silymarin-Gruppe erhielt präoperativ Zubereitung A (420 mg/Tag) p. o. und am Operationstag Silibinin (als Silibinindihemisuccinat) i. v. Unter Silymarin stiegen die GPT-Werte postoperativ nur bei 4 Patienten in den pathologischen Bereich, in der Kontrollgruppe dagegen bei 13 Patienten; die GPT-Werte waren im Mittel an den untersuchten Tagen 1, 3 und 5 postoperativ deutlich niedriger als bei den Kontrollen mit einem statistisch signifikanten Unterschied am 3. Tag. Auch γ-GT war im Mittel an Tag 3 und 5 postoperativ zugunsten von Silymarin signifikant verändert, während bei den Parametern alkal. Phosphatase, LDH, α-HBDH, Albumin und pO₂ kein Unterschied zwischen den Gruppen gemessen wurde[143].

Da verschiedene Chemikalien, die im Arbeitsbereich Anwendung finden, insbesondere bei zusätzlicher Aufnahme anderer Noxen (z. B. Alkohol, Medikamente) als potentiell hepatotoxisch gelten, wurde auch die Wirksamkeit von Silymarin bei arbeitsstoffbedingten tox. Leberschäden untersucht.

49 Patienten, die einer mehrjährigen und fortgesetzten Exposition mit Toluol- und Xyloldämpfen am Arbeitsplatz ausgesetzt waren, wurden in einer kontrollierten Studie mit Zubereitung A (n = 30, (S), 420 mg/Tag über 4 Wochen) untersucht und mit einer unbehandelten Kontrollgruppe (n = 19, (K)) verglichen. Bei fortgesetzter Exposition kam es gegenüber dem Ausgangswert nur unter Silymarin im Mittel zu einer Abnahme bei den Serumwerten von GOT (U/L, (S)22/15, (K)20/28), GPT (U/L, (S)23/18, (K)4/26) und γ-GT (U/L, (S)100/53, (K)71/66), die sich im t-Test für die Transaminasen als signifikant erwies [145].

In einer Verlaufsstudie mit Zubereitung A berichten die Autoren bei Patienten, die langjährig mit halogenierten Kohlenwasserstoffen am Arbeitsplatz exponiert waren, unter Zubereitung A (420 mg/Tag über 15 bis 20 Tage) über einen deutlichen im t-Test signifikanten Abfall der Parameter GOT, GPT, γ-GT und Cholinesterase [146].

Auch bei chronisch-entzündlichen Lebererkrankungen, die gekennzeichnet sind durch eine Vielzahl von Ursachen und durch einen individuell sehr unterschiedlichen Schweregrad sowie einen wechselhaften, spontan zu entzündlichen Schüben neigenden Krankheitsverlauf, wurde Silymarin in placebokontrollierten und verschiedenen offenen Studien untersucht.

In einer Doppelblindstudie wurden 21 Patienten über ein Jahr mit Zubereitung A (n = 11, 420 mg/Tag) bzw. Placebo (n = 10) behandelt. Die Formen der chronisch-entzündlichen Lebererkrankung waren in beiden Behandlungsgruppen (S/P) vergleichbar: Chron.-persistierende Hepatitis 4/1, chron.-aktive Hepatitis 3/6, aktive Zirrhose 3/3 [147]. Bewertet wurde der histologische Befund anhand einer Klassifizierung nach 6 und 12 Monaten, Routine-Laborparameter (BSP-Retention, GOT, GPT, γ-GT, Quick, Bilirubin, Albumin, γ-Globulin) und das Allgemeinbefinden. Behandlungseffekte wurden mittels statistischer Verfahren auf Signifikanz geprüft. Eine deutliche Besserung des histologischen Befundes und Überlegenheit gegenüber Placebo war bereits nach dem 6. Behandlungsmonat unter Silymarin erkennbar: Abnahme der parenchymatösen Alterationen und der Mottenfraß-Nekrose bei Verringerung der Fibrose. Nach 12 Monaten war Zubereitung A hinsichtlich der Fibrosebildung überlegen (p < 0,001). Bereits nach dreimonatiger Behandlung mit Zubereitung A kam es zu einem Anstieg der Albumine um 18 % (8 von 10 Fällen) ohne Veränderung unter Placebo. Der Anstieg von 41,2 rel. % auf 49,8 rel % war auch nach 6 und 12 Monaten feststellbar, während die Werte in der Placebo-Gruppe nur langsam innerhalb von 12 Monaten um 15 % anstiegen. γ-Globuline zeigten einen Rückgang von 25,2 rel. % auf 21,6 rel. % unter Silymarin, während unter Placebo eine Verschlechterung eintrat. α₁-, α₂- und β-Globuline wiesen zwischen den Behandlungsgruppen keine Unterschiede auf. Mit Ausnahme der Quick-Werte, die sich nach Angaben der Autoren nur unter Silymarin verbesserten, zeigten die Routine-Laborparameter bei großer Streuung keine Veränderungen. Das Allgemeinbefinden wurde in der Verum-Gruppe bereits nach 3 Monaten als wesentlich besser bewertet als in der Placebo-Gruppe [147].

Unter placebokontrollierten Bedingungen erfolgte bei 24 Patienten mit chron. Hepatitis (chron.-persistierende Hepatitis 2/2, chron.-aktive Hepatitis 10/10, davon 7/7 Zirrhose; chron. Alkoholiker wurden ausgeschlossen) eine Behandlung mit Zubereitung A (n = 12, 420 mg/Tag) und Placebo (n = 12) über einen Zeitraum von 12 Monaten. Der histologische Befund (parenchymatöse Veränderungen, mesenchymale intralobuläre Reaktion, portale entzündliche Reaktion, Mottenfraßnekrose) wurden bewertet (Besserung, unveränderter Befund, Verschlechterung) sowie Routine-Laborparameter untersucht. Bei den Laborparametern zeigte sich kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Die statistische Analyse der bioptischen Befunde ergab eine signifikante Überlegenheit hinsichtlich des histologischen Parameters mesenchymale intralobuläre Reaktion (p < 0,05) und ließ eine ausgeprägtere Verbesserung in den übrigen Parametern unter Silymarin erkennen [148].

In einer weiteren Doppelblindstudie erhielten 12 Patienten mit chron. Hepatitis (chron.-aktive Hepatitis 6/6, davon 4/4 Zirrhose) Zubereitung A (n = 6, 420 mg/Tag) bzw. Placebo (n = 6) über 6 bzw. 12 Monate. Der histologische Befund (parenchymatöse Veränderungen, mesenchymale lobuläre Reaktion, portale entzündliche Reaktion, Mottenfraßnekrose) wurde bewertet (keine Veränderung, leichte/mittelstarke/starke Veränderung). Unter Berücksichtigung der kleinen Fallzahl ergeben sich aus der Studie für den Extrakt Hinweise für eine überlegene Wirkung, erkennbar an den histologischen Kriterien mesenchymale intralobuläre Reaktion, portale entzündliche Reaktion und Mottenfraßnekrose [148].

In weiteren Studien wurde die Zubereitung bei verschiedenen Erkrankungen, die im Zusammenhang mit der Leber stehen, eingesetzt.

Zubereitung A (3 × 140 mg/Tag) wurde bei 40 Patienten mit Schwangerschaftscholestase im Rahmen einer placebokontrollierten Studie geprüft und von den Autoren als vorläufige Ergebnisse berichtet. Als Zielparameter wurde die klinische Symptomatik (Pruritus, Ikterus) bewertet (verstärkt, gleichbleibend, vermindert, abgeklungen) und die Laborwerte (GOT, GPT, Bilirubin, alkal. Phosphatase, Proteine, Quick), aber auch besonders der weitere Verlauf der Schwangerschaft untersucht. Zu Studienbeginn lag ein Ikterus bei nur 4 Patienten in der Placebo-Gruppe (n = 20) und bei 14 Patienten in der Verum-Gruppe (n = 20) vor. Unter Behandlung mit Verum war der Pruritus zu 50 % vermindert bzw. abgeklungen (Placebo 10 %). Der Ikterus war bei 21 % (3/14) der Verum-Patienten verschlechtert, bei 50 % (7/7) unverändert und bei 29 % (4/14) abgeklungen, während bei allen Placebo-Patienten (4/4) eine Verschlechterung auftrat. Weniger Patienten zeigten unter Verum im Vergleich zu Placebo (V/P) pathologische Veränderungen bei Bilirubin (V 7/20, P 10/20), GOT (V 6/20, P 8/20), GPT (V 9/20, P 7/20), alkal. Phosphatase (V 11/20, P 12/20) und Protein (V 7/20, P 6/20). Gemessen an der Anzahl der Frühgeburten (V 3/18, P 6/14) und dem Geburtsgewicht der Neugeborenen zeigte sich ein positiver Effekt der Silymarintherapie. Insgesamt wird der Einsatz von Zubereitung A bei der durch Schwangerschaft bedingten intrahepatischen Cholestase als positiv bewertet [149].

Ob die Gabe von Zubereitung A (420 mg/Tag über 30 Tage) den Sättigungsindex der Galle beeinflußt, wurde placebokontrolliert bei Gallensteinpatienten (n = 4) und Patienten nach Cholecystektomie (n = 15) untersucht [150]. Von 19 Verum- und 10 Placebo-Patienten wurden vor und nach der Therapie eine Gallenprobe auf Cholesterol, Phospholipide und Gallensalze untersucht und das Spektrum der Gallensalze und der Glyko-Taurokonjugate bestimmt. Gegenüber dem Ausgangswert war der Cholesterolgehalt der Galle nur unter Silymarin im Mittel deutlich erniedrigt (6,7 vs. 4,7 mmol/L), der Gehalt an Phospholipiden und Gallensalzen etwas erhöht, während das Spektrum der Gallensalze und der Konjugate nicht verändert wurde. Entsprechend verringerte sich der Sättigungsindex der Galle nur bei den mit Verum behandelten Patienten deutlich um 34 % (1,45 vs. 0,95) [150].

Analysen von Daten aus mehr als einer Studie [-]

Eine Übersicht der Studien zur Behandlung von Lebererkrankungen schloss 36 Publikationen ein [176]. Die zusammen gefügten Daten von 425 Patienten mit Vergiftungen durch der grünen Knollenblätterpilz (Amanita phalloides) zeigten einen hoch signifikanten Unterschied in der Mortalität zugunsten von Silibinin (Mortalität 9,8% gegenüber 18,3% unter konventioneller Behandlung). Im Falle der Virushepatitis konnte dagegen trotz einiger positiver Ergebnisse mit Patienten keine statistisch abgesicherte Schlussfolgerung zugunsten der Therapie mit Silymarin gezogen werden. Von 2 der 4 Studien an Patienten mit alkoholbedingter Lebererkrankung fand sich eine verbesserte Histologie, woraus geschlossen wurde, dass Silymarin als Adjuvans bei der Behandlung alkoholtoxischer Lebererkrankungen von Nutzen sein kann. Eine weitere Analyse wurde an 5 Studien mit insgesamt 602 Lebercirrhotikern durchgeführt (Tabelle 1). Die Analyse ergab, dass Silymarin die Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo um 4,2% gesenkt hat; die hepatisch bedingte Mortalität sank dabei um 7%.

Über 2600 Patienten mit tox. Leberschäden unterschiedlicher Ätiologie und Ausprägung, beurteilt anhand des klinischen Bildes ohne histologische Befundsicherung, erhielten über 8 Wochen im Rahmen einer therapiebegleitenden Anwendungsbeobachtung (multizentrisch) Zubereitung A (267 ± 104 mg/Tag). Nach 8 Wochen zeigten Kontrollmessungen im Mittel eine Reduktion bei GPT von 44 U/L auf 27 U/L (-39 %), bei GOT von 38 U/L auf 24 U/L (-39 %) und bei γ-GT von 136 U/L auf 77 U/L (-43 %) gegenüber dem Ausgangswert [140]. Bei Betrachtung der Medianwerte ergab sich eine vergleichbare Reduktion der Werte. Die subjektive Befindlichkeit wurde bewertet anhand der Symptome Müdigkeit, Oberbauchdruck, Inappetenz, Übelkeit und Juckreiz (Beurteilungsskala: Nicht vorhanden, leicht bis mäßig, stark). Gebessert bzw. beseitigt waren die Symptome Übelkeit bei 79 bzw. 8 %, Juckreiz bei 72 bzw. 9 %, Inappetenz bei 68 bzw. 14 %, Oberbauchdruck bei 60 bzw. 20 % und Müdigkeit bei 52 bzw. 24 % der Patienten. Von 1 % der Patienten wurden überwiegend den Gastrointestinaltrakt betreffende Nebenwirkungen angegeben [140].

In einer offenen klinischen Verlaufsstudie erhielten 66 Patienten neben der erforderlichen, hochdosierten Behandlung mit Psychopharmaka bzw. Antikonvulsiva zusätzlich tgl. 105 bis 315 mg Zubereitung A über einen Zeitraum von 61 Tagen (mittlere Behandlungsdauer). Bei 13 Patienten mit erhöhter Bromsulfalein-Retention wurde in 7 Fällen eine Normalisierung (54 %) und in 3 weiteren Fällen eine Besserung (23 %) gegenüber dem Ausgangswert erreicht. Eine Normalisierung bzw. Besserung von erhöhten Ausgangswerten fand sich für GOT bei 28 von 41 Patienten (68 %), für GPT bei 12 von 15 Patienten (80 %). Die ebenfalls gemessenen Bilirubinwerte waren nur bei 2 Patienten erhöht und normalisierten sich unter der Behandlung mit Silymarin. Die Autoren berichten zudem, daß hinsichtlich der psychopathischen Befunde während der Silymarinbehandlung einzelne Symptome eine deutliche Besserung aufwiesen [144].

Resorption: In Studien zur Pharmakokinetik von Silymarin wurde fast ausschließlich dessen Hauptinhaltsstoff, das Silibinin, gemessen. Dieses ist in Wasser nur schwer löslich und neigt zur spontanen Bildung nicht absorbierbarer Mikrokristalle. Daher ist seine Bioverfügbarkeit abhängig von der galenischen Zubereitung, wie für verschiedene Extraktpräparate gezeigt werden konnte [151]. Da es keine i. v. Darreichungsform gibt, können absolute Angaben zur Bioverfügbarkeit nicht gemacht werden. Sowohl beim Tier als auch beim Menschen wird Silibinin zu Glucuroniden und Sulfaten verstoffwechselt und unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf [152].

Distribution: Nach Einzelgaben von 280 bis 700 mg Zubereitung A (enthaltend 102 bis 254 mg Silibinin) waren bei gesunden Probanden die Plasmaspiegel von Silibinin der Dosis proportional [153]. Die max. Gesamtkonzentrationen erreichten dosisabhängig zwischen 0,5 und 1,4 μg/mL (ca. 1 bis 3 μmol/L). Etwa 80 % des Silibinins lagen im Plasma in konjugierter Form vor. In mehreren Studien an cholecystektomierten Patienten mit T-Drainage wurden bis zu 15 % der Silibinindosis in der gesammelten Galle gefunden [154]–[157]. Da die Galle mit dieser Methode nicht vollständig gesammelt werden kann, liegt die tatsächliche Resorptionsquote höher, für das verwendete Präparat wahrscheinlich bei 50 %. Silicristin wird deutlich schlechter resorbiert. Die Konzentrationen des Silibinins in der Galle (vollständig in Form von Konjugaten) waren 100mal höher als im Plasma. Silibinin und Silicristin werden zu fast 100 % reversibel an Plasmaproteine gebunden [155]. Silibinin, Silidianin und Silicristin werden in vitro zu 98 %, 71 % und 99 % an Plasmaproteine in reversibler Weise gebunden [158].

Elimination: Die Eliminationshalbwertszeit nach Einzelgaben von 280 bis 700 mg Zubereitung A (enthaltend 102 bis 254 mg Silibinin) an gesunden Probanden betrug 6 h. Über die Niere werden nur 5 % der Dosis in Form der Konjugate ausgeschieden. In dieser Studie konnte auch die Kinetik der beiden Diastereomeren des Silibinins verfolgt werden, die im eingesetzten Präparat in einem Verhältnis von 1:1 vorlagen. Für freies Silibinin fand man im Plasma ein Konzentrationsverhältnis von 3:1, während für die konjugierten, metabolisierten Formen das Verhältnis 1:3 betrug.

Anwendungsgebiete

Droge. Verdauungsbeschwerden, besonders bei funktionellen Störungen des ableitenden Gallensystems [160]. Zubereitungen. Toxische Leberschäden; zur unterstützenden Behandlung bei chronisch-entzündlichen Lebererkrankungen und Leberzirrhose [159]. Eine Modifizierung der Anwendungsgebiete im Sinne von „Zur unterstützenden Therapie bei toxischen Leberschäden“ wird diskutiert.

Dosierung & Art der Anwendung [+]

Unerwünschte Wirkungen

Vereinzelt wird eine leicht laxierende Wirkung beschrieben [140]. Allergische Wirkungen von Silymarin sind nicht bekannt. Als Einzelfall wurde bei einer vorliegenden Soforttyp-Allergie auf Kiwi-Früchte die Auslösung eines anaphylaktischen Schocks durch einen Mariendistel-Extrakt beschrieben [161].

Schwangerschaft

Bei reproduktionstoxikologischen Untersuchungen konnte kein teratogenes Potential nachgewiesen werden (s. u.). Eine Schwangerschaft stellt keine absolute KIndk. dar.

Stillperiode

Untersuchungen über die Anw. von Silymarin während der Stillzeit liegen nicht vor.

Gegenanzeigen/

Anwendungsbeschränkungen

Nicht bekannt [155], [159].

Wechselwirkungen

Nicht bekannt [159].

Volkstümliche Anwendungen &

andere Anwendungsgebiete [-]

Zur Einnahme bei cardiovaskulären Störungen, Hypotonie; [170], [171] traditionell angewendet bei funktionellen Verdauungsbeschwerden, die auf eine Lebererkrankung zurückgeführt werden [172]. Bei Gallensteinen mit Koliken, Kopfschmerzen, Übelkeit und Migräne, die auf Leberleiden zurückgeführt werden; Varizen und Ulcus cruris [173]. Die Wirksamkeit bei diesen Indikationen ist nicht belegt. 1 bis 2 g Drogenpulver pro Tag [171]. Ein Teelöffel voll Pulver vier- bis fünfmal tgl [173]. 5 bis 20 g für Teeaufgüsse [172]. Dickextrakt 0,25 bis 0,5 g pro Tag [170]. Tinktur (1:10) dreimal tgl. 20 bis 25 Tr. in etwas Wasser einnehmen [169]. Andere flüssige und feste Zubereitungen: Entspr. 200 bis 400 mg Silymarin, ber. als Silibinin [159].

Toxikologie [-]

Acute Toxizität:

Tier. Männl. und weibl. Mäuse erhielten Silymarin unbekannter Zusammensetzung mit der Schlundsonde in Dos. von 0,5 bis 20,0 g/kg KG. In der siebentägigen Nachbeobachtungszeit traten keine Vergiftungssymptome auf, und alle Mäuse überlebten. Bastardhunden wurde eine Einzeldosis von 1 g Silymarin/kg KG p. o. zugeführt. Innerhalb von 7 Tagen nach der Appl. ließen sich keine Unverträglichkeiten feststellen [84].

Chronische Toxizität:

Tier. Die Prüfung der subchronischen Toxizität von Silymarin unbekannter Zusammensetzung erfolgte an Ratten beiderlei Geschlechts über 15 Tage in einer Dos. von 1 g/kg KG/Tag p. o. In einer chron. Studie über max. 22 Wochen erhielten ebenfalls Ratten 100 mg/kg KG/Tag. Die Testsubstanz wurde in beiden Fällen in 1 %igem Traganth-Schleim suspendiert und mit der Schlundsonde verabreicht. Als Bewertungskriterien dienten Körpergewichtsverlauf, Hämatologie (Thromboplastinzeit, rotes und weißes Blutbild), klinische Chemie (Gesamteiweiß, Serumtransaminasen, Galactosebelastungstest), Urinanalytik (Eiweiß, Zucker, pH-Wert) sowie am Ende des Versuches die Organgewichte (Leber, Nieren, Herz, Milz, Nebennieren, Hoden, Nebenhoden, Prostata, Samenblase bzw. Uterus und Ovarien) und die histologischen Befunde. Die Ratten zeigten in beiden Versuchen stets normales Verhalten und nahmen an KG zu. Bei den Laborparametern fanden sich keine relevanten Unterschiede zwischen den behandelten Gruppen und der jeweiligen Kontrolle, und auch die pathoanatomischen Befunde ergaben keine Hinweise auf mögliche Zielorgane [84].

Mutagen:

Carcinogen: Es liegen keine Langzeituntersuchungen an Tieren vor.

Reproduktion: Untersuchungen auf embryotoxische Wirkungen wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Die Beh. mit Silymarin unbekannter Zusammensetzung erfolgte mittels Schlundsonde während der kritischen Phase der Organogenese (Kaninchen 100 mg/kg KG vom 8. bis 17. Tag p. c., Ratten 1 g/kg KG vom 8. bis 12. Tag p. c.). Keines der Kriterien (Anzahl der Feten, Implantationen und Resorptionen, Gew. der Feten) ergab einen signifikanten Unterschied zwischen den mit Silymarin behandelten Gruppen und der Kontrolle. Mißbildungen fanden sich weder an den inneren Organen noch am Skelett [84].

Sensibilisierung: Im Toleranztest am Auge hat Silymarin unbekannter Zusammensetzung als Hemisuccinat in einer Konz. von 2 × 10^-2 M appliziert eine gute Verträglichkeit [84].

Toxikologische Daten:

LD-Werte. Ein nicht näher definierter Extr.: LD (Maus, p. o.) > 16 g/kg KG [175]. Silibinin: LD₅₀ (Maus, i. v.) 1065 mg/kg KG [176].

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Copyright

Lizenzausgabe mit freundlicher Genehmigung des Springer Medizin Verlags GmbH, Berlin, Heidelberg, New York

Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, Birkenwaldstraße 44, 70191 Stuttgart

Datenstand

24.01.2013

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