Centella

Aus Drogenmaterial aus der Gegend von Calcutta wurden die Triterpensäure-Zuckerester Thankunisid und Isothankunisid sowie die freien Säuren Asiat-, Thankunin- und Isothankuninsäure isoliert. Thankunin- und Isothankuninsäure sollen Isomere von 6-Hydroxyasiatsäure sein [14]. Ob es sich hierbei um ein Drogenmuster einer dritten chemischen Rasse Indiens handelte, wie vermutet wird [3] (vgl. → Systematik der Art C. asiatica), bleibt offen; in einer neueren Arbeit mit Drogenmaterial aus diesem Gebiet wurden hingegen Asiatsäure, Madecass-Säure (= 16-Hydroxyasiatsäure), Asiaticosid und Madecassosid (= Gemisch aus Asiaticosid A und B) isoliert [15]. Der Gehalt an Triterpensäureestern zeigt je nach Herkunft der Droge starke Schwankungen (1 bis 8 %) [14], [15], [16]. Stickstoffhaltige Verbindungen. Nach einer älteren Untersuchung [18] ca. 0,002 % eines als Hydrocotylin bezeichnetes Alkaloid. Das Vorkommen wurde seither nicht mehr bestätigt [15].

Identitaet: Ermittlung von DC-Fingerprints eines methanolischen Drogenauszuges: [24] Referenzlösung: Quercetin. Sorptionsmittel: Kieselgel 60. Fließmittel: Chloroform-Methanol-Wasser (70+30+10); Unterphase. Detektion: Direktauswertung im UV 366 nm; Besprühen mit dem Anisaldehyd-Schwefelsäure-Reagenz, Erhitzen ca. 10 min auf 105 °C, Auswertung im Vis und UV 366 nm. Auswertung: Vergleich mit DC eines methanolischen Drogenauszuges aus authentischer Herba Centellae asiaticae. Vgl. a. DC-Screening in Lit. [15]

Reinheit: Fremde Beimengungen: Höchstens 2 % IndP 53.

Gehalt: Die Droge enthält mindestens 6,0 % Gesamt-Triterpenderivate, berechnet als Asiaticosid (C₄₈H₇₈O₁₉; M_r959) PhEur 5.

Gehaltsbestimmung: Die Gehaltsbestimmung erfolgt mit Asiaticosid als Referenzsubstanz durch HPLC auf RP-18-Material, Gradientenlution mit Acetonitril-Phosphorsäre-Mischungen und Detektion bei 200 nm PhEur 5. Bestimmung der Triterpenfraktion durch die Anthron-Schwefelsäure-Reaktion und deren photometrischen Auswertung bei 625 nm [25]. Bestimmung des Asiaticosidgemisches mittels DC auf Glaspulver, Umsetzung mit Anthron direkt auf der Sorptionsschicht und Quantifizierung bei 510 und 600 nm [26]. DC mit Doppelentwicklung auf Kieselgel G-CM-Natriumcellulose-Platten. Fließmittel: Chloroform-Methanol-Wasser (7+3+0,5); Detektion mit 5 % Schwefelsäure-Ethanol. Quantifizierung durch Remissionsmessung in situ [27]. Bestimmung der Asiatsäure in der Gesamttriterpenfraktion mittels HPLC [28].

Lagerung, Stabilität, Verwendung, u. a. [-]

Lagerung: In verschlossenen Gefäßen, kühl und trocken IndP 53.

Zubereitungen: Aufguß (keine Spezifizierung) BHP 83, Cataplasma Centellae IndP 53, Decoctum CentellaeIndP 53, Extractum Centellae Liquidum (Fluidextrakt 1 : 1 mit Alkohol 60 %) IndP 53, Pulvis Centellae IndP 53, Succus Centellae IndP 53. Gereinigte, patentierte „Extrakte“ aus Centellae asiaticae herba: Centasinum^®: Extrakt aus C. asiatica (L.) URBAN, bestehend aus 40 % Asiaticosid, 30 % Asiatsäure und 30 % Madecass-Säure; Puder (2 %); Salbe (1 %); Augentropfen (1 %). Centelase^®: Eingestellter Extrakt aus C. asiatica (Gesamttriterpen-Fraktion), bestehend aus 40 % Asiaticosid und 30 % Asiatsäure und 30 % Madecass-Säure; Tabletten (à 10 oder 30 mg); Tropfen (10 mg/mL); Ampullen i. m. (10 mg/mL); Puder (2 %); Salbe (1 %) [19], [20]. Emdecassol^®: Salbe, in 100 g enthalten 0,4 g Asiaticosid und 0,6 g Triterpensäuregemisch aus Herba Hydrocotylis asiaticae (standardisiert auf Asiatsäure 0,29 bis 0,3 g, Madecass-Säure 0,29 bis 0,3 g und Madasiatsäure max. 0,1 g). Madecassol^®: Eingestellter Extrakt aus C. asiatica, bestehend aus Asiaticosid (40 %) und Asiatsäure (29 bis 30 %), Madecass-Säure (29 bis 30 %) und Madasiatsäure (1 %); [21] Salbe (1 %); Puder (2 %); Ampullen i. m. oder s. c. (à 20 oder 25 mg); Tabletten (à 10 mg) [22], [23]. Bei diesen „Industrieextrakten“ dürfte es sich, wie in Lit. [15] beschrieben, um angereicherte, gereinigte Triterpensäure- und Triterpensäure-Zuckerester-Fraktionen handeln. In Veröffentlichungen von Tierversuchen und klinischen Studien zur Wirksamkeit der Droge findet man bisweilen nur die Angabe, daß ein „eingestellter Extrakt von Centella asiatica“ (titrated extract of Centella asiatica – TECA) für die Untersuchungen verwendet wurde; oft erfolgt der Zusatz: „bestehend aus ca. 40 % Asiaticosid und ca. 60 % Asiatsäure mit Madecass-Säure“. Es handelt sich hierbei wahrscheinlich um Extrakte, die dem Industrieprodukt Centelase^® oder Madecassol^® inhaltlich entsprechen oder ähnlich sind. Zu beachten: In vielen Veröffentlichungen steht der Begriff „Asiaticosid“ nicht für die eigentliche Reinsubstanz Asiaticosid, sondern für das Triterpengemisch aus Centellae asiaticae herba, z. B. Madecassol^® oder Centelase^®. In diesen Fällen wird der Begriff „Asiaticosidgemisch“ in der vorliegenden Monographie verwendet (s. → Wirkungen).

Pharmakologie [-]

Wirkungen: Centellae asiaticae herba. Ein mit Ethanol 50 % hergestellter Drogenauszug (Centella-Extrakt) wird auf psycho-neuropharmakologische Wirkungen untersucht. Albino Mäuse und Wistar Ratten erhalten p. o. 0,2 bzw. 0,5 mL einer 10 %igen Suspension des Extraktes in wäßriger Gummi arabicum-Lsg. (100 mg Extrakt/mL Lsg.) 2 bzw. 4 Stunden vor den Versuchen. Kontrolltiere erhalten in derselben Weise reine Gummi arabicum-Lsg. Im MES-Test (maximale, durch Elektroschock induzierte Konvulsionen bei Ratten) vermag der Centella-Extrakt die Zeitdauer einzelner Konvulsionsphasen signifikant herabzusetzen, so z.B. die Stuporphase (Extrakt 15 s, Kontrolle 29 s) und Aufwachphase (Extrakt 33,0 s, Kontrolle 50,2 s); 20 mg/ kg i. p. Phenobarbital-Natrium zeigt ähnliche Effekte (Stuporphase 9 s, Aufwachphase 23,8 s). In Verhaltens-Tests an Mäusen und Ratten (forciertes Schwimmen) reduzierte der Centella-Extrakt die Zeitdauer der Immobilitätsphase signifikant (Ratte: Extrakt ≈ 80 s; Kontrolle ≈ 239 s), ähnlich wie nach i. p. Gabe von 10 mg/kg Imipramin-HCl (≈ 144 s) oder 50 mg/kg d-Amphetaminsulfat (≈ 85 s). Aus diesen Untersuchungen wird eine sedative und antidepressive Wirkung für den Centella-Extrakt abgeleitet und mögliche Wirkmechanismen werden diskutiert [29]. Asiaticosid. Ulcus-protektive Wirkung.Tiermodell: Die subcutane Applikation von 1,250 mg Asiaticosid (suspendiert in 0,5 mL Propylenglykol 10 %)/100 g KG an junge männliche Wistar Ratten drei Stunden vor der Kälteexposition, senkt die Ausbildung von Ulcera durch Kälteschock signifikant. Ein vergleichbarer Effekt wird auch bei Applikation unmittelbar vor Kälteexposition erzielt. Die Verabreichung von 55 mg Mercaptoethylamin/100 g KG durch Magensonde an junge männliche Wistar Ratten führt zur Ausbildung von Ulcera bis zur Perforation. Die orale Applikation von 1,250 mg Asiaticosid/100 g KG Ratte drei Stunden nach Gabe von Mercaptoethylamin reduziert die Ulcusbildung signifikant. Außerdem wird die Vernarbung entstandener Läsionen beschleunigt [31]. Antimikrobielle Wirkung. Asiaticosid weist in einer Konzentration von 1 mg/mL im Agardiffusionstest als Lochtest gegen Pseudomonas pyocyaneus eine Wirkungszone von 3 mm, gegen Trichoderma mentagrophytes eine solche von 7 mm Durchmesser auf. Im Reihenverdünnungstest zur Ermittlung der geringsten, noch wirksamen Konzentration waren die folgenden Mengen an Asiaticosid zur Wachstumshemmung ausreichend: P. pyocyaneus > 1000 μg/mL, T. mentagrophytes1000 μg/mL. Asiaticosidgemisch (Madecassol^®, Centelase^®, TECA). Wundheilende Wirkung. Tiermodell: Männliche Sprague Dawley Ratten; wiederholte mechanische Hautschädigung; Ermittlung der Zeit t_1/2, bei der die Wunde zur Hälfte zugeheilt ist (planimetrische Messung). 15 Ratten erhalten täglich 100 mg/kg KG des Extraktes TECA per oral, weitere 15 täglich nur Gummilösung p. o. Die Hautschädigung erfolgt dreimal, jeweils nach vollständiger Heilung der vorhergenden Wunde. Wiederholte Hautschädigung bewirkt vor der normalen Wundkontraktionsphase eine posttraumatische Dilatation und verzögert die Wundheilung (als t_1/2 gemessen). Der Extrakt TECA vermag die Dilatationsphase zu unterdrücken und die Wundheilungszeit t_1/2 signifikant zu beschleunigen. Als Mechanismus wird eine regulierende Wirkung des Extraktes TECA auf die metabolischen Prozesse bei abnormen Hautzuständen, wie sie beispielsweise bei wiederholter Hautschädigung vorliegen, diskutiert [33]. Bei Hautverbrennungsversuchen an LAC-silver grey Mäusen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in Mortalitätsrate bzw. Wundheilungsrate zwischen den mit Madecassol^® (i. p. – 0,2 mg in 0,1 mL physiologische Kochsalzlsg./Propylenglykol 1 : 10) täglich behandelten Mäusen, den mit reinem Lösungsmittel (i. p. – 0,1 mL Kochsalzlsg./Propylenglykol 1 : 10) täglich behandelten Mäusen und den unbehandelten Tieren. Es wird diskutiert, daß Madecassol^® auf die normale Wundheilung (z. B. nach Verbrennungen) keinen Einfluß ausübt, bei abnormalen Hautzuständen wie Ulcera, Lepra- oder Bilharziosisläsionen (vgl. → Volkstümliche Anwendung und andere Anwendungsgebiete) dagegen einen regulierenden Effekt hat [34]. Venentonisierende Wirkung.Randomisierte, multizentrische, doppel-blind versus Placebo Studie an 94 (überwiegend weiblichen) Patienten: Für die Studie werden nur Patienten mit chronischer Veneninsuffizienz herangezogen. Andere Phlebopathien, wie z. B. Postphlebitis-Syndrom, werden ausgeschlossen. Eine Patientengruppe erhält täglich 120 mg TECA (zwei 30 mg Kapseln morgens und abends), die zweite Gruppe 60 mg TECA (eine 30 mg Kapsel morgens und abends) und die dritte Gruppe je zwei Placebo-Kapseln morgens und abends. Als subjektive Parameter werden Schwere in den Beinen, Schmerz beim Stehen in den Beinen, Ödeme und allgemeines Befinden, als objektive Parameter plethysmographische Messungen des Venentonus gewertet. Bei beiden Dosierungen (60 und 120 mg) zeigen sich signifikante Verbesserungen sowohl der subjektiven als auch der objektiven Parameter gegenüber dem Placebo. Die Unterschiede beider Dosierungen hinsichtlich ihrer Wirkung sind zwar nicht signifikant, aber die Tendenz zu einem Dosis-abhängigen Effekt ist erkennbar [35]. Als mögliche Wirkmechanismen wird diskutiert, daß das Asiaticosidgemisch einen regulierenden Effekt auf das vaskuläre und perivaskuläre Gewebe ausübt, indem es den Mucopolysaccharidmetabolismus und die Collagenbiosynthese modifiziert und auf die Proliferation und Migration der Fibroblasten Einfluß nimmt [34]-[39], [43]. Daneben existiieren noch weitere klinische Studien zur Wirkung des Asiaticosidgemisches bei Phlebopathien, wobei vorwiegend Patienten mit chronischer Veneninsuffizienz behandelt wurden: Offene [19], [23], [39], [40], [41], einfach-blind [42], einfach-blind versus Placebo [43], doppelblind versus Hydroxyethylrutosid [44] und doppel-blind versus Placebo [20], [45] Studien. Bei allen Studien, außer Studie Lit.[19] (4mal tägl. 10 mg Centelase^® Tabletten), erhalten die Patienten täglich insgesamt 60 mg Asiaticosidgemisch p. o., meist in Form von Centelase^® Tabletten (2 × 30 mg oder 3 × 20 mg), bei Studie Lit. [23] aber als Madecassol^® Tabletten (6 × 10 mg) und bei den Studien Lit. [43], [44] in Form von TECA Tabletten (2 × 30 mg). Subjektive Parameter bei diesen Untersuchungen sind meist Schmerz bei Bewegung, Schmerz bei Druck, nächtliche Paraesthesien, nächtliche Krämpfe, Schwere in den Beinen und Ödeme, objektive Parameter plethysmographische [39], [40], [43], [44], rheographische [42], capillaroskopische [41] und Ultraschall [45] -Messungen. Bei den einfach-blind und doppel-blind versus Placebo Studien finden sich signifikante Unterschiede der subjektiven und objektiven Werte von Patienten mit chronischer Veneninsuffizienz gegenüber dem Placebo zugunsten des Asiaticosidgemisches. Auch die übrigen Studien zeigen eine deutliche Besserung der Symptome nach Behandlung mit dem Asiaticosidgemisch, vor allem bei chronischer Veneninsuffizienz und in geringerem Maße auch beim Postphlebitis Syndrom. Allerdings ist bei diesen Studien die Patientenzahl teils recht gering, es werden Phlebopathien unterschiedlicher Genese oft gleichzeitig untersucht, und das Asiaticosidgemisch wird mitunter nicht genau definiert (TECA, vgl. → Zubereitungen). Weitere Literatur s. Lit. [12]

Resorption: Untersuchung der Pharmakokinetik von Asiatsäure am Menschen nach oraler Gabe eines Asiaticosidgemischs (TECA) an zwölf männliche Probanden. Asiaticosid wird in vivo in Asiatsäure transformiert. Messungen der Plasmakonzentrationen von Asiatsäure mittels HPLC nach p. o. Gabe von 30 bzw. 60 mg TECA als einmalige Gabe oder in Anschluß an eine 7-Tages-Therapie, bei der die Probanden 2mal tgl. entweder 30 oder 60 mg TECA erhalten hatten, ergeben die folgenden Resultate: Zwischen den beiden Dosen gibt es, ob bei einmaliger Gabe oder nach 7-Tages-Therapie, keine signifikanten Unterschiede im Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration t_max und in der Eliminationshalbwertszeit t_1/2 (ca. 2,2 h bei 30 mg, ca. 3,4 h bei 60 mg); die Unterschiede in maximaler Plasmakonzentration C_max und Fläche unter der Kurve AUC (area under the curve) sind zwar signifikant, aber aus dem Dosisunterschied erklärbar. Vergleicht man dagegen die Werte der jeweiligen Dosen nach der 7-Tages-Therapie mit den Werten nach nur einmaliger Gabe, so zeigt sich, daß die Werte für C_max, AUC und t_1/2 (ca. 6,3 h bei 30 mg, ca. 10,3 h bei 60 mg) bei beiden Dosen nach 7-Tages-Therapie signifikant erhöht sind. Nur t_max ist in etwa gleich geblieben. Als Ursache für dieses Akkumulationsphänomen wird eine durch längere TECA-Anwendung bedingte Modifikation des Asiaticosid-Metabolismus diskutiert [28].

Anwendungsgebiete [-]

Die klinisch kontrollierten Studien mit Triterpenfraktionen aus der Droge (= Asiaticosidgemisch) weisen darauf hin, daß das Asiaticosidgemisch für die perorale Therapie chronischer Veneninsuffizienz brauchbar zu sein scheint (vgl. → Wirkungen). Aufgrund der z. T. recht unterschiedlichen Eingangskriterien bei den Studien sind jedoch weitere Untersuchungen notwendig, bevor eine endgültige Aussage zur therapeutischen Eignung getroffen werden kann.

Dosierung & Art der Anwendung [-]

Dreimal tgl.: 0,6 g getrocknete Blätter oder Infus [64]. Gebräuchliche Einzeldosis der Droge: 0,33 bis 0,68 g [63]. Centasinum^®: 3 bis 6mal tgl. 10 mg p. o. (Tabletten); 10 mg tgl. i. m. (Ampullen); Anwendung 1 bis 2mal tgl. Puder (2 %) oder Salbe (1 %); 6mal tgl. 1 Tropfen in den Bindehautsack einträufeln (Augentropfen 1 %). Centelase^®: 3 bis 6 Tabletten zu 10 mg tgl.; 20 Tropfen (10 mg/mL) 3 bis 6mal tgl. (Lösung); 1 Ampulle (à 10 mg/1 mL) i. m. tgl.; Anwendung 1 bis 2mal tgl. Puder (2 %) oder Salbe (1 %). Emdecassol^® Salbe: Anwendung 2mal tgl. Madecassol^®Tabletten: 3 bis 6 Tabletten (à 10 mg) tgl.

Unerwünschte Wirkungen [-]

Seltene Fälle von allergischer Kontaktdermatitis nach topischer Anwendung von Centelase^® Creme [46], [47]. An vier Patienten mit unterschiedlichen Hautläsionen wurde nach der lokalen Applikation von Madecassol^® Salbe auch Kontaktdermatitis beobachtet. In diesem Falle wird allerdings angenommen, daß der Hilfsstoff Propylenglykol die Hauptursache für die Irritation sei [48]. Nach Einnahme von Centelase^® oder TECA Tabletten traten während der klinischen Studien (vgl. → Wirkungen) vereinzelt Magenbeschwerden und Übelkeit auf. Bei den doppel-blind versus Placebo Studien erwiesen sich diese Nebenwirkungen als nicht signifikant gegenüber dem Placebo [20], [35], [42],[44], [45]. Nach s. c. Injektion von 5 mg Madecassol^® (in physiologischer Kochsalzlsg.) in Meerschweinchen traten Erythema an der Injektionsstelle auf. Histologische Untersuchungen zeigten eine Keratinisierung der Epidermis an dieser Stelle [34]. Vgl. a. Lit. [49]

Volkstümliche Anwendungen &

andere Anwendungsgebiete [-]

In Indien wird die Droge bei Hautkrankheiten, Syphilis und Rheumatismus, als Adjuvans in der Leprabehandlung und zur Entwässerung eingesetzt [63], [67]. In der Ayurvedischen Medizin findet sie auch bei Geisteskrankheiten, Epilepsie und Hysterie Verwendung [50]. Auf Java verwendet man die Droge bei zu geringer Harnausscheidung, in China bei körperlicher und geistiger Erschöpfung, auf Sri Lanka sowie Madagaskar gegen Lepra [51], auf den Fidschi-Inseln gegen Diarrhoe und Augenkrankheiten [52], in Thailand gegen Entzündungen, Asthma und Bluthochdruck [53], und in Indonesien bei Harnwegsinfekten [54]. BHP 83 empfiehlt die Einnahme der Droge bei Rheuma und Hautkrankheiten und die topische Anwendung bei schwer heilenden Wunden, Lepra-Geschwüren und postoperativen Vernarbungen. Es liegen zahlreiche Erfahrungsberichte und Fallstudien vor über die Madecassol^®-Therapie von schwer heilenden Wunden nach chirurgischen Eingriffen und radiologischen Behandlungen [22], [55],[56], die Madecassol^®-Behandlung von Keloiden, hypertrophen Vernarbungen [21], [57] und verschiedenartigen Geschwürprozessen der Haut [58], und über den Einsatz von Madecassol^®in der Therapie von Lepra- und Bilharziosisläsionen [59], [60] sowie bei Sklerodermie [36]. Wegen des sehr heterogenen Patientengutes, unzureichender Angaben zum Therapieschema und -verlauf, teilweiser Komedikation mit epithelisierenden Salben bei topischer Applikation und wegen der verschiedenerartigen, z. T. gleichzeitig verabreichten Anwendungsformen (p. o., topisch, i. m.) sind die Publikationen schwierig zu interpretieren, so daß Aussagen zur therapeutischen Eignung bei den genannten Indikationen derzeit nicht möglich sind. Die Wirksamkeit der Droge oder ihrer Zubereitungsformen ist bei keinen der genannten Anwendungen gegenwärtig ausreichend belegt.

Toxikologie [-]

Acute Toxizität:

Tier. Die perorale Gabe von 1 g/kg KG eines ethanolischen (50 %) Drogenauszuges an 10 Mäusen führte weder zum Tod der Tiere noch zu toxischen Nebenwirkungen [29].

Mutagen:

Carcinogen: Langzeitstudie mit Madecassol^® an hr/hr unbehaarten Mäusen: [61] 4 Gruppen von Mäusen (mit je ca. 30 Tieren) erhalten während ihrer gesamten Lebenszeit (bis zu zwei Jahre) zweimal wöchentlich die folgenden Lösungen auf den Rücken gepinselt: 1. Gruppe: 0,1 % Madecassol^® in Benzol; 2. Gruppe: Initiation mit 0,1 ml 0,1 % 20-Methylcholanthren (MCA) zwei Wochen vor Beginn der Pinselung mit 0,1 % Madecassol^® in Benzol; 3. Gruppe: Reines Benzol; 4. Gruppe: Initiation mit MCA wie o. a. zwei Wochen vor Beginn der Pinselung mit reinem Benzol. MCA vermag in der o. a. Konzentration selber keine Tumore zu erzeugen. Da das Lösungsmittel Benzol allgemein als Carcinogen angesehen wird, erscheint in diesem Zusammenhang interessant, daß bei topischer Anwendung oder subcutaner Applikation des Benzols in Tierexperimenten (Mäusen) bisher keine carcinogene Wirkung nachgewiesen werden konnte [62]. Die MCA-initiierte Madecassol-Gruppe und die nicht-initiierte Madecassol-Gruppe weisen eine maligne Hauttumor-Rate von 3,4 bzw. 2,5 % auf; bei den Kontrolltieren zeigt sich eine maligne Hauttumor-Rate von 2,9 bzw. 0 % für die MCA-initiierte Benzolgruppe und die nicht initiierte Benzolgruppe. Bei den benignen Hauttumoren dagegen weisen sowohl die MCA-initiierte als auch die nicht-initiierte Madecassol-Gruppe eine höhere Papillom-Rate auf als die Kontrollen (z. B. nicht-initiierte Madecassol-Gruppe: 64,2 %; nicht-initiierte Benzol-Gruppe 7,3 %). Bei den Tumoren der inneren Organe zeigen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Madecassol-Gruppen und den Kontrollen. Diese Resultate zeigen, daß das Asiaticosidgemisch (Madecassol^®) bei wiederholter topischer Anwendung über einen längeren Zeitraum (bei Mäusen ab ca. 6 Monate) eine tumorpromovierende und möglicherweise carcinogene Wirkung an Mäusen besitzt. Da zur Zeit keine Untersuchungen an anderen Tierspecies und keine Berichte über Fälle von Krebs bei Behandlungen mit Asiaticosidgemischen am Menschen vorliegen, bleibt es offen, ob diese an Mäusen erhaltenen Ergebnisse für die topischen Anwendung der Droge sowie ihrer Zubereitungen beim Menschen relevant sind.

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Copyright

Lizenzausgabe mit freundlicher Genehmigung des Springer Medizin Verlags GmbH, Berlin, Heidelberg, New York

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Datenstand

15.08.2010