Humulus

Ganzdroge: Aussehen. Die Ganzdroge besteht aus den grünlichgelben, gestielten, eiförmigen, 2 bis 5 cm langen Hopfenzapfen, die dachziegelig übereinander liegende, trockenhäutige, eiförmig zugespitzte, dünne Deckblätter tragen, in deren Achsel meist zwei weibliche Blüten stehen. Jede einzelne Blüte ist noch von einem kleinen, in den Winkeln der Deckblätter sitzenden, kurz- und derbgestielten, schief-eiförmigen, häutigen Vorblatt umhüllt. Die Blüten sowie die Deck- und Vorblätter tragen am Grunde Drüsenschuppen (s. → Lupuli glandula).

Schnittdroge: Aussehen. Die Schnittdroge ist gekennzeichnet durch die hellgelbgrünen, dünnhäutigen Blattstückchen der eiförmigen Deckblätter und der schief eiförmigen, am Grunde einseitig eingerollten Vorblätter. Die Blattstückchen sind deutlich parallelnervig und tragen am Grunde goldgelbglänzende, sandkorngroße Drüsenschuppen.

Pulverdroge: Mikroskopisches Bild. Hellgelbgrünes Pulver. Bruchstücke der Deck- und Vorblätter mit wellig-buchtigen, etwas verdickten Epidermiszellen, Spaltöffnungen auf der Unterseite, einzelligen, spitzen, geraden oder abgebogenen Deckhaaren, großen Drüsenköpfchen und kleinen Köpfchenhaaren mit zweizelligem Stiel und wenigzelligem Köpfchen. In Mesophyllbruchstücken sind einzelne Oxalatdrusen zu erkennen.

Verfälschungen/Verwechslungen: Selten, gelegentlich verfälscht mit verwildertem Hopfen, der niedrigeren Gehalt an Hopfenbittersäuren aufweist.

Minderqualitäten: Unsachgemäß gelagerte Droge nimmt einen unangenehm „käsigen“ Geruch an, ist dann meist mißfarbig und muß verworfen werden [17].

Inhaltsstoffe: Hopfenbitterstoffe. Über die Chemie und Analytik der Hopfenbitterstoffe liegt eine umfangreiche Monographie vor [18] Monoacylphloroglucide (= Hopfenbittersäuren) und ihre Autoxidationsprodukte: 10 bis 25 % des Trockengewichtes von Hopfen bestehen aus einer in kaltem Methanol und Ether löslichen, harzigen Masse (= Gesamtharze). Aufgrund der unterschiedlichen Löslichkeit in Hexan unterteilt man in „Gesamtweichharze“ (hexanlöslich) und „Hartharze“ (hexanunlöslich). Die Gesamtweichharze bestehen aus den „Hopfenbittersäuren“ und den „unspezifischen Weichharzen“. Die unspezifischen Weichharze stellen Autoxidationsprodukte der Bittersäuren dar. Das Hartharz enthält wiederum die Autoxidationsprodukte der Gesamtweichharze. Bei der Lagerung nimmt der Hartharzanteil kontinuierlich zu, während sich der Weichharzanteil in gleichem Maße verringert. Die Bittersäuren sind Monoacylphloroglucide mit Dimethylallyl-Seitenketten. Nach der Anzahl der Dimethylallyl-Seitenketten unterscheidet man Humulone (= „α-Säuren“) mit zwei und Lupulone (= „β-Säuren“) mit drei Dimethylallyl-Seitenketten. Die α-Säuren bzw. β-Säuren stellen jeweils Homologe dar, die sich in ihren Seitenketten am C-2-Atom unterschieden [18].

Übersicht α- und β-Hopfenbittersäuren

Hopfenbittersäuren sind sehr leicht autoxidabel und gehen bei der Lagerung in das äußerst komplexe Gemisch polarer Verbindungen über, das unter dem Namen „Hartharze“ zusammengefaßt wird. Aus den α-Säuren entstehen dabei Cyclopentatrionderivate mit zahlreichen Glykol-, Keto- oder Epoxigruppen.

Die wichtigsten Autoxidationsprodukte der α-Hopfenbittersäuren

β-Säuren bilden dagegen vorwiegend Dihydrofuranderivate.

Die wichtigsten Autoxidationsprodukte der β-Hopfenbittersäuren

Da der Gehalt an α- bzw. β-Säuren bereits innerhalb einer Lagerdauer von 6 Monaten um ca. 30 % absinkt, werden Mindestgehalte für Hopfenzapfen für pharm. Zwecke gefordert, um überlagerte Drogen auszuschließen [19] Als flüchtiges Autoxidationsprodukt wird 2-Methyl-3-buten-2-ol während der Lagerung aus den Hopfenbittersäuren gebildet. Der Mechanismus dieser Reaktion, der nur die Gegenwart von Luftsauerstoff eintritt, wurde untersucht und an einem Versuchsmodell gezeigt, daß die Oxidation durch OH-Radikale ausgelöst wird. Inwieweit die Verbindung auch in vivo aus Hopfenbittersäuren entsteht, ist noch offen [20].

2-Methyl-3-buten-2-ol

Frischer Hopfen enthält nur Spuren von 2-Methyl-3-buten-2-ol, während nach einer zweijährigen Lagerzeit der Gehalt auf Maximalwerte von 0,1 bis 0,15 % ansteigt, um danach wieder allmählich abzusinken [21]. 2-Methyl-3-buten-2-ol besitzt einen hohen Dampfdruck, ist wasserdampfflüchtig und zu ca. 13 % in Wasser löslich. In einem wasserdampfdestillierten Hopfenöl ist die Verbindung daher nur in Spuren vorhanden [22]. Lipophile Hopfenextrakte enthalten 2-Methyl-3-buten-2-ol, während mit polaren Lösungsmitteln bereitete Hopfenextrakte und die daraus hergestellten Fertigarzneimittel frei von 2-Methyl-3-buten-2-ol sind [21], [23]. Die Gesamtharzmenge, der Weichharz- bzw. Hartharzanteil, der Gehalt an α- bzw. β-Säuren sowie das Verhältnis der Humulon- und Lupulon-Homologe ist abhängig von der Hopfensorte (Chemocultivar – s. → H. lupulus), dem Anbaugebiet, dem Erntezeitpunkt, der Trocknung und der Lagerung des Hopfens. Die Menge an α-Säuren im Hopfen schwankt zwischen 3 und 12 %, die Menge an β-Säuren zwischen 3 und 5 %, jeweils auf die Trockensubstanz bezogen [16], [18]. Polyphenole. Die Polyphenole machen 4 bis 14 % der Hopfentrockensubstanz aus, je nach Hopfensorte, Provenienz und Lagerzustand des Hopfens [16]. Phenolcarbonsäuren: Ferulasäure, Gallussäure, Kaffeesäure, para-Cumarsäure,para-Hydroxybenzoesäure, Protocatechusäure und Vanillinsäure frei und glykosidisch gebunden [16]; Chlorogensäure, Neochlorogensäure [3]. Flavanone/Chalkone. In den Hartharzen findet sich das Chalkon Xanthohumol (XN) und sein korrespondierendes Flavon Isoxanthohumol; ferner die Chalkone Desmethylxanthohumol, 3′-Isoprenyl-2′,4-dihydroxy-4′,6′-dimethoxychalkon und 2′,6′-Dimethoxy-4,4′-dihydroxychalkon [5], [24], [25], [26].

Xanthohumol

Xanthogalenol

Auswahl prenylierter Flavonoide aus dem Hopfen

Eine Übersichtsarbeit beschreibt die Prenylflavonoide [5]. Die 4′-O-Methoxychalkone, wie z.B. das Xanthogalenol, haben diagnostische Bedeutung für die Einteilung verschiedener Cultivare. Xanthohumol hat im Hopfen die Bedeutung einer Leitsubstanz. Sein Gehalt nimmt während einer Lagerung von 6 Monaten um ca. 50 % ab, so daß ein Mindestgehalt von 0,2 % in Hopfenzapfen für pharmazeutische Zwecke gefordert wird, um überlagerte Droge auszuschließen [19], [24]. Flavonole: Kämpferol- und Quercetin-3-glykoside, z. B. Astragalin, Isoquercitrin, Rutin[3], [4]. Catechine: Catechin, Epicatechin [3], [13], [16]. Die Flavonoidzusammensetzung von Humulus lupulus unterscheidet sich grundsätzlich von dem der Cannabinaceae Cannabis sativa [27]. Proanthocyanidine: Procyanidin, Prodelphinidin; Propaeonidin und Propelargonidin sortenabhängig [4]. Kondensierte Gerbstoffe: Nicht näher definierte Triflavane, höher polymerisierte Polyphenole und Phlobaphene [10], [17]. Ätherisches Öl. Der Ölgehalt des Hopfens wird in der Literatur mit 0,05 bis 1,7 % angegeben. Diese großen Schwankungen sind dadurch zu erklären, daß Sorte (Chemocultivar – s. → H. lupulus), Lagerzeit und Lagerbedingungen einen erheblichen Einfluß auf die Ölausbeute haben. Hopfenöl setzt sich zu ca. 70 % aus Terpenkohlenwasserstoffen und zu etwa 30 % aus sauerstoffhaltigen Verbindungen zusammen. Hauptbestandteile sind Myrcen (27 bis 62 %), Humulen (3,5 bis 35 %), β-Caryophyllen (2,7 bis 17 %) und 2-Undecanon (2 bis 17 %). Etwa 150 Neben- und Spurenbestandteile sind identifiziert [28], [29], [30], darunter auch ungewöhnliche Strukturen wie Hopfenether und Karahanaenon [31], [32]. 2-Methyl-3-buten-2-ol findet sich nur zum geringen Teil im wasserdampfdestillierten äth. Öl; die Hauptmenge verbleibt in der Wasserphase (s. → Hopfenbitterstoffe) [22]. Für die einzelne Hopfensorte ist das Verhältnis der Hauptkomponenten des äth. Öles erstaunlich konstant. Der Ölgehalt nimmt beim Lagern sehr rasch ab. Myrcen polymerisiert zum schwerflüchtigen Dimyrcen und weiter zu Polymyrcenen. Die Autoxidation der Terpenkohlenwasserstoffe führt über Peroxide und Epoxide zu Alkoholen und Ketonen. Aus Aldehyden entstehen Persäuren, die ihrerseits Anlaß zu weiteren Oxidationsreaktionen geben.

Die Fraktionen des Hopfenöls und ihre Hauptbestandteile.

Sonstige. Hopfen enthält Stickstoffverbindungen, darunter Adenin, Betain, Cholin, Histamin, Hypoxanthin, Riboflavin sowie eine ganze Reihe von Aminosäuren [3]. Aufgrund der nahen Verwandtschaft von Cannabis indica und Humulus lupulus hat man versucht, psychotrope Cannabis-Inhaltsstoffe im Hopfen nachzuweisen. Hopfen ist jedoch frei von Cannabinoiden [33].

Identitaet: Die Ph.Eur. 2005 läßt einen mit Methanol-Wasser (7+3) hergestellten Drogenauszug auf die Anwesenheit von Humulonen, Lupulonen und Xanthohumol dünnschichtchromatographisch prüfen: Referenzsubstanzen: Sudanorange, Curcumin, Dimethylaminobenzaldehyd Sorptionsmittel: Kieselgel GF₂₅₄ FM: Cyclohexan-Ethylacetat-wasserfreie Essigsäure (60+38+2) Detektion: Auswertung im UV 254 und 365 nm; Besprühen mit frisch hergestelltem Mischung von Molybdat-Wolframat-Reagenz und anschl. Ammoniakbedampfung Auswertung: Anhand der Laufhöhe der drei Referenzsubstanzen Nachweis der Zonen der Humulone, Lupulone und des Xanthohumols. Die Humulone und Lupulone ergeben Fluoreszenzminderung im UV 254 nm, Xanthohumol dagegen nur sehr schwach. Im UV 365 nm fluoreszieren Lupulon blau, Humulon braun und Xanthohumol dunkelbraun. Nach Besprühen mit wäßrigem Folins Reagenz und Einbringen in Ammoniakdampf färben sich die Lupulon- und Humulon-Zonen im Vis bläulichgrau, Xanthohumol erscheint grünlichgrau Eine ähnliche Methode stellt die in Lit. [34] angegebene DC eines methanolischen Drogenauszuges dar; diese Methode erlaubt aber neben einem rein qualitativen Nachweis auch eine halbquantitive Prüfung: Referenzsubstanzen: Aminoazobenzol, Benzalacetophenon, Curcumin, Sudangelb; Sorptionsmittel: Kieselgel HF₂₅₄; FM: Cyclohexan-Ethylacetat-Propionsäure (60+38+2 V/V); Detektion: Direktauswertung im UV 254 nm; Besprühen mit Vanillin/Schwefelsäure-Reagenz, Auswertung im Vis; Auswertung: Die DC-Bedingungen sind so gewählt, daß die Zonen für Xanthohumol, für die Humulone und für die Lupulone auf dem Chromatogramm zu sehen sein müssen. Die Nachweisgrenzen sind erreicht, sobald der Gehalt an Humulonen unter 0,50 %, an Lupulonen unter 0,13 % und der Gehalt an Xanthohumol unter 0,03 % in der Droge absinkt. Zudem müssen die Zonen der Humulone und der Lupulone mindestens die gleiche Fluoreszenzlöschung zeigen wie die Zone des Benzalacetophenons (bei genau definierten Extrakt/Lösungs- und Auftragemengen), um der geforderten Mindestqualität zu genügen. Die in PF X und in Lit. [17] angegebenen DC-Methoden erlauben dagegen nur den Nachweis unspezifischer Flavonoide (Kämpferol- und Quercetinglykoside). Sinnvoller für die Festlegung der pharmazeutischen Qualität sind die oben angegebenen Methoden zum Nachweis der Humulone, Lupulone und Xanthohumol. Neben der DC-Prüfung läßt PF X eine gaschromatographische Prüfung des durch Wasserdampfdestillation (mit Xylolvorlage) aus der Droge gewonnenen äth. Öles durchführen. Die Retentionszeiten der drei Hauptpeaks des äth. Öl/Xylolgemisches müssen mit den Retentionszeiten der Hauptpeaks der drei Vergleichssubstanzen β-Caryophyllen, Humulen und β-Myrcen übereinstimmen.

Reinheit: Geruch: Die Droge hat einen charakteristischen, angenehmen würzigen Geruch Ph.Eur 2002 Fremde Bestandteile: Höchst. 2 % Ph.Eur 2002 Trocknungsverlust: Höchst. 10 % Ph.Eur 2002 Asche: Höchst. 12 % Ph.Eur 2002 Hopfenzapfen nehmen bei unsachgemäßer Aufbewahrung rasch einen unangenehmen Geruch an, weil sich die labilen Inhaltsstoffe dann schnell zersetzen; eine solche käseartig riechende Droge ist meist auch mißfarbig und zu verwerfen. Hopfenzapfen können Kupfersalze enthalten, die von Rückständen bestimmter Pflanzenbehandlungsmittel (Fungizide) stammen. Deshalb ist eine Begrenzung des Kupfergehaltes auf 400 ppm vorgesehen. Zur Bestimmung muß zuvor ein Aufschluß mit HNO₃ und H₂O₂ erfolgen, dann erfolgt die etwas aufwendige, aber präzise Ermittlung des Kupfergehaltes mit selbst herzustellendem Bleidiethyldithiocarbamat, wobei das entspr. Kupferchelat entsteht [17]. Allgemein muß auf Pestizid- und Schwermetallrückstände beim Hopfen geachtet werden. Außerdem besitzt Hopfen eine hohe Nitratspeicherfähigkeit. Neuere, umfangreiche Untersuchungen haben gezeigt, daß in Deutschland für Brauereizwecke kultivierter Hopfen mit Schadstoffen relativ gering belastet ist [35].

Gehalt: Extraktgehalt mit 70%igem Ethanol (V/V): Mind. 25,0 % Ph.Eur 2002. Geeigneter für die Beurteilung der pharmazeutischen Qualität von Hopfenzapfen ist der Gehalt an Hopfenbitterstoffen und Xanthohumol in der Droge. Es wird ein Mindestgehalt von 0,82 % α-Säuren (Humulon, Cohumulon, Adhumulon), 0,43 % β-Säuren (Lupulon, Colupulon, Adlupulon) und 0,20 % Xanthohumol gefordert [19].

Gehaltsbestimmung: Extraktgehalt. Die Droge wird mit verd. EtOH (ca. 70 % V/V) bzw. heißem Wasser extrahiert. Ein aliquoter Teil des Filtrats wird eingedampft und getrocknet und der Trockenrückstand gewogen. Durch die Bestimmung des Extraktgehaltes wird ausgeschlossen, dass es sich um mit überkritischem CO₂vorextrahiertem Hopfen handelt. CO₂-Extrakte werden für die Bierbereitung eingesetzt. Hopfenbitterstoffe/Xanthohumol. Geeigneter für die Qualitätsbeurteilung von Hopfen sind Verfahren zur Gehaltsbestimmung der pharm. Hopfenleitsubstanzen Humulone, Lupulone und Xanthohumol. Für die Bestimmung werden heute fast ausschließlich HPLC-Verfahren verwendet, wie z. B. die Trennung auf RP-18 Material mit einem Methanol-Wasser-Gradienten [19], die den qualitativen und quantitativen Nachweis der α-Säuren Humulon, Cohumulon und Adhumulon, der β-Säuren Lupulon, Colupulon und Adlupulon sowie des Xanthohumols gestattet. Eine bessere HPLC-Trennung liefert die in der Brauereianalytik verwendete Methode mit Acetonitril-Ammoniumphosphatlsg.-Gradienten auf RP 18-Säulen [37]. Weitere routinemäßige Methoden für das brauereichemische Labor werden in Lit. [34], [38], [39] beschrieben.

Lagerung, Stabilität, Verwendung, u. a. [-]

Stabilität: Die Gehalte an α- und β-Säuren sowie an Xanthohumol im Hopfen nehmen bereits vom Zeitpunkt der Ernte an kontinuierlich ab [40]. Gegenläufig dazu steigt der Gehalt an 2-Methyl-3-buten-2-ol, welches im frischen Hopfen nur in Spuren vorliegt, an und erreicht nach einer Lagerzeit von etwa 2 Jahren sein Maximum. Wird noch länger gelagert, geht der Gehalt allmählich wieder zurück [21]. Lipophile Hopfenextrakte sind unter Luftausschluß gelagert erheblich stabiler als die Droge. Weniger stabil sind hydroalkoholische Hopfenextrakte, da polare Extraktivstoffe des Hopfens – möglicherweise Metallionen – zum raschen Abbau der Humulone führen; stabiler verhalten sich dabei die Lupulone und Xanthohumol [19].

Lagerung: Dicht verschlossen, vor Licht geschützt Ph.Eur 2002.

Zubereitungen: Hopfenextrakte werden in der Brauindustrie außer durch Extraktion mit überkritischem CO₂ und Ethanol hergestellt [34] und gelangen standardisiert auf ihren Gehalt an Hopfenbittersäuren in den Handel. Auf dem Arzneimittelmarkt findet sich der Hopfen in verschiedenen Arzneitypen wieder. Die Droge als Bestandteil von Hopfenkissen und Teemischungen; Lipoidextrakte aus der Droge für Badezusätze; alkoholische oder hydroalkoholische Extrakte aus der Droge (Fluidextrakte, Trockenextrakte) für verschiedene Präparate zur innerlichen Anwendung, meist als Kombinationspräparate [19]. Das BHP 83 gibt als Zubereitungen an: Fluidextrakt 1:1 in Ethanol 45 % (V/V); Tinktur 1:5 in Ethanol 60 % (V/V).

Verwendung: Hopfenöl findet gelegentlich Einsatz in herbkrautigen Parfümölkreationen. Hopfenextrakte werden aufgrund ihres angeblichen Gehaltes an Phytoestrogenen gelegentlich in kosmetischen Cremes verwendet. Extrakte und Abkochungen von Hopfen verleihen dunklem Haar einen schönen Glanz und werden daher in Haarpflegepräparaten eingesetzt. Die Hauptmenge des angebauten Hopfens geht in die Brauereien. Brauereihopfen wird bei Temperaturen von unter 10 °C gelagert. Die maximale Lagerzeit beträgt 1 Jahr. Aufgrund der besseren Haltbarkeit haben auf α-Säuren standardisierte Bitterstoffextrakte in diesem Bereich erhebliche Bedeutung.

Gesetzliche Bestimmungen: Standardzulassung Hopfenzapfen Nr. 1029.99.99 Aufbereitungsmonographie der Kommission E am BGA „Lupuli strobulus“; 15a Aufbereitungsmonographie der Kommission B8 am BGA „Hopfen als Zusatzstoff in Bädern“ [77].

Pharmakologie [-]

Wirkungen: Folgende Wirkungen werden dem Hopfen zugeschrieben: Sedierend (beruhigend, schlaffördernd) [41], antibakteriell [42],[43], antimykotisch [44], bakteriostatisch [45], estrogen [46], spasmolytisch [47], anregend auf die Magensaftsekretion [48]. Sedierende Wirkung. Bemühungen, den sedierenden Effekt von Hopfen im Tierexperiment zu bestätigen, sind bereits aus dem vorigen Jahrhundert bekannt. Diese Arbeiten zeigen ebenso wie diejenigen aus den 30er Jahren dieses Jahrhunderts erhebliche methodische Mängel (Übersicht s. Lit. [23]). Es werden daher im folgenden nur Arbeiten jüngeren Datums besprochen, in denen versucht wurde, sedierende Wirkungen von Hopfenextrakten, Hopfenbittersäuren, Hopfenöl und Hopfenexhalationen nachzuweisen. Die Wirkung ethanolischer und mit Methylisobutylketon hergestellter Hopfenextrakte auf Wistar-Ratten und NMRI-Mäusen wurde überprüft. Auch nach Verabreichung von 1.000mg/kg KG (per Schlundsonde) werden bis unmittelbar vor Todeseintritt weder Sedierungs- noch Erregungssymptome gesehen. Ebenso negativ verlief die Prüfung der barbituratpotenzierenden Wirkung, die Prüfung der lokomotischen Aktivität nach Dews, der Lauftrommeltest und der Drehstab-Test [49]. Es wird berichtet, dass nach i.v. und s.c. Applikation der Phenol- und Acetonfraktion ethanolischer Hopfenextrakte ein „reduzierter Allgemeinzustand“ festgestellt wurde. Die experimentellen Daten der Arbeit sind in mehrfacher Hinsicht widersprüchlich und ungenau. Es kann daher nicht zweifelsfrei geklärt werden, ob eine Sedierung beobachtet wurde. Die applizierten Mengen beginnen bei der halben LD₅₀-Dosis. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass es sich bereits um toxische Effekte handelt (s. toxikologische Daten) [50]. Dagegen wird von einer „Motilitätsminderung“ von 60% gesprochen, gemessen nach i.p. Verabreichung einer 200 mg Hopfen pro 20 g Maus entsprechenden Dosis eines Hopfenauszuges mit Ether im Lichtschrankenkäfig [51]. Diese Ergebnisse wurden von anderer Seite bestätigt und es wurde darüber hinaus festgestellt, dass die motilitätsmindernde Wirkung auf Mäuse mit einem toxischen Effekt verknüpft ist, der sich in einem Nachziehen der Hinterbeine und einem Drücken der Beckenpartie gegen den Käfigboden äußert. Dieses Verhalten könnte ein Zeichen für abdominelle Schmerzen sein. Über eine Fraktionierung des etherischen Hopfenauszuges mit einer Mischung von n-Hexan/Ether mit in Zehnerschritten steigenden Etheranteilen (10 bis 50%) gelang es, vier bei Mäusen sedativ wirksame Fraktionen zu isolieren (Etheranteil 10 bis 40%), denen das toxische Prinzip fehlt und die sich in der Stärke des sedierenden Effektes nur geringfügig voneinander unterscheiden [52]. Die sedativ wirksame Fraktion soll ein Sekundärprodukt sein, das erst bei der Umsetzung mit Ether gebildet wird [53]. Nicht geklärt ist die Möglichkeit einer Verunreinigung des verwendeten Ethers mit Peroxiden. Die Reaktion von Hopfenbittersäuren mit Etherperoxiden könnte zu pharmakologisch aktiven Per-Verbindungen führen, die dann natürlich nicht als Hopfenwirkstoffe angesehen werden dürften [54]. Hopfenbittersäuren. Während in der älteren Literatur immer wieder von sedierenden und hypnotischen Wirkungen der Hopfenbittersäuren auf die unterschiedlichen Tierarten berichtet wird, verliefen Prüfungen aus neuerer Zeit negativ (Übersicht s. Lit.[55]). Dosen von 10 und 100 mg Lupulon/kg KG p.o. zeigen an Wistar-Ratten und NMRI-Mäusen keine sedierenden Wirkungen. Selbst nach Verabreichung der LD₅₀, die p.o. für Mäuse 525 mg/kg KG beträgt, sind bis unmittelbar vor Todeseintritt keine Symptome von Sedierung oder Erregung feststellbar [49]. Prüfungen der Hopfenbittersäuren im Humanversuch sind in der Literatur ebenfalls dokumentiert. Sie stammen meist aus einer Zeit, in der die tuberculostatsichen Wirkungen des Lupulons diskutiert wurden. Nach Verabreichung einer Tagesdosis von 5.000 mg Lupulon wird als Nebenwirkung leichte Schläfrigkeit angegeben [56]. Nach Verordnung der gleichen Dosis 12 Wochen lang wurde lediglich vereinzelt Übelkeit und Erbrechen beobachtet [57]. Die isolierten Bitterstoffe des Bieres wurden in einer Einzeldosis von 60 mg an 15 Testpersonen verabreicht [58]. Es konnten keinerlei Wirkungen festgestellt werrden. Auch nach 5 Kapseln à 250 mg „Lupulin“, das 50 mg α-Säuren, 40 mg β-Säuren und 8 mg Hopfenöl enthielt, wurde von einzelnen Testpersonn lediglich über „leichte Benommenheit“ am nächsten Morgen geklagt. Hopfenöl. Beim Goldkarpfen wurde eine Reduktion der Kiemenschlagfrequenz festgestellt (Dosierung 0,005 mL/250 mL Wasser).[48] Da dieser Effekt auch durch äth. Öle, die keine sedierenden Eigenschaften haben, hervorgerufen wird, ist der Test für den Nachweis der Sedierung ungeeignet. Es konnte gezeigt werden, dass die Reduktion der Kiemenschlagfrequenz vom Alkohol- und Ketonanteil des äth. Öles abhängig ist [59]. Untersuchungen im Lichtschrankenkäfig zeigten, dass Mäuse selbst nach i.p. Applikation von 1 mg Hopfenöl/g KG nicht mit einer Motilitätsabnahme reagieren [52]. Hopfenexhalationen. In den Ausdünstungen des Hopfens wurden Aceton, 2-Methyl-3-buten-2-ol und Myrcen nachgewiesen. Bei NMRI-Mäusen bewirkt 2-Methyl-3-buten-2-ol in einer Dosierung von 0,8g/kg KG i.p. eine kurze Excitationsphase, gefolgt von eienr etwa 8 h anhaltenden tiefen Narkose, von der sich die Versuchstiere wieder vollständig erholen [22]. Bei Wistar-Ratten führt 2-Methyl-3-buten-2-ol in einer Dosierung von 206,5 mg/kg KG i.p. zu einer Motilitätsabnahme von 50%. Die Aktivitätsminderung setzt nach wenigen Minuten ein, erreicht nach etwa 2 h ihr Maximum und klingt dann rasch wieder ab. Die Motilitätsabnahme ist keine Folge einer Muskelrelaxation[60],[61]. Antibakterielle/antimykotische Wirkung. Die bakteriostatischen und tuberculostatischen Wirkungen der Hopfenbittersäuren waren Anlass zu einer Vielzahl von Arbeiten (Übersicht s. Lit. [42],[43]). Praktische Bedeutung kommt diesen Wirkungen heute nicht mehr zu. Die MHK von Lupulon für Mycobacterium tuberculosis beträgt im Reihenverdünnungstest 25μg/mL, für Mycobacterium phlei 50μg/mL, für Bacillus subtilis 1μg/mL [62]. Je ausgeprägter der lipophile Charakter des Moleküls ist, um so leichter kann es in die lipophile Bakterienmembran eindringen. Daher steigt mit zunehmender Länge der Acyl-Seitenkette die antibakterialle Aktivität an [63]. 3-Isopentenylphlorisovalerophenon, ein Bestandteil der Hartharzfraktion, hemmt das Wachstum von Candida- (MHK 50μg/mL), Fusarium (MHK 50μg/mL), Mucor-(MHK 12,5μg/mL) und Staphylococcus-Arten (MHK 25μg/mL) [44]. Hopfenflavonoide. Hopfenzapfen enthalten je nach Cultivar zwischen 25 und 60 mg/kg 8-Prenylnaringenin [5,7,4-trihyroxy-8-(3-)methylbut-2-enyl)flavanone] [64]. 8-Prenylnaringenin ist ein Oestrogen, dessen Eigenschaften zunächst durch Rezeptorbindungsstudien am Rattenuterus beschrieben wurde [65]. In diesem Test zeigte das isomere 6-Prenylnaringenin nur ein hundertstel der Wirkung, während Xanthohumol inaktiv war. In einer weiteren Untersuchung wurde die estrogene Wirkung u.a. an Ishikawa Zellen und an transformierten Hefezellen getestet [46]und mit der Wirkung von Estradiol und bekannten Phytooestrogenen verglichen. Die EC₅₀-Werte für Estradiol, 8-Prenylnaringenin, 6-Prenylnarigenin, Coumestrol, Genistein und Daidzein waren 0,8, 4, 500, 30, 200 und 1500 nMol·l^-1 im Ishikawa Zellsystem bzw. 0,3, 40, >4000, 70, 1200 und 2200 nMol·l^-1 im Hefe-Test. Die R- und S-Form des 8-Prenylnaringenins hatten die gleiche Wirkungsstärke. Aus der Tatsache, dass sowohl die R- als auch die S-Form im Verhältnis 1:1 auftreten, kann geschlossen werden, dass sie aus Vorstufen durch eine nichtenzymatische Reaktion gebildet werden. Wurde 8-Prenylnaringenin mit dem Trinkwasser an Mäuse verabreicht, denen die Eierstöcke entfernt worden waren, so bedurfte es einer Dosis von 100 μg ml^-1, um eine Stimulation des vaginalen Epitheliums zu erreichen [46]. Xanthohumol (XN) wurde in den letzten Jahren intensiv auf biologische Wirkungen untersucht. XN und ein Derivat, bei dem die Prenylseitenkette zu einem Pyranring geschlossen ist, hemmen die Diacylglycerin-Acetyltransferase aus Rattenleber. Sie könnten somit einer Verfettung bestimmter Organe entgegenwirken [66]. XN und andere prenylierte Flavonoidderivate aus Hopfen beeinflussen die Aktivität verschiedener P450 Enzyme [67]. In einer Konzentration von 10 μM hemmte XN fast vollständig die 7-Ethoxyresorufin-0-deethylase (EROD)-Aktivität von CYP1A1. Bei der gleichen Konzentration waren die anderen Derivate zu 27-90% aktiv. Ähnlich wirksam war XN in der Hemmung der CYP1B1-Aktivität. Die stärkste Hemmung von CYP1A2 zeigten 8-Prenylnaringenin und Isoxanthohumol, hierbei hemmte XN nur zu 70%. Die Aktivierung von Aflatoxin B1 durch CYP1A2 wurde ebenfalls durch die prenylierten Flavonoide gehemmt, wobei auch hier 8-Prenylnaringenin und Isoxanthohumol am wirksamsten waren. Die drei genannten Substanzen waren allerdings wenig aktiv in der Hemmung von CYP2E1 und CYP3A4. In einer weiteren Arbeit wurden die prenylierten Flavonoide auf die Induktion der Chinon-Reduktase untersucht [68]. 10 μM Dehydrocycloxanthohumolhydrat führte zu einer 5,4fachen Steigerung der Aktivität dieses entgiftenden Enzyms, XN zu einer 3,6fachen. Die übrigen Substanzen waren weniger wirksam. Die prenylierten Flavonoide wurden auf ihre antioxidative Wirkung in vitro auf Low-Density-Lipoproteine untersucht [69]. Alle Prenylchalkone zeigten in der Konzentration von 5-25 μM eine Hemmung der LDL-Oxidation; die Prenylflavanone waren weniger wirksam. Die nicht prenylierten Chalkone und Flavanone waren prooxidativ. XN hatte eine höhere LDL-Oxidation inhibierende Aktivität als α-Tocopherol und Genistein aber eine geringere als Quercetin. Die krebspräventiven Wirkungen von XN wurden eingehend untersucht [70]. Auf der Stufe der Initiation wurde die Hemmung von aktivierenden (Phase 1- CYP1A) und die Induktion von konjugierenden Enzymen (Phase 2- Chinonreduktase) ermittelt. Phase 1-Enzyme wurden durch XN gehemmt, Phase-2-Enzyme induziert. Das antioxidative Potential von XN wurde mit Hilfe des ORAC Testes (Oxygen radical absorbance capacity) und einem Xanthin Oxidase System gemessen. Im ORAC Test war XN 5,9fach wirksamer als die Standardsubstanz Trolox. Im Xanthin Oxidase System zeigte XN eine halbmaximale Hemmung bei 27,7 μM. Auf der Stufe der Tumor-Promotion wurde der Einfluss von XN auf die Aktivität der Cyclooxygenasen (COX)1 und 2 und die induzierbare NO-Synthase (iNOS) untersucht. XN hemmt dosisabhängig die Aktivität der konstitutiven Form von COX 1 mit einer IC von 16,6 μM und COX 2 mit einer IC von 41,5 μM. Die iNOS wurde in einem Zellkultursstem gemessen, in dem die Produktion von NO mittels bakteriellem Lipopolysaccharid angeregt worden war. Die NO-Bildung wurde dosisabhängig mit einer IC ₅₀ von 12,9 μM gehemmt. Als Marker für die Tumorprogression wurde der Einfluss von XN auf die eukaryotische DNA-Polymerase bestimmt. XN hemmte dieses Enzym mit einer IC von 23,0 μM. Weiterhin wurde der Thymidineinbau in einem Zellkultursystem gehemmt. Cytometrische Untersuchungen zeigten, dass die Anzahl der Zellen in der S-Phase gegenüber der Kontrolle anstieg. Wurden die Zellen 48 Stunden mit 25 μM XN behandelt, so starben 15% der Zellen durch Apoptose. Der am weitesten fortgeschrittene Test in Bezug auf eine chemopräventive Aktivität von XN war das Mäuse-Brustdrüsen-Modell (mamary gland organ culture = MMOC). Mäuse-Brustdrüsen, die mit einem Carcinogen (Dimethylbenzanthracen) behandelt werden, entwickeln präcanceröse Schäden. Durch XN konnte die Bildung dieser Schäden mit einer geringen IC 50 (0,02 μM) vermieden werden. In diesem Modell war Resveratrol, das als chemopräventive Substanz im Rotwein beschrieben worden war, um den Faktor 200 weniger wirksam. Auf Grund dieser Untersuchungen erscheint XN eine hoffnungsvolle Leitsubstanz für die Chemoprävention von Tumorerkrankungen zu sein. Procyanidine. Die Hopfen-Procyanidine machen bis zu 5% des Trockengewichts der Zapfen aus [71]. Neben dem monomeren Catechin und Epicatechin wurden die dimeren Procyanidine B1-B4 sowie ein Trimer Epicatechin-(4→8)-Catechin-(4→8)-Catechin isoliert und ihre Struktur bestimmt. Mittels EI-Massenspektrometrie konnten weiterhin Dimere (24%), Trimere (27%), Tetramere (15%), Pentamere (14%), Hexamere (10%), Heptamere (6,5%) und Octamere (3,5%) nachgewiesen werden. Die Procyanidin-Fraktion und die einzelnen Procyanidine wurden auf ihre Fähigkeit zur Hemmung von nNOS (nNO-Synthase) und auf ihre Radikalfängereigenschaften getestet. Am wirksamsten war die Gesamtfraktion gefolgt von Epigallocatechingallat (als Vergleichssubstanz) und den dimeren B2 und B4. Das Trimer war nur wenig wirksam, während die monomeren Catechin und Epicatechin keine signifikante Hemmung zeigten. Die Oxidation von LDL wurde von allen getesteten Procyanidinen in etwa der gleichen Konzentration gehemmt. Die IC 50 des Trimers lag mit 0,38 μM über eine Zehnerpotenz unter der von α-Tocopherol (7,5 μM) und Ascorbinsäure (5,6 μM). Sonstige Wirkungen. Hopfenbittersäuren sollen die Magensaftsekretion stimulieren [48]. Am isolierten Kaninchen- und Merrschweinchendarm sollen alkoholische Hopfenextrakte stark spasmolytische Wirkungen (wirksame Dosierung am isolierten Kaninchendarm 0,001 mL/mL Organbad) zeigen [47],was die volksmedizinische Anwendung von Hopfen bei Spasmen im Magen-Darm-Bereich erklären könnte. Nähere Angaben fehlen, so dass weitere Untersuchungen notwendig sind. In einem Test, bei dem Dentin mit Hopfenextrakt und Mäuseosteoklasten inkubiert wurde, wurde festgestellt, dass der Abbau von Dentin stark gehemmt wurde [72]. Als wirksamste Substanz im Extrakt wurde Humulon mit einer IC₅₀ von 5,9 × 10 μM gefunden. Menschliche myologene Leukämiezellen können durch 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ zur Differenzierung angeregt werden. Allerdings kann die Subtanz klinisch nicht eingesetzt werden, da sie zu einem Knochenschwund führt. In Kulturen von humanen monoblastischen Leukämiezellen verstärkt Humulon die differenzierende Wirkung des Vitaminderivats und könnte somit in Kombination mit diesem zur Therapie eingesetzt werden [73]. Humulon hemmt die Aktivität der TNF α-abhängigen Cyclooxygenase-Aktivität mit einer IC₅₀ von 30 nM [74]. Im CAM-Assay (chick embryo chorioallantoic membranes) unterbindet Humulon dosisabhängig die Angiogenese mit einer ED₅₀ von 1,5 μM/CAM [75]. Darüber hinaus hemmte Humulon in vitro die Proliferation von Endothel-Zellen und die Produktion des VEGF (vascular endothelial growth factor).

Unerwünschte Wirkungen [+]

Gegenanzeigen/

Anwendungsbeschränkungen

Keine bekannt [17].

Wechselwirkungen

Keine bekannt [17]. Wegen der hemmenden Wirkung auf das Cytochrom-Systems sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wahrscheinlich.

Volkstümliche Anwendungen &

andere Anwendungsgebiete [-]

In Form des „Hopfenkissens“ in der Aromatherapie bei Schlafstörungen. Vereinzelt wurde empfohlen, das Kissen mit warmem Hopfen zu füllen;[76] bei der Leichtflüchtigkeit des im Tierversuch sedierend wirkenden 2-Methyl-3-buten-2-ols erscheint diese Anwendungsform aus heutiger Sicht plausibel. Ferner als Zusatzstoff in Bädern. In solchen Badeprodukten konnte das im Tierversuch sedierend wirkende 2-Methyl-3-buten-2-ol nachgewiesen werden,[23] was die äußerliche Anwendung des Hopfens in Form von Badezusätzen plausibel erscheinen lässt. In Kombination mit Baldrian, bei Schlafstörungen, neurovegetativen Störungen, nervöser Übererregbarkeit, (starker) Nervosität, Spannungs-und Erregungszustände, Neurastemie, Hyperthyreose, Thyreotoxikose, Hypertonie, Managersyndrom, körperlicher und nervlicher Überlastung und allgemein zur Beruhigung [41]. Die Wirksamkeit von Hopfen und Hopfenextrakten über den Geruch durch Inhalation im Sinne einer Aromatherapie ist bisher nicht ausreichend untersucht und überzeugend belegt worden. Ferner liegen keine klinischen Untersuchungen zur perkutanen Resorption und pharmakologischen Wirkung des 2-Methyl-3-buten-2-ols am Menschen vor [77]. BHP83 nennt als Indikationen für die innerliche Anwendung von Hopfenzubereitungen Neuralgien, Schlaflosigkeit, Nervosität, Priapismus, Darmschleimhautentzündungen und speziell Unruhezustände verbunden mit nervösen Spannungskopfschmerzen und/oder Verdauungsstörungen; äußerliche Anwendung bei Ulcus cruris. Die Droge wird außerdem als Bittermittel und bei Magenbeschwerden, insbesondere nervösen Gastropathien, bei Neurosen und bei sexueller Übererregbarkeit als Anaphrodisiacum eingenommen; äußerlich in Salben bei schlecht heilenden Wunden und Geschwüren, was aufgrund der antibakteriellen Wirkung der Hopfenbittersäuren gerechtfertigt sein könnte [78]. Die Wirksamkeit der Droge bei den genannten Indikationen ist nicht hinreichend belegt und bedarf der weiteren Prüfung. Einzelgabe der Droge 0,5 g [15]. Geschnittene Droge, Drogenpulver oder Trockenextraktpulver für Aufgüsse, Abkochungen oder andere Zubereitungen; flüssige und feste Darreichungsformen zur innerlichen Anwendung [15]. Einzeldosis 0,5 bis 1 g, als Schlafmittel 1 bis 2 g [81]. Teebereitung: 1 bis 2 Teelöffel (0,5 bis 1 g) voll Hopfenzapfen werden mit heißem Wasser (ca. 150 mL) übergossen und nach 10 bis 15 min durch ein Teesieb gegeben. Soweit nicht anders verordnet, 2- bis 3mal täglich und vor dem Schlafengehen 1 Tasse frisch bereiteten Teeaufguß trinken [16], [70]. Fluidextrakt: Einzeldosis 0,5 bis 2 mL; Tinktur: Einzeldosis 1 bis 2 mL [81].

Toxikologie [-]

Toxikologische Daten:

LD-Werte. Ethanolischer Hopfenextrakt. Maus: LD₅₀ 3.500 mg/kg KG p.o. [49], LD₅₀ 1.200 mg/kg KG s.c. [50], Ratte: LD₅₀ 2.700 mg/kg KG.p.o. [49]. Methylisobutylketon-Hopfenextrakt: Maus: LD₅₀ 2.700 mg/kg KG p.o.; Ratte: LD₅₀ 415 mg/kg KG p.o. [49]. Lupulone. Maus: LD₅₀ 525 mg/kg KG p.l. [49], LD₅₀ 1.200 mg/kg KG s.c.[50], LD₅₀ 600 mg/kg KG i.m.;[82],[83] Ratte: LD₅₀ 1.800 mg/kg p.o. [82], LD₅₀ 330 mg/kg KG i.m.[82],[83].Humulon. Maus: LD₅₀ 1.500 mg/kg KG p.o., LD₅₀ 600 mg/kg KG i.m. [83].

Literatur [-]

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