Serenoa

Gaschromatogramm zu Sabal fructus [aus Ph.Eur. 2002]: 1 Methylcaproat, 2 Methylcaprylat, 3 Methylpelargonat,4 Methylcaprat, 5 Methyllaurat, 6 Methylmyristat, 7 Methylpalmitoleat, 8 Methylpalmitat, 9 Methylmargarat,10 Methyllinoleat, 11 Methyllinolenat, 12 Methyloleat, 13 Methylstearat

Reinheit: Trocknungsverlust: ≤ 12% Ph.Eur. 2002, NF 21 Fremde Verunreinigungen: ≤ 2% Ph.Eur. 2002, NF 21 Asche: ≤ 5% Ph.Eur. 2002, NF 21 säureunlösliche Asche: ≤ 1% NF 21

Gehalt: Gesamtfettsäuren: ≥ 11%, berechnet auf die getrocknete Droge Ph.Eur. 2002 ≥ 9% NF 21 In der Monographie „Saw Palmetto“ NF 21 wird zusätzlich der Gehalt an lipophilem Extrakt bestimmt: Ätherisches Öl: 2 mL/100 g Früchte Lipophiler Extraktgehalt: ≥ 7% (Ethanol, Hexan)

Gehaltsbestimmung: In den Arzneibüchern wird der Gehalt an Gesamtfettsäuren (freie Fettsäuren und deren Ester, hauptsächlich Ethanolester) nach Derivatisierung (Methylierung) mittels Gaschromatographie bestimmt.

Lagerung, Stabilität, Verwendung, u. a. [-]

Lagerung: Vor Licht und Feuchtigkeit geschützt aufbewahren NF 21.

Zubereitungen: Für Zubereitungen gibt es nur eine offizinelle Monographie in der USP/NF [108], [115], [116]. Definition des Extraktes: Auszugsmittel: wäßrig-alkoholisches Lösungsmittel, Hexan oder überkritisches CO₂ DEV: 8,0 bis 14,3 : 1 Gehalt: 70 bis 95% Gesamtfettsäuren, 0,2 bis 0,5% Sterole, ber. auf wasserfreier Basis In Fertigpräparaten werden lipophile Auszüge mit wäßrig-alkoholischem Lösungsmittel (≥ 90% Ethanol), Hexan oder überkritischem Kohlendioxid [26], [27], [117] verwendet.

Verwendung: Früher zur Typage bzw. Mitaromatisierung von Cognac. Futter für Wildtiere.

Gesetzliche Bestimmungen: Aufbereitungsmonographie der Kommission E am BGA „Sabal fructus“ [22].

Pharmakologie [-]

Wirkungen: Vorklinische Pharmakologie Für lipophile Extrakte aus Früchten von Serenoa repens wurden eine Hemmung der 5α-Reduktase und anderer in den Steroidhormon-Metabolismus involvierter Enzyme, eine antiandrogene und antiproliferative Wirkung, antiphlogistisch-antiödematöse Effekte (auch für hydrophile Zubereitungen) und eine spasmolytische bzw. α₁-adrenozeptorantagonistische Wirkung beschrieben. Hemmung der 5α-Reduktase und anderer in den Steroidhormon-Metabolismus involvierter Enzyme, antiandrogene und antiproliferative Wirkung: In-vitro-Versuche: Lipophile Extrakte (Auszugsmittel Hexan, Ethanol, hyperkritisches CO₂) hemmen dosisabhängig die 5α-Reduktase, die die Metabolisierung des Testosterons zu Dihydrotestosteron (DHT) katalysiert [15], [16], [32], [33], [34], [52], [53], [54], [55], [56], [57]. DHT wird eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung der BPH zugeschrieben. Für die Extrakte wurden in unterschiedlichen Modellen IC₅₀-Werte zwischen 25 μg/ml und 2200 μg/ml ermittelt. Inwieweit diese sehr großen Unterschiede durch die unterschiedliche Zusammensetzung der Extrakte oder durch Unterschiede in den Modellen bedingt sind, ist nicht geklärt. Die 5α-reduktasehemmenden Eigenschaften sind vornehmlich an die verseifbare Subfraktion und die darin enthaltenen freien Fettsäuren gebunden [52], [54], [55], [59]. Die nichtverseifbare Fraktion, die Phytosterole, Triterpene und Fettalkohole enthielt, erwies sich, ebenso wie die hydrophile Fraktion, als unwirksam [55], [59]. Der inhibitorische Effekt betrifft, wie an humanem BPH-Gewebe gezeigt wurde, sowohl Stroma- als auch Epithelzellen: 500 μg/ml eines ethanolischen Extraktes hemmten 55 ± 4,3% der 5α-Reduktaseaktivität des Stromas und 72 ± 8,4% des Epithels [55]. Der Hemmeffekt lipophiler Extrakte auf die 5α-Reduktase ist unkompetitiv, nicht-kompetitiv sowie vom gemischten Typ [55], [56] und erstreckt sich auf beide Isoenzyme, d.h. die Typ 1- 5α-Reduktase und die Typ 2- 5α-Reduktase [56], [57], [60]. Bei detaillierteren Untersuchungen mit dem Hexanextrakt in einem Baculovirus-Insektenzell-Expressionssystem zeigten sich eine nicht-kompetitive Hemmung der Typ 1- 5α-Reduktase (IC₅₀ 4 ± 1 μg/ml) und eine Hemmung vom gemischten Typ auf die Typ 2- 5α-Reduktase (IC₅₀ 7 ± 2 μg/ml). Im Vergleich hierzu hemmte Finasterid das Enzym kompetitiv bei stark selektiver Wirkung auf den Typ 2 (IC₅₀ Typ 2: 10,7 ± 0,3 nM, Typ 1 : 400 ± 100 nM) [60]. An kokultivierten Zellkulturen humaner BPH-Epithelzellen und -Fibroblasten zeigte die Hemmung beider Isoenzyme der 5α-Reduktase in der effektiven Konzentration von 10 μg/ml (Hexanextrakt) keinen Einfluss auf die Sekretion des prostataspezifischen Antigens (PSA), auch nicht nach Testosteron-Stimulation [57]. An der Metabolisierung des Testosterons in den Prostatazellen ist neben der 5α-Reduktase die 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase beteiligt, die Testosteron in Androstendion und DHT in 5α-Androstan-3,17-dion umwandelt [61]. An menschlichen Prostatafibroblasten und Prostataepithelzellen aus BPH- und Prostatacarcinomgewebe wurde nachgewiesen, dass der Hexanextrakt die Bildung aller genannten Testosteronmetaboliten hemmt. Die IC₅₀-Werte betrugen für die Hemmung in BPH-Fibroblastenzellkulturen 10 μg/ml für DHT, 200 μg/ml für Androstendion und 30 μg/ml für 5α-Androstan-3,17-dion, in BPH-Epithelzellkulturen 30 μg/ml für DHT, 40 μg/ml für Androstendion und 60 μg/ml für 5α-Androstan-3,17-dion. Für Finasterid wurden als IC₅₀-Werte in den Fibroblastenzellkulturen jeweils 30 nM für DHT und 5α-Androstan-3,17-dion, in den Epithelzellkulturen 400 nM für DHT und 500 nM für 5α-Androstan-3,17-dion ermittelt. Ein inhibitorischer Effekt des Finasterids und eines anderen untersuchten 5α-Reduktasehemmers auf die Bildung des Androstendions war nicht festzustellen. Es ergaben sich somit Hinweise, dass der Hexanextrakt im Vergleich zu 5α-Reduktasehemmern den Testosteronmetabolismus durch zusätzliche Aktivitätshemmung der 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase umfassender beeinflussen könnte [61]. Für einen ethanolischen Extrakt und einen Hexanextrakt wurde eine Hemmung der Aromatase, die die Umwandlung des Testosterons in 17β-Östradiol katalysiert, nachgewiesen: Die IC₅₀-Werte der Aktivitätshemmung menschlicher Placentamikrosomen betrugen für den ethanolischen Extrakt 132 μg/ml und für den Hexanextrakt 91 μg/ml [54]. Für den Hexanextrakt wurden eine verminderte Bindung von Testosteron und DHT an Cytosol-Rezeptoren verschiedener Gewebe, eine spezifische und kompetitive Hemmung der Bindung des synthetischen Androgenliganden Methyltrienolon an den Zytosolrezeptor in der Rattenprostata sowie eine Verdrängung von DHT an nukleären und zytosolischen Androgenrezeptoren in humanen Vorhautfibroblasten beschrieben [11], [14], [15], [29]. In Anlehnung an die in [14] beschriebene Versuchstechnik wurde der Einfluss eines ethanolischen Extraktes auf die Bindung von ³H-markiertem Methyltrienolon (R-1881) an zytosolische Androgenrezeptoren in der ventralen Prostata von kastrierten Ratten untersucht. Der Extrakt bewirkte zwar dosisabhängig eine Hemmung der Methyltrienolonbindung, aber selbst bei einer extrem hohen Konzentration von 4500 μg/ml betrug die Verdrängung nur maximal etwa 60%. Als IC₅₀ wurde ein Wert von ca. 1000 μg/ml errechnet. Verglichen mit der Hemmung der 5α-Reduktase erwies sich die rezeptorblockierende Wirkung des Extraktes nur mäßig ausgeprägt [54]. In einem Konzentrationsbereich, in dem eine vollständige Hemmung der 5α-Reduktase erfolgte, konnte von zwei anderen Arbeitsgruppen für einen vergleichbaren Ethanol- und einen CO₂-Extrakt keine Inhibition der Androgenbindung nachgewiesen werden [16], [32]. In einer weiteren Untersuchung mit sechs verschiedenen, mit unterschiedlichen Lösungsmitteln hergestellten Sabalextrakten wurde bis zu einer Konzentration von 100 μg/ml keine Verdrängung von DHT an Androgenrezeptoren in der Rattenprostata festgestellt[33]. An humanen BPH-Biopsiekulturen hemmte ein Hexanextrakt in der Konzentration von 30 μg/ml sowohl die durch den basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) als auch den Epidermal Growth Factor (EGF) induzierte Zellproliferation signifikant, während die basale Zellproliferation nicht beeinflusst wurde [66]. Von der Hypothese ausgehend, dass auch Prolaktin das Prostatawachstum stimuliert, wurde ein Hexanextrakt an Ovarialzellen des chinesischen Hamsters im Hinblick auf die Prolaktin-Signal-Transduktion untersucht. In Konzentrationen von 1 bis 30 μg/ml hemmte der Extrakt verschiedene Schritte der Prolaktin-Signal-Transduktion: Gehemmt wurden Kalzium-abhängige Kalium-Kanäle, die Prolaktin-stimulierte Kalzium-Mobilisation aus intrazellulären Speichern, der Kalzium-Einstrom sowie die Prolaktin-stimulierte Aktivität der Proteinkinase C [67]. In-vivo-Versuche: Bei kastrierten und mit Testosteron behandelten Mäusen reduzierte die gleichzeitige Gabe des Hexanextraktes (tgl. 300 mg/Tier p.o., 12 Tage) die durch das Androgen stimulierte Gewichtszunahme von ventraler Prostata, Samenblasen und Präputialdrüsen signifikant; z. B. betrug das mittlere Gewicht der Samenblasen 89 mg bei den nicht kastrierten Tieren, 6,4 mg bei den kastrierten Tieren, 16,6 mg bei den mit Testosteron behandelten kastrierten Tieren und 8,1 mg bei den kastrierten Tieren unter Testosterongabe und zusätzlicher Gabe des Sabalextraktes. Ebenso wurde durch den Hexanextrakt (tgl. 200 mg/Tier p.o., 6 Tage) bei präpuberalen kastrierten Ratten die durch Testosteron induzierte Gewichtszunahme von ventraler Prostata und Samenblasen signifikant gehemmt. Bei präpuberalen Mäusen und Ratten hemmte der Hexanextrakt (Maus: 200 mg/Tier p.o., Ratte: 200 mg bzw. 300 mg/Tier p.o., 3 Tage) die durch Gonadotropin stimulierte Gewichtszunahme von ventraler Prostata, Samenblasen und Präputialdrüsen signifikant. Ein Einfluss des Extraktes auf das Gewicht von Hoden, Thymus oder Nebennieren wurde nicht beobachtet [11]. In einer anderen Versuchsreihe bewirkte der Hexanextrakt (tgl. 50 mg/kg KG p.o., 30 bzw. 60 bzw. 90 Tage) bei kastrierten und hormonsubstituierten (Testosteron- und Oestradiolimplantat) Ratten eine Gewichtsabnahme des dorsalen Prostatalappens (p < 0,01 vs. Kontrolle zu allen Untersuchungszeitpunkten) und des lateralen Prostatalappens (p < 0,01 vs. Kontrolle an Tag 60). Das Gewicht des ventralen Prostatalappens wurde durch den Extrakt nicht beeinflusst [62]. Bei Ratten, die für die Dauer von 30 Tagen Finasterid (tgl. 5 mg/kg KG p.o.) bzw. den Hexanextrakt (tgl. 100 mg/kg KG oder 320 mg/kg KG p.o.) erhielten, kam es zu einer Gewichtsabnahme der lateralen Prostata (=LP) um 47% unter Finasterid bzw. 41% unter der höheren Extraktdosis. Ein durch Hyperprolaktinämie induzierter LP-Gewichtsanstieg wurde durch Finasterid um 63%, durch 100 mg/kg Extrakt um 56% und durch 320 mg/kg Extrakt um 57% gehemmt. Bei kastrierten Ratten mit Testosteronimplantaten bewirkte nur Finasterid, nicht jedoch der Extrakt, eine LP-Gewichtsabnahme; bei kastrierten Ratten mit DHT-Implantaten beeinflusste keine der Substanzen das LP-Gewicht. Bei kastrierten Ratten mit Hyperprolaktinämie und Testosteronimplantaten reduzierten Finasterid das LP-Gewicht um 67% und der Extrakt um 59% (Dosis 640 mg/kg KG), während 100 mg/kg und 320 mg/kg Extrakt ineffektiv waren; bei kastrierten Ratten mit Hyperprolaktinämie und DHT-Implantaten beeinflusste Finasterid das LP-Gewicht nicht, unter 320 mg/kg Extrakt kam es zu einer Gewichtsreduktion von 40% [63]. In einer Vergleichsstudie zwischen Finasterid (tgl. 0,1 bzw. 10 mg/Tier p.o., 7 Tage) und Hexanextrakt (tgl. 180 bzw. 1800 mg/Tier p.o., 7 Tage) an kastrierten Ratten unter Testosteron- bzw. DHT-Stimulation wurde in der mit dem Extrakt behandelten Gruppe kein Einfluss auf das Wachstum der Prostata verzeichnet, während unter Finasterid das Prostatagewicht in der Testosteron-Gruppe signifikant reduziert wurde[33]. Bei Ratten führte der Hexanextrakt (tgl. 50 bzw. 100 mg/kg KG p.o., 90 Tage) dosisabhängig zu histologischer Veränderung im zentralen Bereich der ventralen Prostata mit Verflachung des Epithels, Zunahme des Stroma-Anteils und Abnahme der Anzahl der Mastzellen. Absolutes und relatives Gewicht der ventralen Prostata wurden nicht beeinflusst [64]. Bei kastrierten Nacktmäusen mit transplantiertem menschlichem BPH-Gewebe und Hormonsubstitution durch DHT und Oestradiol verhinderte die gleichzeitige Behandlung mit einem ethanolischen Extrakt (1 x wöchentlich p.o. 0,15 ml Extrakt pro 25 g Körpergewicht für die Dauer von 2 Monaten) eine Größenzunahme des Prostatagewebes: Bei der weder mit Hormonen noch mit dem Extrakt behandelten Kontrollgruppe ergab sich ein BPH-Transplantatvolumen von 204 ± 28 mm³, bei der mit Hormonen ohne Extrakt behandelten Kontrollgruppe ein BPH-Transplantatvolumen von 339 ± 47 mm³ und bei den mit Hormonen plus Extrakt behandelten Tieren ein BPH-Transplantatvolumen von 187 ± 65 mm³ [30]. Bei kastrierten und mit Testosteron behandelten Ratten führte der gleiche ethanolische Extrakt (tgl. 100 mg/kg KG, 300 mg/kg KG bzw. 1000 mg/kg KG p.o., 6 Tage) zu einer dosisabhängigen Verringerung des Gewichtes der ventralen Prostata, Seminalvesikel und Koagulationsdrüse [54]. Hunde mit Prostatahyperplasie erhielten für die Dauer von 91 Tagen einen ethanolischen Extrakt (tgl. 300 bzw. 1500 mg/Tier, entspr. 3 x 1 bzw. 5 Kapseln à 100 mg Extrakt, entspr. ca. 10 mg/kg KG bzw. 50 mg/kg KG). Die Kapseln wurden mit dem Futter verabreicht. Eine Beeinflussung von Prostatavolumen und -gewicht wurde nicht verzeichnet [65]. Bei präpuberalen Mäusen führte ein teilweise gereinigter methanolischer Extrakt (tgl. 2,5 mg bzw. 5,0 mg/Tier s.c., 3 Tage) zu einer dosisabhängigen Zunahme des Uterusgewichtes. Die Wirkung wurde auf den β-Sitosterolanteil zurückgeführt; unter täglicher Gabe von 2 bis 50 μg reinem β-Sitosterol s.c. nahm das Uterusgewicht dosisunabhängig zu [31]. Antiphlogistisch-antiödematöse Effekte: In-vitro-Versuche: Am perfundierten Kaninchenohr konnte eine Hemmung der Prostaglandinsynthese (Prostacyclin, Prostaglandin E₂) durch einen alkoholischen Auszug aus Sabalfrüchten gezeigt werden [4]. Ein mit hyperkritischem CO₂ hergestellter Extrakt hemmte dosisabhängig die Cyclooxygenase aus Schafssamenblasen (Bildung von Prostaglandin E₂ aus ¹⁴C-Arachidonsäure) mit einer IC₅₀ von 28,1 μg/ml sowie die 5-Lipoxygenase in isolierten, intakten Schweineleukocyten (Bildung von 5-HETE und Leukotrien B₄ aus ¹⁴C-Arachidonsäure) mit einer IC₅₀ von 18,0 μg/ml. Bei Auftrennung des Extraktes in 3 Fraktionen, die entweder saure lipophile Verbindungen (vorwiegend Fettsäuren), Fettalkohole oder Sterole als Hauptverbindungen enthielten, hemmte die saure lipophile Fraktion die Cyclooxygenase und 5-Lipoxygenase in gleicher Intensität wie der Nativextrakt, während die anderen Fraktionen keinen inhibierenden Effekt auf die beiden Enzyme der Arachidonsäure-Kaskade zeigten [34]. Ein ethanolischer Extrakt verringerte im Konzentrationsbereich von 3 bis 100 μg/ml dosisabhängig die Bildung von Leukotrien B₄(Lipoxygenaseprodukt) und Thromboxan B₂ (Cyclooxygenaseprodukt) in Ratten-Peritonealleukozyten nach Stimulation mit dem Calciumionophor A 23187. Die IC₅₀-Werte lagen bei 8,3 μg/ml für Leukotrien B₄ und 15,3 μg/ml für Thromboxan B₂. Ähnliche IC₅₀-Werte wurden nach der Stimulation von Peritonealzellen mit Arachidonsäure ermittelt [54]. Ein Hexanextrakt hemmte ab einer Konzentration von 5 μg/ml dosisabhängig die durch Calciumionophor A 23187 stimulierte Bildung von Leukotrien B₄ in humanen neutrophilen Leukozyten; die IC₅₀betrug 13 μg/ml [18]. In-vivo-Versuche: Ein Hexanextrakt (5 bis 10 ml/kg KG p.o.) wirkte bei Ratte, Maus und Meerschweinchen in verschiedenen experimentellen Modellen ödemhemmend, z. B. bei durch Histamin, Compound 48/80, Dextran, spezifische IgE-Antikörper oder UV-Bestrahlung induzierten Ödemen. Der antiödematöse Effekt des Extraktes wurde immer dann beobachtet, wenn Histamin entweder direkt oder indirekt über die Auslösung einer Mastzelldegeneration beteiligt war. Nicht gehemmt wurden die lokale Ödemreaktion nach der Applikation von Serotonin oder Bradykinin sowie das Carrageenin-Ödem der Rattenpfote [11], [12]. Ein aus wässrigem Extrakt gewonnenes saures Polysaccharid (0,1 bis 5,0 mg/kg KG i.v.) zeigte einen Hemmeffekt auf Carrageenin- und Stauungsödem der Rattenpfote sowie auf das durch Implantation von Kunststoffpellets induzierte Exsudat [13]. In einer vergleichenden Studie wurde der Einfluss wässriger und alkoholischer Auszüge von Früchten (jeweils aus 5 g Droge, Extrakt ad 50 ml), in der Dosis von 1 ml Extrakt (entsprechend 500 mg Droge/100 g KG) auf das Carrageenin-induzierte Rattenpfotenödem untersucht. Alkoholische Auszüge hemmten die Ödembildung um ca. 20% mehr als wässrige Auszüge. β-Sitosterol, dessen Ester und Flavonoide schieden für die ödemhemmende Wirkung aus. Das Molekulargewicht des p.o. wirksamen Prinzips war < 10000 [4]. Am krotonölinduzierten Ohrödemmodell bei der Maus bewirkte ein ethanolischer Extrakt bei lokaler Applikation von 500 μg/Ohr eine Hemmung der Ödembildung um 42%; die Vergleichssubstanz Indometacin hemmte bei der Dosis von 250 μg/Ohr das Ödem um 60% [54]. Spasmolytische Wirkung: In-vitro-Versuche: Ein lipophiler Sabalextrakt (0,1 bis 1 mg/ml) und eine verseifbare Fraktion (0,1 bis 1 mg/ml) bewirkten eine dosisabhängige Relaxation der Noradrenalin-induzierten tonischen Kontraktion der Rattenaorta (lipophiler Extrakt: EC₅₀ 0,53 ± 0,05 mg/ml, verseifbare Fraktion: EC₅₀ 0,56 ± 0,4 mg/ml), der KCl-induzierten tonischen Kontraktion des Rattenuterus (lipophiler Extrakt: EC₅₀ 0,35 ± 0,02 mg/ml, verseifbare Fraktion: EC₅₀ 0,43 ± 0,02 mg/ml) sowie der durch Acetylcholin hervorgerufenen Kontraktion der Rattenharnblase (Anstieg der EC₅₀ von 4,41 ± 0,41 μM Acetylcholin auf 23,66 ± 3,12 μM bzw. 35,42 ± 13,49 μM durch Zugabe von 1 mg/ml des lipophilen Extraktes bzw. der verseifbaren Fraktion). Die Zugabe des Betablockers Propranolol potenzierte den relaxierenden Effekt beider Zubereitungen auf die KCl-induzierte Kontraktion des Uterus und führte zu einer deutlichen Abnahme der EC₅₀ (lipophiler Extrakt: EC₅₀ 0,2 ± 0,01 mg/ml, verseifbare Fraktion: EC₅₀ 0,19 ± 0,02 mg/ml). Cycloheximid antagonisierte den spasmolytischen Effekt beider Zubereitungen, Actinomycin D lediglich den des lipophilen Extraktes. Genistein und α-Difluoromethylornithin beeinflussten die Extrakteffekte nicht [68]. Auch auf die Vanadat-induzierte tonische Kontraktion des Rattenuterus wirkten lipophiler Extrakt und verseifbare Fraktion dosisabhängig relaxierend mit EC₅₀-Werten von 43,9 ± 8,4 μg/ml (Extrakt) bzw. 11,4 ± 1,4 μg/ml (verseifbare Fraktion). Die Effekte im Kalzium-freien Milieu und die dosisabhängige Hemmung der Calmodulin-abhängigen cAMP-Phosphodiesterase-Aktivität durch Extrakt (IC₅₀ 25,1 ± 4 μg/ml) und verseifbare Fraktion (IC₅₀ 28,6 ± 4 g/ml) legen eine Hemmung des Calmodulins als zumindest partiell verantwortlichen Wirkungsmechanismus bei der Spasmolyse nahe [69], [70]. Ein lipophiler Sabalextrakt hemmte in der Konzentration von 0,3 bis 0,75 mg/ml sowohl die durch Noradrenalin als auch durch Elektrostimulation hervorgerufene Kontraktion des Rattensamenleiters dosisabhängig. Auch auf die KCl-induzierte Kontraktion des Längsmuskelstreifenpräparates des Ileums sowie von Harnblasenstreifen des Meerschweinchens wirkte der Extrakt in Konzentrationen von 0,15 bis 1,1 mg/ml relaxierend. In der Wirkstärke entsprachen 10^-7 M/l Verapamil 0,22 mg/ml Extrakt am Ileum- und 0,15 mg/ml Extrakt am Harnblasenstreifenpräparat. Die nach der Höchstkonzentration von 1,1 mg/ml erreichten Relaxationswerte wurden durch Zugabe von 10^-4 M/l Prazosin und 10^-5 M/l Verapamil nur geringfügig verstärkt. Die Untersuchungsergebnisse lassen aus Sicht der Autoren auf α-Rezeptor- und kalziumantagonistische Eigenschaften des Extraktes schließen[71]. Alpha₁-adrenozeptorhemmende Wirkung: In-vitro-Versuche: Der α₁-Adrenozeptorantagonismus von 4 unzureichend beschriebenen lipophilen Sabalextrakten („extract oils“) wurde bestimmt als Hemmung der Bindung von [³H]Tamsulosin an α₁-Adrenozeptoren der menschlichen Prostata, der Bindung von [³H]Prazosin an klonierte menschliche α₁-Adrenozeptoren und der Signalübertragung von klonierten α₁-Adrenozeptoren (gemessen als [³H]Inositolphosphat-Bildung). Bezüglich der Bindung von [³H]Tamsulosin ergaben sich für die Extrakte IC₅₀-Werte von 0,005 bis 0,01% (entspr. ca. 50 bis 100 μg/ml), bezüglich der [³H]Prazosin-Bindung wurden IC₅₀-Werte von 0,001 bis 0,002% (entspr. ca. 10 bis 20 μg/ml) ermittelt. Die [³H]Inositolphosphatbildung wurde bei Extrakt-Konzentrationen von 0,08% (entspr. 800 μg/ml) um 33 bis 46% gehemmt. Untersuchungen zur Bindungskinetik deuteten auf eine nicht-kompetitive Hemmung hin [72]. Pharmakodynamische Studien am Menschen 10 Patienten mit BPH wurden vor einer Prostatektomie präoperativ für die Dauer von 3 Monaten täglich mit 320 mg Hexanextrakt behandelt. Proliferation und Apoptose in Epithel sowie Stroma des resezierten BPH-Gewebes wurden mit dem unbehandelter BPH-Patienten verglichen. Bei den mit dem Extrakt behandelten Patienten waren gegenüber der Vergleichsgruppe eine erhöhte Apoptose und Hemmung der Proliferation zu verzeichnen: in Epithel bzw. Stroma der Extrakt-Gruppe lag der apoptotische Index 5,4- bzw. 8,8fach höher, der proliferative Index um das 7,7- bzw. 4,9fache niedriger [73]. In einer weiteren offenen Studie erhielten ebenfalls 10 Patienten mit BPH für die Dauer von 3 Monaten täglich 320 mg Hexanextrakt vor einer Prostatekomie. Bei den Patienten mit Extraktbehandlung fanden sich im Vergleich zu nicht-behandelten BPH-Patienten im periurethralen Gewebe ein verminderter Gehalt an DHT (Extraktgruppe: 2363 pg/g Gewebe, Kontrollgruppe: 7317 pg/g Gewebe) und Epidermal Growth Factor (EGF) (Extraktgruppe: 6,98 ng/g Gewebe, Kontrollgruppe: 20,9 ng/g Gewebe) sowie ein erhöhter Gehalt an Testosteron (Extraktgruppe: 1,023 pg/g Gewebe, Kontrollgruppe: 615 pg/g Gewebe) [74]. In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie an 18 Patienten mit BPH und beabsichtigter Prostatektomie erfolgte ebenfalls präoperativ für die Dauer von 3 Monaten die Einnahme von ethanolischem Extrakt (tgl. 1920 mg, n = 8) bzw. Placebo (n = 10). Die histologische Untersuchung der ektomierten Prostata zeigte bei den mit dem Extrakt behandelten Patienten im Vergleich zur Placebogruppe eine Reduktion des periglandulären stromalen Ödems, der mukoiden Degeneration, der intraglandulären Kongestion sowie der kongestiven Prostatitis. Im Epithelbereich waren keine Veränderungen nachweisbar [75]. Die Enzymaktivitäten im mechanisch abgetrennten Epithel und Stroma waren nur moderat beinflusst. Bei den mit dem Extrakt behandelten Patienten ergab sich eine leichte Abnahme der Affinität zur 5α-Reduktase im Epithel (p = 0,48 vs Placebo); im Stroma waren eine deutliche Zunahme des V_max-Wertes der 3α-Hydroxysteroidoxidoreduktase (p = 0,08 vs. Placebo) sowie der Kreatinkinase (p = 0,04 vs. Placebo) zu verzeichnen[76]. In einer offenen randomisierten placebokontrollierten Studie von 7 Tagen Dauer erhielten 32 gesunde männliche Probanden Finasterid (tgl. 5 mg, n = 10), einen Hexanextrakt (tgl. 320 mg, n = 11) oder Placebo (n = 11). Während der Hexanextrakt die Hormonblutspiegel nicht beeinflusste, ergab sich unter Finasterid ab Tag 2 (24 h) eine Abnahme des Dihydrotestoronspiegels um 52 bis 60% (Median) (p ≤ 0,001 im Vergleich zu Placebo und Extrakt); an Tag 3 wurde eine gegenüber dem Hexanextrakt, an Tag 6 gegenüber Placebo statistisch signifikante Zunahme des Testosteronblutspiegels durch Finasterid nachgewiesen (p ≤ 0,05); die Werte bewegten sich jedoch innerhalb des Normbereichs, an Tag 8 waren keine Gruppenunterschiede mehr festzustellen [33], [77]. In zwei offenen Studien an BPH-Patienten wurden weder unter längerer Einnahme von Hexanextrakt (tgl. 320 mg, n = 10, 180 Tage) noch von CO₂-Extrakt (tgl. 320 mg, n = 20, 30 Tage) Änderungen der Plasmaspiegel von Testosteron, DHT, Estradiol, FSH und LH beobachtet [41], [42]. Bei 12 jungen gesunden Probanden wurde in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie mit Crossover-Design der α₁-Rezeptorantagonismus von 3 lipophilen Extraktpräparaten (Tagesdosis 320 mg, jeweils 8 Tage) untersucht. Radiorezeptorbindung, Plasmakatecholamine, Blutdruck oder Herzfrequenz wurden durch die Extrakte nicht beeinflusst [78]. Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit am Menschen Seit 1983 wurden die Ergebnisse einer Reihe von Studien bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) publiziert, die doppelblind gegen Placebo [19], [20], [21], [28], [46], [47], [48],[49], [79], [80], [81], [82] oder eine Vergleichssubstanz [50], [83], [84], [85] bzw. offen ohne Kontrollgruppe [35],[36], [37], [38], [39], [40], [41], [45], [86], [87], [89], [91], [92], [93], [94], [95] oder als Anwendungsbeobachtung[43], [44], [88], [90], [96], [98], [99] durchgeführt wurden. In einer Doppelblindstudie [97] und einer offenen Studie[87] wurden unterschiedliche Dosisregimes (Tagesdosis als Einmalgabe bzw. aufgeteilt in zwei Einzeldosen) miteinander vergleichen. Die Behandlungsdauer betrug 3 Jahre [45], 1 Jahr [83], [85], [87], [91], [95], 6 Monate [41],[43], [44], [50], [79], [82], [90], [94] oder 3 Wochen bis 3 Monate [19], [20], [21], [46], [47], [48], [49], [51], [80],[84], [86], [87], [88], [89], [92], [93], [96], [97], [98], [99]. Einschlusskriterium war in den meisten Studien die benigne Prostatahyperplasie im Stadium I und II (nach Alken). Der Therapieerfolg wurde vielfach anhand urodynamischer Parameter (Harnflussmessungen) und klinischer Symptomatik erfasst. In den neueren Studien wurde als wichtigster Beurteilungsparameter der Internationale Prostata-Symptomenscore (I-PSS) (0 = keine Symptome, 35 = stärkste Symptome) [100] eingesetzt, vervollständigt durch eine Frage zur Lebensqualität (QoL) (0 = keine Beeinträchtigung, 6 = schwere Beeinträchtigung) [100]. Die Tagesdosis betrug in allen Studien 320 mg Extrakt (abgesehen von 28) und wird daher in den nachfolgend beschriebenen Studien nicht nochmals explizit erwähnt. In mit Hexanextrakt durchgeführten älteren placebokontrollierten Doppelblindstudien wurde die Wirksamkeit an 22 Patienten bei einer Behandlungsdauer von 2 Monaten [46] und 2 Studien mit je 30 Patienten bei einer Behandlungsdauer von 1 Monat [47] bzw. 1 bis 3 Monaten [20] untersucht. Übereinstimmend wurden signifikante Unterschiede zwischen Verum und Placebo für die Symptome Dysurie und Pollakisurie sowie für die Messparameter Harnfluss und Restharn angegeben [20], [46], [47]. Eine weitere Doppelblindstudie mit dem gleichen Hexanextrakt wurde über einen Zeitraum von 1 Monat an 110 Patienten durchgeführt, von denen 47 Verum- und 41 Placebo-Protokolle statistisch auswertbar waren. Alle Patienten wiesen die typische Symptomatik der BPH (entsprechend Stadium I und II nach Alken) auf. Die mittlere Nykturie-Frequenz sank unter Verum von 3,1 auf 1,7, unter Placebo von 3,2 auf 2,7 ab. Der Harnfluss besserte sich unter Verum von 5,35 auf 8,05 ml/s, unter Placebo von 5,04 auf 5,29 ml/s. Der Restharn nahm unter Verum von 95 auf 55 ml ab, unter Placebo dagegen von 91 auf 100 ml zu. Die dysurischen Beschwerden besserten sich unter Verum bei der Mehrzahl der Patienten, unter Placebo trat bei der Hälfte der Patienten keine Veränderung oder eine Verschlechterung auf. Die Gruppenunterschiede wurden bei den meisten Zielparametern als statistisch signifikant angegeben [19]. In einer Doppelblindstudie wurden 168 Patienten mit dem gleichen Hexanextrakt bzw. Placebo über einen Zeitraum von 2 bis 3 Monaten behandelt; 146 Verum- und Placebo-Fälle waren statistisch auswertbar. Unter Verum konnten die dysurischen Beschwerden um 47%, unter Placebo um 30% gebessert werden, die Nykturie nahm um 30% bzw. 11,8% ab, die Restharnmenge verringerte sich unter Verum um 15% und nahm unter Placebo um 53% zu [48](Anm.: In dieser Publikation werden die Änderungen nur prozentual angegeben). In einer anderen Studie von 3 Monaten Dauer an 80 Patienten nahm der Harnfluss (keine Angabe der Ausgangswerte) bei 60% der Patienten sowohl der Verum- als auch der Placebogruppe in gleicher Größenordnung um ca. 35% ab (keine weiteren Angaben), die subjektive Symptomatik besserte sich in beiden Gruppen, ein statistisch signifikanter Gruppenunterschied ergab sich nicht [49]. In einer neueren Doppelblindstudie an 176 Patienten mit BPH des Stadiums I oder II war der Behandlungsphase von 30 Tagen Dauer eine 4-wöchige Placebo-Run-in-Phase zum Ausschluss von Placeborespondern (≥ 30% Besserung von maximalem Harnfluss) vorgeschaltet. Der maximale Harnfluss erhöhte sich unter der Behandlung mit dem Hexanextrakt um 28,9% bzw. 3,5 ml/s (von 11,8 auf 15,3 ml/s) und unter Placebo um 8,9% bzw. 1,1 ml/s (von 12,4 auf 13,5 ml/s) (p = 0,0038); unter Verum besserte sich die Dysurie bei 31,3% der Patienten gegenüber 16,1% unter Placebo (p = 0,019), die Miktionsfrequenz bei Tag nahm unter Verum um 11,3%, unter Placebo um 2,9% ab (p = 0,012), bei der Nykturie ergab sich eine Reduktion um 32,5% unter Verum und um 17,7% unter Placebo (p = 0,038). Bei der Gesamtbeurteilung der Wirksamkeit durch den Arzt und Patienten konnten keine Unterschiede zwischen Verum und Placebo festgestellt werden [80]. In einer Doppelblindstudie an 100 Patienten mit BPH wurde die Wirksamkeit der täglichen Einmalgabe von 320 mg Hexanextrakt (= 1 x 2 Kapseln à 160 mg Extrakt) mit der Einnahme von täglich 2-mal 1 Kapsel à 160 mg Extrakt verglichen. Die Behandlung erstreckte sich über 3 Monate. In beiden Gruppen verringerte sich der I-PSS in gleicher Weise von 20,7 auf 14,0 (1 x 2 Kps.) bzw. 19,2 auf 12,8 (2 x 1 Kps.); der Lebensqualitäts-Score (QoL) nahm in beiden Gruppen von 4 auf 2,9 ab. Der maximale Harnfluss stieg von 8,9 ml/s auf 10,7 ml/s (1 x 2 Kps.) bzw. von 9,1 ml/s auf 10,5 ml/s (2 x 1 Kps.) an; beim mittleren Harnfluss war ein Anstieg von 4,6 auf 5,6 ml/s (1 x 2 Kps.) bzw. 4,5 auf 5,5 ml/s (2 x 1 Kps.) zu verzeichnen. Beim Restharn ergab sich eine Abnahme von 37,4 ml auf 9,9 ml (1 x 2 Kps.) bzw. 52,3 ml/s auf 21,9 ml (2 x 1 Kps.) [97]. Weitere placebokontrollierte Doppelblindstudien liegen zu einem mit hyperkritischem CO₂ hergestellten Extrakt vor: Bei 101 Patienten mit obstruktiver Symptomatik und maximalem Harnfluss < 15 ml/s führte die Behandlung mit dem Extrakt bzw. Placebo für die Dauer von 6 Monaten beim Zielparameter I-PSS unter Verum zu einer Abnahme des Gesamtscores von 9,6 auf 6,6 (Placebo: von 8,9 auf 8,0) (p < 0,01), des Scores obstruktive Symptomatik von 4,7 auf 3,4 (Placebo: von 4,4 auf 4,1) (p < 0,01), des Scores irritative Symptome von 4,9 auf 3,2 (Placebo: gleichbleibend 3,9) (p < 0,01) und des Scores Lebensqualität von 2,7 auf 2,1 (Placebo: von 2,6 auf 2,4) (p < 0,01). Für alle genannten Parameter ergab sich bereits nach 3 Monaten ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Verum (jeweils p < 0,01). Unter Verum stiegen der maximale Harnfluss von 11,9 auf 13,7 ml/s und der durchschnittliche Harnfluss von 6,2 auf 7,0 ml/s an, die Miktionsdauer reduzierte sich von 49,3 auf 44,7 s. Bei maximalem Harnfluss und Miktionsdauer war der Vorteil zugunsten von Verum gegenüber Placebo ebenfalls statistisch sicherbar (p < 0,01). Das durchschnittliche Prostatavolumen änderte sich nicht [79]. In einer Studie von 3 Monaten Dauer an 238 Patienten nahmen Pollakisurie und Nykturie unter Verum um 51% und 67%, unter Placebo um 32% und 47% ab (jeweils p < 0,05); Harndrang und Dysurie besserten sich unter Verum um 57% und 44%, unter Placebo um 21% und 19% (jeweils p < 0,01); alle Änderungen sind nur prozentual angegeben. Ein statistisch signifikanter Therapiegruppenunterschied zugunsten von Verum ergab sich auch bezüglich des Harnvolumens, eines Symptomenscores und bei der Lebensqualität, während bei mittlerem und maximalem Harnsekundenvolumen sowie beim Restharn keine statistisch sicherbaren Therapiegruppenunterschiede zu verzeichnen waren [87]. In einer weiteren Studie von 3 Monaten Dauer an 40 Patienten (BPH im Stadium I bis II nach Alken) wurden die subjektiven Beschwerden nach einem Score-System mit einer von 0 bis 4 reichenden Skala bewertet. Der mittlere Score-Wert nahm unter Verum von 1,9 auf 0,4, unter Placebo von 2,1 auf 1,9 nach 3-monatiger Behandlung ab. Das Restharnvolumen wurde unter Verum im Mittel von 110 auf 45 ml reduziert, während es unter Placebo von 102 auf 110 ml anstieg. Die Nykturie-Rate besserte sich unter Verum von 4,5 auf 1,5 pro Nacht, während sie unter Placebo unverändert bei 4,2 blieb [21]. In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie an 85 Patienten mit LUTS (lower urinary tract symptoms) infolge BPH wurde nach einer 4-wöchigen Placebo-Run-in-Phase ein nicht näher charakterisiertes Präparat aus „saw palmetto“ eingesetzt. Das Präparat enthielt 85 bis 95% (136 bis 152 mg) Fettsäuren und Sterole (keine weitere Angaben). Die Medikationsphase betrug 6 Monate. Unter Verum bzw. Placebo wurde eine Abnahme des I-PSS um 4,4 bzw. 2,2 verzeichnet; der Gruppenunterschied war statistisch signifikant (p = 0,038). Bei der Lebensqualität ergab sich ein tendentieller, statistisch nicht sicherbarer Vorteil für Verum. Bei der mittels Fragebogen erfassten Sexualfunktion ergab sich weder unter Verum noch Placebo eine Änderung, beim maximalen Harnfluss kam es in beiden Gruppen zu einer leichten Zunahme [82]. Eine Studie wurde mit der niedrigeren Tagesdosis von 300 mg Extrakt (ohne nähere Angabe, vermutlich EtOH) durchgeführt. Nach 6-wöchiger Therapie nahm das maximale Harnsekundenvolumen unter Verum von 12,3 auf 13,5 ml/s und in der Placebo-Gruppe von 13,0 auf 13,6 ml/s zu [28]. In 4 Doppelblindstudien wurde Extrakt gegen eine Vergleichssubstanz geprüft [50], [83], [84], [85]. In diesen Studien wurde die Wirksamkeit von Hexanextrakt mit Finasterid [50] oder Tamsulosin [83] bzw. der Kombination Hexanextrakt/Tamsulosin mit Tamsulosin [85] verglichen. In einer Studie mit einer undefinierten Sabal-Zubereitung handelte es sich um einen Vergleich mit Alfuzosin [84]: Die Vergleichsstudie gegen Finasterid [50] umfasste 1098 Patienten. Die Studie erstreckte sich über 26 Wochen. Extrakt und Finasterid führten zu einer vergleichbaren Abnahme des Zielparameters I-PSS. Unter Sabalextrakt verringerte sich der Gesamtscore um 37% von 15,7 Punkten auf 9,9 Punkte, unter Finasterid um 39% von 15,7 Punkten auf 9,5 Punkte (jeweils p < 0,001 im Vergleich zum Ausgangswert); im Gruppenvergleich ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied. Auch hinsichtlich der Zunahme der Lebensqualität waren beide Wirkstoffe vergleichbar: Unter der Extrakteinnahme kam es zu einer Reduktion des Scores von 3,63 auf 2,25, entsprechend 38%, unter Finasterid von 3,66 auf 2,15 Punkte, entsprechend 41%; auch hier ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied im Vergleich zu den Ausgangswerten (jeweils p < 0,001), jedoch kein Gruppenunterschied. Der maximale Harnfluss erhöhte sich in der Extraktgruppe um 25% von 10,6 auf 13,3 ml/s, unter Finasterid um 30% von 10,8 auf 14,0 ml/s (jeweils p < 0,001 im Vergleich zum Ausgangswert; p = 0,035 zugunsten von Finasterid im Gruppenvergleich). Der mittlere Harnfluss stieg in beiden Therapiegruppen an ohne statistisch sicherbaren Gruppenunterschied (keine Angabe der Werte). Durch Finasterid wurde das Prostatavolumen um 18%, durch den Extrakt um 6% vermindert (p < 0,001 zugunsten von Finasterid im Gruppenvergleich). Die Werte des prostataspezifischen Antigens PSA blieben unter Extrakteinnahme praktisch unverändert und nahmen unter Finasterid ab (p < 0,001 im Gruppenvergleich). Beim Sexualfunktionsscore ergab sich ein mit p < 0,001 statistisch sicherbarer Vorteil für den Hexanextrakt [50]. In der Vergleichsstudie gegen Tamsulosin wurden nach 4-wöchiger Placebo-Run-in-Phase 704 Patienten mit Hexanextrakt bzw. Tamsulosin (Tagesdosis 0,4 mg) für die Dauer von 12 Monaten behandelt. Die bei Therapieende mittels Per-Protocol-Analyse (Extrakt: n = 269, Tamsulosin: n = 273) ausgewerteten Daten zeigten beim I-PSS eine in beiden Therapiegruppen vergleichbare Abnahme um 4,4 bei Ausgangswerten von 15,3 (Extrakt) bzw. 15,4 (Tamsulosin); beim I-PSS-Subscore „irritative Symptome“ kam es zu einer Reduktion um 1,7 (Extrakt) bzw. 1,5 Tamsulosin, beim I-PSS-Subscore „obstruktive Symptome“ zu einer Reduktion um 2,8 (Extrakt) bzw. 2,9 (Tamsulosin). Der maximale Harnfluss stieg um 1,8 ml/s (Extrakt) bzw. 1,9 ml/s (Tamsulosin) an; PSA, Prostatavolumen und die mittels Fragebogen (MSF-4) erfasste sexuelle Funktion blieben im Wesentlichen unbeeinflusst. Bei keinem der genannten Parameter ergab sich ein statistisch signifikanter Gruppenunterschied [83]. In einer weiteren Studie erfolgte ein Wirksamkeitsvergleich zwischen der Kombination von Hexanextrakt/Tamsulosin und Tamsulosin (Tagesdosis 0,4 mg) an 329 Patienten. Die Behandlungsdauer betrug 52 Wochen. Als Zielparameter diente die Veränderung des I-PSS zwischen Therapiebeginn und Therapieende, Begleitparameter waren die Beurteilung der Lebensqualität gemäß QoL sowie anhand einer visuellen Analogskala, die I-PSS-Subscores „obstruktive“ bzw. „irritative“ Symptome, maximaler Uroflow sowie prozentualer Anteil von Respondern bei I-PSS (Score-Abnahme um mindestens 25%) und maximalem Harnfluss (Zunahme um mindestens 30% oder 3 ml/s). Die Auswertung ergab keinen statistisch sicherbaren Vorteil der Kombinationstherapie gegenüber der Monotherapie mit Tamsulosin [85]. In einer Studie an 63 Patienten, in der die Wirksamkeit von „Serenoa repens“ (keine näheren Angaben) mit Alfuzosin (Tagesdosis 7,5 mg) nach 3-wöchiger Behandlung verglichen wurde, kam es bei der Abnahme von Gesamtscore und obstruktivem Score der Boyarsky-Skala zu einem statistisch sicherbaren Vorteil für Alfuzosin (jeweils p = 0,01). Bei der Reduktion des Scores zur irritativen Symptomatik, der Zunahme von maximalem und mittlerem Harnfluss, der Abnahme des Restharnvolumens und der Verbesserung der mittels visueller analoger Skala ermittelten Miktionsqualität wurden keine statistisch sicherbaren Therapiegruppenunterschiede beobachtet, wenngleich die intraindividuellen Prä-Post-Vergleichswerte unter Alfuzosin etwas günstiger ausfielen [84]. Eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblind-Studie über den Zeitraum eines Jahres wurde mit 225 Männern ab dem 50. Lebensjahr (mittleres Alter: 63 Jahre) mit mäßigen bis starken Beschwerden der BPH gemäß einem Symptomenscore-Index (AUASI) der Amerikanischen Urologen-Gesellschaft durchgeführt. Zur Aufnahme in die Studie musste der Mindest-Score des AUASI 8 Einheiten und der maximale Urinfluss weniger als 15 mL/min betragen. Nach einer 4-wöchigen Placebo-Run-in-Phase erfolgte die Randomisation: 113 Männer wurden der Verum-Therapie (2x160 mg/d Sägepalmenfrüchteextrakt) und 112 der Placebo-Gruppe zugeteilt. Die Kontroll-Untersuchungen erfolgten vor und nach einer 4-wöchigen Run-In-Phase, sowie 3, 6, 9 und 12 Monate nach Randomisation. Die konfirmatorischen Zielgrößen waren der AUASI (validierter Score mit 7 Items, vergleichbar dem "Internationalen Prostata-Symptomenscores", bekannt als I-PSS) sowie der maximale Harnfluss. Sekundäre Parameter waren: die Änderung der sonographisch ermittelten Prostata-Volumina, der Residual-Harn, 2 Lebensqualitäts-Scores, das prostata-spezifische Antigen im Plasma und weitere Laborparameter sowie die berichteten unerwünschten Ereignisse (UAW) unter der Therapie. Weder bei den beiden konfirmatorischen noch bei einem der zusätzlichen Parameter ergaben sich signifikante Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Tendenzielle Unterschiede zu Gunsten des Verum sind beim Harnfluss, dem Prostata-Volumen, dem Residual-Harn und bei den schweren UAW (8 unter Verum, 18 unter Placebo!) zu erkennen [128].Eine Prüfung auf Nicht-Unterlegenheit der Wirksamkeit von 320 mg/d Sägepalmenfrüchte-Extrakt (SE) wurde im Vergleich mit 0,4 mg/d Tamsulosin (TMS) über einen Zeitraum von 6 Monaten. Als 3. Arm der Studie wurde eine kombinierte Einnahme beider Wirkstoffe mitgeführt. Die prospektive Studie wurde zwischen Mai und November 2005 mit 60 Männern im Alter von 43 bis 73 Jahren (mittleres Alter: 59 Jahre) mit typischen Beschwerden der unteren Harnwege infolge BPH durchgeführt. Einschluss-Kriterien waren u.a. ein I-PSS-Score von >10, ein maximaler Urinfluss von <5-15 mL/s, ein Urin-Restvolumen in der Harnblase von <150 mL und ein Prostata-Volumen von >25 mL. Je 20 Patienten wurden mit SE, TMS oder beiden Wirkstoffen in Kombination (Dosierungen wie bei den Mono-Therapien) behandelt. Kontroll-Untersuchungen fanden zu Beginn sowie nach 2, 4 und 6 Monaten Therapie statt. Die Bewertung der Wirksamkeit erfolgte auf der Basis der individuellen Verlaufs-Differenzen des "Internationalen Prostata-Symptomenscores" (I-PSS). Dieser Score stützt sich auf Fragen zu 7 häufigen subjektiven Beschwerden, nämlich Restharngefühl, Pollakisurie, Miktionsstakkato, Harndrang, abgeschwächter Harnstrahl, verzögerter Miktionsbeginn und Nykturie, die jeweils in der Graduierung von 0 bis 5 zu beantworten sind. Ein I-PSS-Score zwischen 8 und 19 entspricht einer mäßigen, ein solcher zwischen 20 und 35 einer schweren Symptomatik. Weitere Ziel-Parameter waren eine validierte Befragung zur Lebensqualität (LUTS-related quality of life scores: QL), das Prostata-Volumen (Messung mittels transrektaler Sonographie) sowie Urinfluss und sonographisch ermitteltes Urin-Restvolumen in der Harnblase. Alle 60 Patienten beendeten die 6-monatige Prüfperiode. Bei Studienbeginn betrug der Mittelwert des I-PSS-Scores 16 Punkte (TAM- sowie TAM+SE-Gruppe) bzw. 18 (SE-Gruppe). Nach 6-monatiger Behandlung betrugen die Differenz des I-PSS-Scores zwischen Beginn und Endpunkt im Mittel 6,3 (SE-Gruppe) resp. 4,6 (TAM-Gruppe) resp. 4,9 Punkte (TAM+SE-Gruppe). Trotz tendenzieller Besserstellung unter der Behandlung mit Sägepalmenfrüchte-Extrakt waren die Unterschiede zwischen den 3 Behandlungsgruppen nicht signifikant. Dasselbe statistische Ergebnis im Sinne der Nicht-Unterlegenheit einer der 3 Gruppen ergab sich bei allen weiteren Zielparametern zur Wirksamkeit. Unerwünschte Ereignisse wurden von 15 Patienten angegeben, von denen keiner der SE-Gruppe, 12 der TAM-Gruppe und 3 der TAM+SE-Gruppe angehörten. Am häufigsten wurden Ejakulations-Störungen angegeben, die bei 25 % aller TAM-behandelten Patienten auftraten [230]. Studien mit einem Kombinationspräparat aus Sabalfrüchte- und Brennnesselwurzel-Extrakt ("PRO") Das pflanzliche Kombinationspräparat PRO 160/120 (Handelspräparat Prostagutt® forte, mit 160 mg Sägepalmenfrüchte-Extrakt und 120 mg Brennnesselwurzel-Extrakt pro Kapsel) ist ein in Deutschland zugelassenes Arzneimittel zur Behandlung von Miktionsbeschwerden bei benigner Prostatahyperplasie. Eine prospektive, randomisierte, referenzkontrollierte, multizentrische Doppelblindstudie wurde mit dem Kombinationspräparat aus Sabal- und Urtica-Extrakt (PRO), vs. Tamsulosin bei 140 Patienten mit symptomatische BPH durchgeführt. Nach einer 2wöchigen Placebo-Run-in-Phase folgte eine 60wöchige Therapie mit täglich 2 × 1 Kps. PRO 160/120 mg (n=71) bzw. 1 Kps. Tamsulosin (TAM; n=69) im Double-Dummy-Verfahren unterzogen. Zielgröße war der International Prostate Symptom Scores (I-PSS). Als Responder wurden Patienten definiert, die am Ende der Therapie nur noch eine milde Symptomatik (I-PSS ≤ 7 Pkt.) aufwiesen. Ein weiterer Zielparameter war die Lebensqualität (QoL). Alle 140 Patienten konnten im Intention-to-treat-Kollektiv ausgewertet werden. Der I-PSS verbesserte sich während der 60wöchigen Therapie in beiden Gruppen bei einem Baselinewert von jeweils 20 Pkt. um 9 Pkt. (Mediane). Am Studienende (n = 136) zeigten 22 (32,4%) PRO- und 19 (27,9%) TAM-Patienten nur noch eine milde Symptomatik (p=0,03; Test auf Nichtunterlegenheit; Schranke: 10%). Hinsichtlich der QoL konnte sich die PRO-Gruppe bei einem Baselinewert von 3 Pkt. um 2 Pkt., die TAM-Gruppe bei einem Baselinewert von 4 Pkt. um 1 Pkt. verbessern (Mediane). Unter TAM traten geringfügig häufiger unerwünschte Ereignisse auf als unter PRO [105]. Eine weitere randomisierte, placebokontrollierte Doppelblind-Studie wurde mit dem Kombinationspräparat aus Sabal- und Urtica-Extrakt (PRO) bei 257 Männern (mittleres Alter: 67 Jahre) mit typischen Beschwerden der unteren Harnwege infolge BPH durchgeführt. Nach einer 2-wöchigen Placebo-Run-in-Phase erfolgte die Randomisation. Danach nahmen 129 Patienten für den Zeitraum von 24 Wochen 2 × 1 Kapsel des Verum und 128 Patienten ein äußerlich nicht unterscheidbares Placebo ein. 125 Patienten jeder Gruppe beendeten die Doppelblindphase. Nachfolgend wurden alle Patienten für weitere 24 Wochen mit dem Verum behandelt. Insgesamt 248 Patienten beendeten auch diese Phase. Kontroll-Untersuchungen fanden zu den Zeitpunkten -2, 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 32, 40 und 48 Wochen statt. Der statistische Mittelwert des IPSS zu Beginn der vorliegenden Studie betrug 18 in beiden Behandlungs-Gruppen und nahm im Verlauf der 24-wöchigen Doppelblindphase unter Placebo im Median um 4 Punkte und unter Verum um 6 Punkte ab. Der Gruppenunterschied war statistisch signifikant (p < 0,01). Nach Umstellung auf die gemeinsame Verum-Therapie zwischen der 24. und 48. Woche zeigten die Patienten der Placebo-Gruppe eine stärkere zusätzliche Besserung (minus 2 Punkte) als diejenigen der ursprünglichen Verum-Gruppe (minus 1 Punkt). Unter Verum wurden von 23, unter Placebo von 24 Patienten unerwünschte Ereignisse unspezifischer Art genannt[125]. In einer weiteren Studie erfolgte die Prüfung auf Nicht-Unterlegenheit der Wirksamkeit von PRO 160/120 im Vergleich zu Tamsulosin bei der symptomatischen Behandlung von BPH-Beschwerden über einen Zeitraum von 60 Wochen. Für die Doppelblind-Studie wurde in 23 Zentren ein Gesamt-Kollektiv von 140 Männern (mittleres Alter: 65 Jahre) mit typischen Beschwerden der unteren Harnwege infolge BPH randomisiert. Mindest-Kriterien für den Einschluss waren u.a. ein I-PSS-Score (s. u.) von ≥13 und ein maximaler Urinfluss von ≤12 mL/s. 71 Patienten wurden der mit PRO 160/120, 2x1 Kapsel/d, und 69 Patienten der mit Tamsulosin 1x0,4 mg/d behandelten Therapiegruppe randomisiert zugeordnet. Um die Verblindung sicherzustellen wurde die Double-dummy-Technik angewendet. Die konfirmatorische Zielgröße für die Bewertung der Wirksamkeit war die individuelle Differenz des "Internationalen Prostata-Symptomenscores" (I-PSS). Dieser Score stützt sich auf Fragen zu 7 häufigen subjektiven Beschwerden, nämlich Restharngefühl, Pollakisurie, Miktionsstakkato, Harndrang, abgeschwächter Harnstrahl, verzögerter Miktionsbeginn und Nykturie, die jeweils in der Graduierung von 0 bis 5 zu beantworten sind. Ein I-PSS-Score zwischen 8 und 19 entspricht einer mäßigen, ein solcher zwischen 20 und 35 einer schweren Symptomatik. Weitere Ziel-Parameter waren u.a. die Responder-Raten (I-PSS <7), eine validierte Befragung zur Lebensqualität (Skala von 0=sehr gut bis 6=sehr schlecht), sowie Urinfluss- und Ultraschall-Messungen. Zu Studienbeginn betrug der Median des I-PSS-Scores 20 Punkte in beiden Gruppen. Die individuelle Differenz des I-PSS-Scores zwischen Beginn und Endpunkt betrug im Median in beiden Behandlungs-Gruppen 9 Punkte. 32 % der Patienten unter PRO 160/120 und 28 % derer unter Tamsulosin waren gemäß der oben genannten Definition als Responder einzustufen. Die Bewertung der Lebensqualität verbesserte sich im Median um 2 Punkte unter PRO 160/120 und um 1 Punkt unter Tamsulosin. Bei den sonographischen und Urinfluss-Messungen ergaben sich keine signifikanten Therapiegruppen-Unterschiede. Unerwünschte Ereignisse wurden von 15 Patienten der PRO 160/120- und 19 Patienten der Tamsulosin-Gruppe angegeben [129]. Analysen von Daten aus mehr als einer Studie Die Tabelle 1 enthält eine Übersicht zu 19 randomisierten kontrollierten Studien, die mit Präparaten mit Sägepalmenextrakten bei insgesamt 3129 Männern durchgeführt worden sind. Bei den Studien Metzger, 1996 [103]und Sökeland, 1997 [104]und Bondarenko, 2003, [105] wurde ein Kombinationspräparat aus Sägepalmensamen- und Brennesselwurzel-Extrakt, bei der Studie von Carbin, 1990 [127] ein Kombinationspräparat aus Sägepalmensamen- und Kürbiskern-Extrakt geprüft. Die Dosierungen unter „Vergleichstherapie“ betrugen: bei Pygeum 100 mg Extrakt/d; bei Depostat® 200 mg/d Gestonoron intramuskulär; bei „Rektal“ 640 mg/d Sägepalmenextrakt rektal; bei Finasterid 5 mg/d. Abkürzungen: AUASI = Prostata-Symptomenscore-Index der Amerikanischen Urologen-Gesellschaft; IPSS = International Prostate Symptom Scale; QLS = Quality of Life Score; SFS = Sexual Function Score; N = Nykturie; UF = Urinfluß; PV = Prostata Volumen; RU = Restharn.Eine Metaanalyse der Cochrane Collaboration unter Einbeziehung von 18 kontrollierten klinischen Studien mit Sägepalmen-Extrakten mit Behandlungszeiträumen von mindestens 4 und maximal 48 Wochen ergab als Gesamtergebnis eine statistisch signifikante Überlegenheit der therapeutischen Wirksamkeit im Vergleich mit Placebo und eine vergleichbare Wirksamkeit gegenüber Finasterid [125], [126]. Eine vorangegangene Metaanalyse von 11 dieser Studien, die alle mit einem identischen Extrakt durchgeführt worden sind, hatte zu einem ähnlichen Ergebnis geführt, wobei die besten Erfolge bei der Steigerung des maximalen Harnflusses und weniger ausgeprägte Unterschiede gegenüber Placebo bei der Nykturie-Frequenz beobachtet wurden [121]. Die Verteilung der Tagesdosis (2 × 160 mg morgens und abends oder 320 mg Extrakt als Einzeldosis am Morgen genommen) scheint ohne Einfluss auf das Behandlungsergebnis zu sein [97]. Eine Aktualisierung des Cochrane Reports berücksichtigte zusätzlich 9 neue Studien mit insgesamt 2053 weiteren Patienten. Die Gesamtzahl der bewerteten Studien erhöhte sich damit auf 30 und die Zahl der Patienten auf 5222. Bei dieser Metaanalyse ergab sich beim IPSS-Symptomenscore keine überlegene Wirksamkeit der Sägepalmensamenextrakte gegenüber Placebo und gegenüber den synthetischen Vergleichs-Substanzen Finasterid und Tamslosin mehr; gegenüber Finasterid und Tamslosin ergab sich allerdings auch keine statistische Unterlegenheit. In Bezug auf die Nocturie war Sägepalmensamenextrakt weiterhin statistisch signifikant besser als die Therapie mit Placebo. Hinsichtlich des maximalen Urinflusses und des Prostata-Volumens ergaben sich wiederum keine signifikanten Unterschiede zu Plazebo. Die Autoren kamen daher insgesamt zu dem Schluss, dass die symptomatische Behandlung der BPH mit Sägepalmensamenextrakt derjenigen mit Placebo nicht überlegen ist [132]. Erfahrungsberichte nach dem Inverkehrbringen In allen mit Sabal-Extrakt durchgeführten offenen Studien [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41],[45], [86], [87], [89], [91], [92], [93], [94], [95] und in Anwendungsbeobachtungen [43], [44], [88], [90], [96], [98],[99] wird über sehr gute bzw. signifikante Besserungen urodynamischer Parameter und der klinischen Symptomatik berichtet, jedoch haben diese Studien ohne Kontrollgruppe eine beschränkte Aussagekraft. Von den hier zitierten offenen Studien bzw. Anwendungsbeobachtungen sind einige von besonderem Interesse wegen der Langzeitbehandlung von z. B. 3 Jahren [45] bzw. der hohen Fallzahl von z. B. 6967 Patienten [90]. Unerwünschte Ereignisse, die den Sägepalmen-Präparaten zuzuordnen waren, verliefen generell mild und waren in ihrer Häufigkeit vergleichbar mit Placebo. Therapieabbrüche erfolgten unter Placebo von 7%, mit dem Sägepalmenextrakt von 9,1% und unter Finasterid von 11,2% der Patienten. Erektile Dysfunktionen wurden unter Placebo von 0,7%, unter Sägepalmen-Extrakt von 1,1% und mit Finasterid von 4,9% der Patienten genannt. Gastrointestinale Beschwerden traten unter Placebo bei 0,9%, unter Sägepalmenextrakt bei 1,3% und mit Finasterid bei 1,5% der Patienten auf[125], [126]. Im Rahmen einer prospektiven 3-Jahres-Studie mit 435 Patienten wurden von 34 Patienten (7%) insgesamt 46 unerwünschte Ereignisse leichten Grades, davon etwa ein Drittel gastrointestinale Störungen, angegeben. Unerwünschte Ereignisse urologischer Art wurden bei insgesamt 9 Patienten beobachtet, nämlich 4mal Prostatakarzinom, 3mal Harnwegsinfekte sowie je einmal Impotenz und Ejakulationsstörungen [45]. Ein einzelner Fallbericht liegt von einem 53jährigen Patienten vor, bei dem es im Rahmen einer Meningeom-Resektion zu einer starken intraoperativen Blutung kam. Die präoperative Diagnostik hatte normale Werte der Blutgerinnungs-Parameter erbracht; postoperativ wurde eine auf 21 min verlängerte Blutungszeit festgestellt. Da der Patient über längeren Zeitraum einen Sägepalmenextrakt eingenommen hatte, wurde vermutet, dass davon die Thrombozytenaggregation infolge inhibitorischer Einflüsse auf die Cyclooxigenase beeinträchtigt war [122].

Pharmakokinetik: Bei Ratten, denen mit [1-¹⁴C]Ölsäure bzw. [1-¹⁴C]Laurinsäure bzw. [4-¹⁴C]β-Sitosterin markierter Hexanextrakt (10 mg pro Tier) oral verabreicht worden war, reicherte sich die Radioaktivität, besonders die des mit Ölsäure markierten Extraktes, im prostatischen Gewebe an [101]. Bei 12 gesunden männlichen Probanden wurden die pharmakokinetischen Parameter der nicht näher spezifizierten „zweiten Komponente“ (Retentionszeit 26,54 Min. bei der HPLC) eines nicht näher beschriebenen lipophilen Extraktes nach Einnahme einer Einzeldosis von 320 mg bestimmt. Die maximale Plasmakonzentration von 2,58 μg/ml wurde nach 1,5 Stunden erreicht, die AUC (0 - ∞) betrug 8,38 μg × h/ml, die Eliminationshalbwertszeit 1,69 Stunden [102].

Anwendungsgebiete

Miktionsbeschwerden bei benigner Prostatahyperplasie, Stadium I bis II [22]. Hinweis: „Dieses Medikament bessert nur die Beschwerden bei einer vergrößerten Prostata, ohne die Vergrößerung zu beheben. Bitte suchen Sie daher in regelmäßigen Abständen Ihren Arzt auf. [22]“

Dosierung & Art der Anwendung

Tagesdosis 1 bis 2 g Droge oder 320 mg mit lipophilen Lösungsmitteln (z. B. Hexan oder Ethanol 90 % (V/V) extrahierbare Bestandteile [22]. Die Anwendung erfolgt oral.

Unerwünschte Wirkungen

Selten Magen-Beschwerden [22].

Gegenanzeigen/

Anwendungsbeschränkungen

Keine bekannt [22].

Wechselwirkungen

Keine bekannt [22].

Volkstümliche Anwendungen &

andere Anwendungsgebiete [-]

Wäßrige und alkoholische Auszüge oder in Ethanol eingelegte Sabalfrüchte werden vornehmlich zur Behandlung von Erkrankungen der Prostata eingesetzt. Weiter bei Blasen- und Hodenentzündungen, Blasenkatarrh, Bettnässen, Brustdrüsenentzündungen sowie bei Ekzemen. Auch bei Bronchialkatarrh und hartnäckigem Husten, bei Geschwülsten, Entzündungen und zur Vergrößerung zu kleiner Brüste finden Sabalfrüchte Verwendung. Selten als Beruhigungs- und den Geschlechtstrieb steigerndes Mittel [3], [25]. Die Wirksamkeit der Droge ist bei den genannten Anwendungsgebieten mit Ausnahme bestimmr Symptome beim Prostataadenom nicht belegt.

Toxikologie [-]

Acute Toxizität:

Mensch. Beim Menschen sind bisher keine Überdosierungserscheinungen bekannt geworden. Die tägliche Einnahme von 1920 mg ethanolischen Extrakt über einen Zeitraum von 3 Monaten wurde gut vertragen [75], [76].

Tier. An männlichen Mäusen wurde nach einer maximalen Dosis von 50 mL/kg KG des Trockenrückstandes eines Hexanextraktes keine Mortalität beobachtet. Nach einer Dosis von 10 mL/kg KG wurden keine Anzeigen toxischer Effekte festgestellt [12].

Toxikologische Daten:

LD-Werte. Trockenrückstand eines Hexanextraktes: LD₅₀, p. o., männl. Ratte: 54 mL/kg KG [12].

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24.01.2013