Aesculus

Gewinnung: Die vollreifen Samen werden in nicht zu dichter Schicht an gut durchlüfteten Plätzen vorgetrocknet. Unreife Samen sollen dabei aussortiert werden, da ihre Schale leicht platzt und sie dann oftmals verschimmeln. Die Samen werden anschließend gebrochen und rasch bei einer Temperatur von 60 °C nachgetrocknet [47].

Pharmakognosie & Inhaltsstoffe [-]

Ganzdroge: Geschmack. Süßlicher, später bitterer Geschmack, die Samenschale schmeckt adstringierend.Geruch. Die Droge ist geruchlos. Aussehen. Die glänzend braunen, annähernd kugeligen, ca. 2 bis 4 cm großen, etwas abgeflachten Samen werden von einer dunkelbraunen, nur im frischen Zustand glänzenden Samenschale bedeckt, mit einem großen, rundlichen, hellbraunem Fleck (Hilum). Der Raum unter der Samenschale wird vollständig von dem mächtigen Embryo mit den großen, schwach gelblichen Keimblättern ausgefüllt.

Mikroskopisches Bild: Die Epidermis der Samenschale besteht aus polygonalen, im Samenquerschnitt radial gestreckten, etwas palisadenförmigen, braunwandigen Zellen. Darunter finden sich zahlreiche Lagen sklerenchymatischer Zellen mit dicken, groß getüpfelten, gelblichen bis bräunlichen Zellwänden und anschließend ein farbloses, interzellularenreiches Parenchym aus wenigen Lagen derbwandiger, nur undeutlich getüpfelter Zellen und wenigen Ring- und Spiralgefäßen. Das Gewebe der Kotyledonen besteht aus farblosen, mit Stärke und Fett dicht gefüllten, dünnwandigen Zellen. Die Öltröpfchen sind erst nach Auflösung der Stärke im Chloralhydratpräparat oder durch ihre Rotfärbung mit Sudan-III-Glycerol nachweisbar. Die typische Stärke besteht aus etwa 15 bis 25 μm, selten bis 30 μm großen, abgerundet mehreckigen bis unregelmäßig rundlich-ovalen, birnen- oder nierenförmigen Einzelkörnern, oft mit warzenartigen Auswüchsen, zahlreichen kleinen, rundlichen, etwa 5 bis 10 μm großen Einzelkörnern und wenigen, reihenförmig zu 2 bis 4 zusammengesetzten Stärkekörnern, die, je nach Anzahl der Teilkörner, bis etwa 35 μm, gelegentlich bis zu etwa 45 μm lang sind. Viele Stärkekörner zeigen eine zwei- bis mehrstrahlige, selten einfache Kernspalte [23], [46].

Pulverdroge: Mikroskopisches Bild. Das Pulver ist gelblichgrau. Es ist gekennzeichnet im Wasserpräparat durch die sehr zahlreichen, typischen Stärkekörner und im Chloralhydratpräparat durch sehr zahlreiche Fetttropfen verschiedener Größe, freiliegend und im dünnwandigen, farblosen Gewebe der Kotyledonen; gelblichbraune Fragmente der Samenschale mit dickwandigen, getüpfelten Sklerenchymzellen; derbwandige, undeutlich getüpfelte, farblose Parenchymzellen sowie vereinzelte Ring- und Spiralgefäße aus den inneren Zonen der Samenschale [46].

Minderqualitäten: Auf Beimischungen anderer Aesculussamen sollte geachtet werden; andere Samen sind teilweise kleiner oder zweiteilig; diese aussortieren.

Inhaltsstoffe: Saponine. Samen der seit Alters bekannten Saponinpflanze A. hippocastanum L. sind besonders reich an Saponinen (3 bis 5 %). Das Samensaponin wird Aescin genannt [63] und stellt ein umfangreiches Gemisch von hauptsächlich diacylierten Tetra- und Pentahydroxy-β-amyrinverbindungen dar, die in Position 3 eine mit zwei Zuckerresten substitutierte Glucuronsäure tragen [37]. Die Aglyka sind bekannt unter der Bezeichnung Barringtogenol C und Protoaescigenin. In Position 21 sind unterschiedliche Mengen an Anglica-, Tiglin-, α-Methylbutter- und Isobuttersäure esterartig gebunden. Die isomeren Formen des Aescins, β-Aescin und Kryptoaescin, tragen in unterschiedlicher Position eine Acetylgruppe. Im kristallinen, hämolytisch aktiven β-Aescin befindet sich eine Acetylgruppe an 22-α-Hydroxyl, im hämolytisch inaktiven Kryptoaescin am 28-Hydroxyl. Unter Isomerisierungsbedingungen wandert die Acetylgruppe zwischen diesen beiden Positionen. α-Aescin, das beide stellungsisomere Diester enthält, besitzt in wäßriger Lösung eine ungewöhnliche Stabilität [66], [67].

Protoaescigenin

Barringtogenol

Hauptglykosid des β-Aescins

Glykoside des β-Aescins

Aus der Fruchtschale wurde Hippocastanosid isoliert, das sich vom Aescin hauptsächlich durch seine Aglykonanteile unterscheidet. Die Saponine in Hippocastanosid enthalten neben Barringtogenol C noch R1-Barringtogenol, nicht jedoch Protoaescigenin [41]. Die diacylierten R1-Barringtogenole 21-O-Angeloyl-22-O-tigloyl-R1-barringenol und 21-O-Tigloyl-22-O-angeloyl-R1-barringenol wurden als Hippoaescin bezeichnet [43]. Bemerkenswert ist, daß die Samen einzelner Individuen beträchtlich Unterschiede im Gehalt von Aescinen aufweisen; insbesondere unterliegt der Gehalt an Aescin starken Schwankungen in Abhängigkeit von der Jahreszeit und der Reife der Samen. Am höchsten sind die Aescinkonzentrationen in den Kotyledonen im Januar [45]. Samenreserven. Fructosylsucrosen (1-Ketose, 2-Ketose), Galactosylsucrosen (Stachyose), Amylosen (Maltose bis Maltooctose) [2]. Im unverseifbaren Anteil des Samenöls wurde eine Reihe von Phytosterinen und Triterpenen nachgewiesen [1], [22], dazu große Mengen von Stärke (50 %), auch Öl (6,5 %), Eiweiß (7 bis 11 %). Aescin gilt als Reservestoff, Cumarine sind keine Reservestoffe. Ruhender Same: 5,5 % Saponin in den Kotyledonen und 11,2 % im Nährgewebe. Flavonole. Als Glykoside des Quercetins (Q) und Kämpferols (K): K- und Q-3-arabinofuranoside und -rhamnofuranoside [3], dazu eine Reihe von K- und Q-3-biosiden, -triosiden sowie -3,3′-bisglykosiden; Q-3′-diglucosid, Q-3-xylosido-glykosid-3′-glucosid, K-3-glucosido-xylosidoglucosid [4], [38], [65]. Proanthocyanidine und Gerbstoffe. Im Perikarp und der Samenschale fand man kondensierte Gerbstoffe, Leucoanthocyane und (+)-Catechin. Aus den Testa unreifer Samen und aus junger Rinde wurde ein Procyanidindimer, Procyanidino-(–)-Epicatechin genannt, isoliert [5]. Aus Samenschalen wurden (–)-Epicatechin, (–)-Epicatechin-(4-6'')-(6-4'''')-trimer, Cinnamtannin-B1 und -B2, trimere bis tetramere Aesculintannine-A bis -G isoliert [6]. Im unverseifbaren Anteil des Samenöls (2,3 % Ölgehalt, unverseifbarer Anteil ca. 6 % des Öls) wurden Triakontan, Friedelin, Butyrospermol, Taraxerol und α-Spiasterin sowie β-Amyrin, Parkeol, 5-α-Tirucalla-8,23-dien-3β-ol, α-Amyrin und 24-Methylencycloartenol [44] gefunden, in den Samen die 4 Amino-Purine Adenin, Adenosin, Guanin und Harnsäure; 30 kg Samen liefern 21 mg Adenin, 10 mg Adenosin, 23 mg Guanin und 24 mg Harnsäure[39]. Es fehlen in den Samen die sonst vorkommenden Cumarine; insbesondere die Oxycumarine Aesculin und Fraxin fehlen in den Samen und der Samenschale [56], 56-[59]. In reifen Roßkastaniensamen konnten als 4α-Methylsterol-Fraktion, die 4,5 % des Unverseifbaren (3 mg %) ausmacht, Obtusifoliol, 4-α-Methylergosta-8,24(28)-dien-3β-ol, Gramisterol, Cycloeucalenol und Citrostadienol gefunden werden; diese 4α-Methyl-Sterole machen 90 % der Gesamtfraktion aus, wobei 4α-Methylergosta-8,24(28)-dien-3β-ol zu 5 % vorkommt – in anderen höheren Pflanzen jedoch nur in Spuren [22]. Im Unverseifbaren des reifen luftgetrockneten Samens finden sich Campesterol, Spinasterol, Stigmasterol, Sitosterol, Stigmaten-3-on [40].

Identitaet: Die Triterpenglykoside (Saponine) werden mit 70 %igem Ethanol aus der Droge extrahiert und unter Verwendung von Aescin als Referenzsubstanz mittels DC untersucht. Isoliertes Aescin liefert allerdings bei diesen Bedingungen nur eine einzige Zone. Im Chromatogramm der Untersuchungslösung sind neben der – vor allem nach Besprühen mit dem Anisaldehyd-Reagenz als intensiv blauvioletten Fleck sichtbaren – Aescin-Zone (Rf ca. 0,3 bis 0,4) noch weitere verschiedenfarbige Zonen zu erkennen, die vermutlich Aglyka und Leukoanthocyanen (oberer Rf-Bereich) bzw. Zuckern (unterer Rf-Bereich) zuzuordnen sind [47]. Urtinktur mit Wasser geschüttelt ergibt einen lange beständigen Schaum. Mit Ammoniumchlorid-Reagenz und Ethanol versetzt ergibt sich eine Fluoreszenz im UV bei 365 nm. Chromatographisch auf Kieselgel HF 254 R zeigt die Urtinktur über eine Laufstrecke von 10 cm mit einer Oberphase von n-Butanol + Eisessig + Wasser (50 + 10 + 40) eine gleiche Bande wie Aescin als Kontrolle bei Fluoreszenz unter UV 254 nm; ebenso gleiche Banden nach Besprühen mit Anisaldehyd-Lösung und Erhitzen auf 105 bis 110 °C [46].

Reinheit: Trocknungsverlust: Höchstens 10 %, bestimmt durch 2stündiges Trocknen im Trockenschrank bei 100 bis 105 °C DAB 10. Auf Grund ihres hohen Stärkegehaltes sind feuchte Roßkastanien ein guter Nährboden für Schimmelpilze. Es ist deshalb zu Recht eine Begrenzung des Wassergehaltes vorgesehen. Prüfung auf fremde Bestandteile: Nicht vorgesehen, da Roßkastaniensamen wegen ihrer charakteristischen Form kaum verwechselt oder verfälscht werden können. Außerdem spielen die übrigen als Zierbäume kultivierten Aesculus-Arten, deren Samen ähnlich aussehen, für die Drogengewinnung keine Rolle. Allenfalls können Teile der Fruchtschale beigemengt sein AB-DDR, doch sind diese leicht zu erkennen DAB 10. Spez. Gew. 0,950 Belg IX. Trockenrückstand mindestens 7 % Belg IV. Unschädliche Beimengungen: Höchstens 1,0 % AB-DDR. Asche: Höchstens 4 % AB-DDR.

Gehalt: 16 bis 21 % Aescin im genuinen Extrakt; eine nachträgliche Zugabe von Aescin oder Elimination von anderen Komponenten des genuinen Extraktes bietet keine Gewähr für die pharmakologischen Wirkungen bzw. die klinische Wirksamkeit, wie sie für den eingestellten Roßkastaniensamenextrakt dokumentiert sind [73]. Eingestellter Roßkastaniensamentrockenextrakt enthält mindestens 16,0 und höchstens 20,0 % Triterpenglykoside, berechnet als getrocknetes Aescin (C₅₅H₈₆O₂₄; M_r= 1131) und bezogen auf den getrockneten Extrakt PhEur 5.

Gehaltsbestimmung: 1966 entwickelte Methode, die für Arzneibuchzwecke geringfügig modifiziert wurde (höhere Einwaage, größere aliquote Anteile). Die Methode DAB 10 beruht auf einer Farbreaktion, die Triterpenglykoside mit FeCl₃/HAc/H₂SO₄ geben. Da sich die Saponine im methanolischen Drogenauszug nicht direkt bestimmen lassen (mitextrahierte Zucker und Flavonoide stören), trennt man sie aus saurer wäßriger Lösung durch Ausschütteln mit organischen Lösungsmitteln ab. Hierfür hat sich die Unterphase des ternären Gemisches 1-Propanol + Chloroform +0,1 N-Salzsäure (20 + 50 + 30) als besonders geeignet erwiesen. Nach dem Eindampfen im Vakuum muß der Rückstand noch mit peroxidfreiem Ether gewaschen werden, um lipophile Inhaltsstoffe (Sterine, Triterpen-Aglyka) zu entfernen. Aescin bleibt dabei ungelöst und wird zum Teil mit Ether suspendiert, weshalb man filtrieren muß. Die auf dem Filter befindlichen Anteile werden schließlich mit der Eisessiglösung des im Kolben befindlichen Rückstandes in Lösung gebracht. Die Umsetzung der Triterpenglykoside mit dem Fe(III)chlorid-Eisessig-Reagenz erfordert für die Erzielung richtiger und reproduzierbarer Werte nicht nur ein genaues Einhalten von Temperatur und Zeit, sie ist auch in hohem Maße von der exakten Zusammensetzung des hygroskopischen Reagenzes abhängig. Deshalb wäre es besser gewesen, nicht die spezifische Absorption anzugeben, sondern die gleiche Farbreaktion parallel mit dem Aescinstandard durchführen zu lassen. Die chemische Struktur der rotgefärbten Reaktionsprodukte ist nicht bekannt; [47] diskutiert wird eine Abspaltung der Zuckerkette und Säuregruppen und damit die Freisetzung der Aglyka, die unter Wasserabspaltung Doppelverbindungen bilden [76]. Andere Bestimmungsmethoden: Direktauswertung von DC-Chromatogrammen [77], [78] oder HPLC-Verfahren [74]. Nachdem erkannt war, daß eine der Hauptwirkungen des Samenextraktes auf den Anteil von Aescin zurückzuführen ist, wurde die manuelle Analysemethode [70] durch eine automatisierte chemische Bestimmung des Aescins im Samenextrakt sowie in pharmazeutischen Präparaten weiterentwickelt [62].

Lagerung, Stabilität, Verwendung, u. a. [-]

Stabilität: Eingestellter Roßkastaniensamenextrakt: 5 Jahre [10]. Isoliertes Aescin: 5 Jahre [89].

Lagerung: Vor Licht und Feuchtigkeit geschützt.

Zubereitungen: Eingestellter Roßkastaniensamenextrakt (5:1), standardisiert auf Triterpenglykoside, berechnet als Aescin; Extractum Hippocastani e Fruct. fluid. (30 %) 1:1; Extractum Hippocastani e Fruct. (e Semin.) sicc.; isoliertes Aescin. Eingestellter Roßkastaniensamenextrakt: Extraktgewinnung mit Alkohol-Wasser-Mischungen und anschließender Herstellung von Trockenextrakt durch Sprühtrocknung. Danach wird eine Standardisierung auf Aescin vorgenommen, z. B. durch Zugabe von Dextrin. Extractum Hippocastani e Fruct. fluid. (30 %) 1:1, Extractum Hippocastani e Fruct. (e Semin.) sicc.: Frische, in größere Stücke geschnittene Roßkastanien am Rückflußkühler mit Ethanol (75 Vol.-%) kochen. Nach dem Erkalten wird die Tinktur koliert und filtriert [68], [90]. Isoliertes Aescin: Eine Präparation von isoliertem Aescin gelingt durch Verteilungsverfahren.

Verwendung: Das aus Samen gewonnene Mehl ist zur Reinigung von Wäsche, Wolle usw. seit langem bekannt. Während des Krieges wurde ein Auszug von Samen unter Beigabe von kieselsaurer Tonerde zu Sirupdicke eingedampft. Er besaß als „Bolusseife“ gute Waschkraft, war jedoch wegen des Eisengehaltes der Tonerde für weiße Wäsche ungeeignet. Vorwiegend Schlosser, Kaminkehrer und Schmiede benutzen Mehl oder Samen gern zur Reinigung, da fettige Stoffe gut gelöst wurden. Aescin, der Cholesterin-Aescin-Komplex sowie der Samenextrakt werden für Kosmetika, sog. Surfactant-Solutions, monophasische Gele und O/W-Emulsionen genutzt [42]. Nach Auslaugen der Gerbsäuren und der saponinhaltigen Glykoside und bei Behandlung bei 40 °C ergibt sich ein nußartig schmeckendes Rohmehl, das dem Getreidemehl ähnelt; bei ca. 100 °C entsteht ein Kleistermehl. Beide Mehle sind für Suppen und Gebäck geeignet. Im Haushalt ließ sich brauchbares Mehl dadurch gewinnen, daß das sehr bittere Mehl 6- bis 8mal mit Sodawasser gemischt und jeweils 12 h stehen gelassen und mit reinem Wasser nachgespült wurde; 1:1 mit Getreidemehl war es zum Brotbacken geeignet [55]. Samen sind Mastfutter für Vieh und Wild, auch für Schweine, Schafe und Fische. Rinder werden erst langsam an das Futter gewöhnt; die Milchleistung soll gesteigert werden. Das Mehl ist geeignet als Beimischung zum Blumenwasser, um Regenwürmer zu vertreiben[55]. Mehl der Samen ist Bestandteil des Schneeberger Schnupftabaks. Kastaniendextrine sind zur Spirituserzeugung und zur Leimbereitung für Buchbinder, Leinweber, Pappfabrikanten geeignet [55]. Samenpulver dient als Schaummittel für Feuerlöschapparate, zur Herstellung von Porenbeton; das Samenöl ist Emulsionsmittel bes. für Tran, Paraffinöl, Bohröl, Poliercreme, in der galvanotechnischen Industrie zu Pasten für Metallbearbeitung. Samen werden zur Herstellung bei Schädlingsbekämpfungsmitteln und in der Farbstoffindustrie genutzt [49].

Gesetzliche Bestimmungen: Zubereitungen: Ja. Aufbereitungsmonographie der Kommission E am BGA „Hippocastani semen (Roßkastaniensamen)“ [11].

Pharmakologie [-]

Wirkungen: Vorklinische Pharmakologie Isoliertes Aescin hat antientzündliche und antiödematöse Effekte bei entzündungsbedingten Ödemen. Wegen der guten Meßbarkeit wurde für diese Versuche das Rattenpfotenödem[84] als Modell gewählt. Ovalbumin und Dextran wurden in einer Konzentration von 2 %, Carrageenin mit 0,6 % eingesetzt; auch Aerosil (2,5 %), Kaolin (10 %) und Formalin (3 %) wurden untersucht: Ovalbumin-, Dextran- und Carrageenin-provozierte Ödeme konnten durch isoliertes Aescin in einer Dosis von 1mal 0,3 bis 0,5 mg/kg KG i. v. 16 h vor Ödemprovokation gegeben zu 30 % gehemmt werden, während Aerosil-, Kaolin- und Formalin-induzierte Ödeme bei gleichen Aescinkonzentrationen nur in der Anflutungsphase gehemmt wurden [60], [83]. Eingestellter Roßkastaniensamenextrakt hat ödemprotektive und venentonisierende Wirkungen [87], wobei im Vordergrund die ödemprotektive Wirkung steht: In Tierexperimenten mit Kaninchen wurde nach i. v. Applikation von Aescin in Dosen zwischen 0,5 und 2,0 mg/kg KG die Gefäßpermeabilität durch Injektion von 1 %igem Evans blue in die Ohrvene bestimmt und eine Hemmung der Kapillarpermeabilität zwischen 12 und 26 % gefunden [15]. Dies wird in Form einer Arbeitshypothese dadurch erklärt, daß eingestellter Roßkastaniensamenextrakt die Mucopolysaccharid-zerstörende Wirkung im Kapillargebiet von bei Venenerkrankungen vermehrt auftretenden lysosomalen Enzymen (β-N-Acetylglucosaminidase EC 3.2.1.30, β-Glucuronidase EC 3.2.1.31 und Arylsulphatase EC 3.1.6.1) durch Senkung ihrer Konzentration im Blut hemmt [7]. Dadurch bedingt ist eine Verringerung des Einstroms von Wasser aus dem Blutgefäßsystem in den Extravasalraum: Periphere venös bedingte Ödeme entstehen nicht mehr so schnell unter hämostatischer Belastung [18] bzw. bestehende Ödeme können durch Senkung der transkapillären Filtrationsrate beseitigt werden [9], [16], [17], [21], [54]. Pharmakodynamische Studien am MenschenBestätigung fand dies in humanpharmakologischen Modellversuchen; [8], [9] hier konnte venenverschlußplethysmographisch gezeigt werden, daß bei Stauung am Oberschenkel mit 60 mm Hg (arterieller Zustrom noch möglich, venöser Abfluß unterbunden) bei oraler Gabe von 600 mg eingestelltem Extrakt im Akutversuch der Beinumfanganstieg am Unterschenkel nicht so stark ist wie vor Therapie bzw. unter Placebotherapie: Der transkapilläre Filtrationskoeffizient, d. h., die Gefäßpermeabilität im Kapillargebiet, sinkt um ca. 22 % [8]. In Lit. [99] wird die Wirkung eines standardisierten Roßkastanien-Extraktes auf die kapilläre Filtration im Doppelblindversuch an 12 kreislaufgesunden Probanden untersucht. Diese erhielten als Verum einmalig 600 mg Roßkastanien-Extrakt. Zielparameter waren Gefäßkapazität und Filtrationskoeffizient, gemessen mittels Venenverschlußplethysmographie. Während beide Parameter unter Placebo unbeeinflusst blieben, kam es nach dem Verum sowohl zu einer Abnahme der Gefäßkapazität als als auch des Filtrationskoeffizienten. Zu den klinisch-pharmakologischen Untersuchungen an gesunden Versuchspersonen sind auch die in Lit. [96] beschriebenen Untersuchungen zu zählen, die im Rahmen einer Doppelblindstudie die Auswirkungen eines Interkontinentalfluges auf die Bildung von Fuß- und Knöchelödemen an 19 Probanden prüften. Bei prophylaktischer Gabe von 600 mg Roßkastanien-Extrakt war die Ödembildung signifikant reduziert. Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit am Menschen Zur therapeutischen Wirksamkeit von Roßkastaniensamen-Extrakt bei Patienten mit chronischer venöser Insuffizienz liegen 7 placebokontrollierte Doppelblindstudien mit einem normierten Monopräparat vor. Diese Studien sind in der Tabelle 1 zusammenstellt. Insgesamt waren darin 558 auswertbare Patienten-Behandlungszyklen eingeschlossen. Die Dosierung des Verum betrug in allen Fällen etwa 600 mg Roßkastanien-Extrakt entsprechend 100 mg Aescin pro Tag. Die Studien wurden mehrheitlich im so genannten Cross-over-Design durchgeführt, d. h. jeder Patient erhielt in getrennten Behandlungszyklen sowohl das Verum als auch das Placebo. * = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001; n.s. = nicht signifikant.¹ Wasserplethysmographie, ²Venenverschlußplethysmographie, ³ Messung am Fuß und distalen UnterschenkelDie Ergebnisse der Studie von Alter (1973) [91] haben trotz doppelblinder Durchführung nur einen begrenzten Aussagewert, da die betreffende Arbeit erhebliche methodische und statistische Mängel aufweist. Die nachfolgenden Studien von Neiss et al. (1976) [98] und Friedrich et al. (1978) [95] sind dagegen gut verwertbar. Sie sind beide mit einem sehr ähnlichen Design durchgeführt worden. In beiden Studien waren Beschwerdenskalen mit Scorebewertungen zwischen 0 und 3 für typische Symptome der chronischen venösen Insuffizienz die Prüfkriterien. Die statistische Prüfung erfolgte mit dem 4-Felder-Test. Bei der Mehrzahl der Symptome traten im Verlauf der Therapie unter Verum signifikant stärkere Besserungen als unter Placebo auf. Vier weitere Studien wurden im Jahre 1986 publiziert. Steiner und Hillemanns (1986) [103]behandelten 13 Patientinnen, Diagnose Schwangerschaftsvarikosis, und 7 Patientinnen, Diagnose chronisch venöse Insuffizienz. Die Beinvolumina wurden mittels Wasserplethysmographie und Beinumfängen an 3 Stellen gemessen. Die Volumenwerte änderten sich unter Placebo nicht. Unter dem Verum kam es zu einer signifikanten Abnahme von 114 bzw. 126 ml. Die subjektiven Beschwerden und das globale Arzturteil zur Wirksamkeit veränderten sich ebenfalls unter Verum signifikant besser als unter Placebo. Lohr et al. (1986) [104] führten eine Studie unter Einschluss von 74 Patienten mit chronischer Veneninsuffizienz und Ödemneigung durch. Zielgrößen waren die Beinvolumina, erfasst mit der Wasserplethysmographie und Umfangmessung vor und nach Ödemprovokation. Die unter Ödemprovokation zu beobachtende Zunahme des Beinvolumens sank in der Verum-Gruppe von 32 auf 27 und stieg in der Placebogruppe von 27 auf 31 ml an. Die subjektive Symptomatik wurde ebenfalls signifikant verbessert. In den Studien von Bisler et al. (1986) [93] und Rudofsky et al. (1986) [102] wurden bei Patienten mit chronischer venöser Insuffizienz die Wirkungen sowohl auf das intravasale Volumen der Beinvenen als auch auf die interstitielle Filtration (indirekte Messung mittels Venenverschluß- bzw. Wasserplethysmographie) ermittelt. Bisler et al. [93] prüften die Auswirkungen nach einmaliger Einnahme von 600 mg Roßkastanien-Extrakt. Unter Placebo stieg die transkapilläre Filtration innerhalb von 3 Stunden von 8,2 auf 8,3 Skalenteile, unter dem Verum kam es zu einem Abfall von 9,4 auf 7,4. Hieraus wurde eine signifikante Reduktion des transkapillären Filtrationskoeffizienten um 22% errechnet. Die Verminderung des intravasalen Volumens (–5%) war dagegen nicht signifikant. Nach Auffassung der Autoren scheint daher der venentonisierenden Wirkung von Roßkastanien-Extrakt eine weitaus geringere Bedeutung zuzukommen als der kapillar abdichtenden Wirkung. Rudofsky et al. (1986) [102] wiesen unter 28tägiger Therapie ein ähnliches Wirkprofil nach. Während sich bei der venösen Kapazität vor und während der Therapie keine signifikanten Unterschiede zwischen Verum und Placebo ergaben, waren bei der an den Füßen und distalen Unterschenkeln gemessenen extravasalen Volumenänderung nach 14 bis 28 Tagen hochsignifikante Unterschiede zwischen Verum und Placebo nachzuweisen. Signifikante Verbesserungen gegenüber Placebo ergaben sich nach 28tägiger Therapie auch hinsichtlich der subjektiven Symptome „Spannungsgefühl“, „Schmerzen“, „Beinmüdigkeit“, „Juckreiz“, nicht dagegen bei dem Symptom „Wadenkrämpfe“. Signifikante Besserungen ergaben sich weiterhin bei dem Befund „prätibiale Impressionen“. Diehm et al. (1996) [94] führten eine Studie zum Vergleich der Wirksamkeit (Ödemreduktion) und Sicherheit von Kompressionsstrümpfen der Klasse II und der Therapie mit Roßkastaniensamen-Extrakt (entsprechend 50 mg Aescin 2mal täglich) durch. Die Äquivalenz beider Therapien wurde nach einem hierarchischen statistischen Design bei 240 Patienten mit chronischer venöser Insuffizienz geprüft. Die Patienten wurden über eine Periode von 12 Wochen in einer randomisierten teilverblindeten placebo-kontrollierten Studie im Parallelgruppen-Design behandelt. Die Unterschenkel-Volumina des jeweils stärker betroffenen Beines verminderten sich im Mittel um 49 ml (n = 95) unter dem Roßkastaniensamen-Extrakt und um 47 ml (n = 99) unter der Behandlung mit den Kompressionsstrümpfen, während unter Placebo (n = 46) ein Anstieg im Mittel um 10 ml nach 12wöchiger Therapie nachgewiesen wurde. Signifikante Ödemreduktionen im Vergleich mit Placebo wurden sowohl unter der Therapie mit dem Roßkastaniensamen-Extrakt (p = 0,005), als auch mit den Kompressionsstrümpfen (p = 0,002) nachgewiesen. Beide Behandlungsverfahren waren statistisch äquivalent (p = 0,001). Beide Behandlungsverfahren wurden gut toleriert, ernsthafte unerwünschte Ereignisse in Verbindung mit der Therapie wurden nicht berichtet. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Kompressionsstrümpfe und Roßkastaniensamen-Extrakt alternative Behandlungsverfahren für die symptomatische Therapie bei Patienten mit chronischer venöser Insuffizienz sind. Analysen von Daten aus mehr als einer Studie Eine Meta-Analyse aller kontrollierten Studien mit Roßkastanien-Extrakten im Vergleich mit Placebo oder Referenz-Therapie wurde von Pittler und Ernst (1998) [100] publiziert. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass bei allen Vergleichsstudien gegen Placebo eine Überlegenheit der Verum-Therapie in Bezug auf die Beeinflussung des Beinvolumens und des Unterschenkelumfanges nachgewiesen wurde. Bei 5 Studien im Vergleich mit Rutosid-Präparaten wurden gleichartige Effekte unter beiden Medikationen beobachtet. Ein Cochrane Review aus dem Jahre 2002 [101]begründet sich auf 14 kontrollierten Studien (teilweise nicht publiziert). Von 9 Studien im Vergleich mit Placebo ergaben 6 eine signifikante Verbesserung der Symptomatik, insbesondere der Schmerzen. Bei 5 Studien wurde das Beinvolumen gemessen, wobei sich eine signifikant bessere Reduktion unter dem Verum ergab. Unerwünschte Ereignisse waren selten und mild. Dieser Cochrane Review wurde im Jahre 2006 aktualisiert [105]. Die Metaanalyse wurde auf 7 Studien reduziert (Zeitraum bis 2002; neue Studien sind seither nicht hinzugekommen). Die zusammenfassende Bewertung zur Wirksamkeit lautete wie folgt: One trial suggested a weighted mean difference (WMD) of 42.4 mm (95 % confidence interval (CI) 34,9 to 49,9) measured on a 100 mm visual analogue scale. Leg volume was assessed in seven placebo-controlled trials. Meta-analysis of six trials (n=502) suggested a WMD of 32,1 mL (95 % CI 13,49 to 50,72) in favour of horse chestnut seed extract compared with placebo. One trial indicated that horse chestnut seed extract may be as effective as treatment with compression stockings. The evidence presented implies that horse chestnut seed extract is an efficacious and safe short-term treatment for chronic venous insufficiency. However, several caveats exist and more rigorous RCTs are required to confirm the efficacy of this treatment option [105]. Erfahrungsberichte nach dem Inverkehrbringen Eine Anwendungsbeobachtung wurde mit dem Handelspräparat Venoplant® retard durchgeführt [97]. 4113 Patienten mit „chronischer venöser Insuffizienz“ aus 842 Arztpraxen nahmen über den Zeitraum von 12 Wochen 2 Dragees des Präparates täglich ein, entsprechend einer Wirkstoff-Dosierung von 200 mg Extrakt bzw. 100 mg Aescin pro Tag. Bei 119 Patienten (3%) wurden ein oder mehrere unerwünschte Ereignisse dokumentiert: 34 Patienten klagten über Magen-Darm-Beschwerden, 15 Patienten entwickelten im Therapieverlauf Thrombophlebitiden, 8 Patienten erlitten Verletzungen oder Unfälle, 3 Patienten klagten über Wadenkrämpfe, bei jeweils 2 Patienten wurden Phlebothrombose, Erythem, Schmerzen, Schwindel oder Kopfschmerzen genannt. Bei insgesamt 17 der Patienten (0,4%) wurde der ein Kausalzusammenhang mit der Medikation als wahrscheinlich angesehen, wobei Magen-Darm-Beschwerden mit 12 Meldungen im Vordergrund standen.

Resorption: Die nachfolgend aufgeführten kinetischen Kennwerte werden in zusammengefaßter Form berichtet. Danach wird Aescin nach oraler Gabe einer Aescinlösung schnell aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die Halbwertszeit der Resorption soll im Mittel 0,42 h betragen. In handelsüblicher galenischer Zubereitung wird eine Verlängerung der Resorptionshalbwertszeit im Mittel auf 0,80 h berichtet. 15 min nach oraler Einnahme einer Lösung stellten sich Aescin-Blutspiegel von 10 μg/mL ein: Die orale Einnahme von eingestelltem Extrakt in galenischen Zubereitungen des Handels führt zu niedrigeren Werten mit 1,6 μg/mL. Eine Lösung von 5 mg Aescin wurde in einem Volumen von 10 mL in einer Kurzinfusion über 5 min, eine Lösung von 4,65 mg Aescin in einem Volumen von 50 mL sowie eine Kapsel mit verzögerter Wirkstoffreisetzung mit Extrakt entsprechend 49,80 mg Aescin oral als Einzeldosis zugeführt; zur oralen Applikation wurden 200 mL Wasser gegeben. Maximale Blutspiegel zeigen sich bei Retard-Kapselgabe erst nach 2,35 h (t_max) mit 25,3 ng/mL (t_max), bei Gabe einer oralen Lösung schon nach 1,75 h (c_max) mit 17,7 ng/mL (c_max) [10]. Andere Quellen [88] finden mittlere maximale Plasmaspiegel von 30 ng/mL. Für Retard-Kapseln ergibt sich eine AUC von 218,1 ng/mL ⋅ h und für die orale Lösung von 160,5 ng/mL ⋅ h [10]. Die höhere Bioverfügbarkeit der festen oralen Form kann durch die Umgehung des sauren Milieus des Magens bei der festen Form erklärt werden. Die Bindung an Humanplasmaproteine beträgt 84 %[86]. Für Substanzen mit vielfältigen funktionellen Gruppen wie auch bei eingestelltem Extrakt mit verzögerter Wirkstoffreisetzung ergibt sich erwartungsgemäß eine niedrige absolute Bioverfügbarkeit von 0,85 % im Vergleich zur i. v.-Gabe und eine relative Bioverfügbarkeit von 148 % im Vergleich zur oralen Lösung [10], [86]. Messungen zur Bioäquivalenz verschiedener galenischer Zubereitungen von Roßkastaniensamen-Extrakten wurden mit 48 gesunden Probanden durchgeführt. Die Messung der Plasmakonzentrationen von Aescin erfolgte in dieser Studie mit spezifischen Antikörpern. Nach der Einnahme verschiedener Roßkastaniensamenextrakt-Präparate entsprechend der jeweiligen Einzeldosis von 100 mg Aescin wurden maximale Plasmakonzentrationen von etwa 15 ng/ml gemessen. Die maximalen Plasmakonzentrationen wurden in den früheren Untersuchungen etwa 3 Stunden nach der Einnahme erreicht; die Eliminationshalbwertzeit betrug im Mittel ebenfalls etwa 20 Stunden. Aufgrund der hohen Variabilität der Aescin-Konzentrationen im Plasma konnte die Bioäquivalenz zu einem Referenz-Präparat nicht nach Einnahme einer Einmaldosis, wohl aber unter 6-tägiger Einnahme (Vergleich der Steady-state-Konzentration) nachgewiesen werden [92].

Wirkungsverlauf: Die ödemprotektive und venentonisierende Wirkung setzen bei Gabe von 600 mg Extrakt mit verzögerter Wirkstoffreisetzung nach ca. 2 h ein, der maximale Effekt wird nach ca. 16 h erreicht [9], [12], [13].

Elimination: Die nachfolgend aufgeführten kinetischen Kennwerte werden in zusammengefaßter Form berichtet. Danach werden etwa 7,5 % einer i. v. applizierten Dosis von 50 mg in Form einer 0,05 %igen Aescinlösung (50 mg Aescin/50 mL Lösung) bis 0,11 % (50 mg Aescin/Extrakt-Retard-Kapsel) von oral angewendeten Dosen im Urin als unverändertes Aescin ausgeschieden. Die geringe renale Clearance (4,8 mL/min und 3,93 mL/min) weist darauf hin, daß die Elimination von p. o. appliziertem Aescin ähnlich der nach i. v.-Anwendung ist; in Tierversuchen wurde gezeigt, daß Aescin biliär und renal ausgeschieden wird, teilweise in metabolisierter Form. Aescin ist voll hämodialysierbar. Als terminale Halbwertzeit werden Werte von 10 h [88] und von 19 h [10] angegeben. Aufgrund der verschiedenen Angaben für die Halbwertzeit bedürfen die Werte einer Überprüfung [10], [86], [88].

Anwendungsgebiete [-]

Die therapeutische Wirksamkeit erscheint bezüglich der Ödemprotektion und der Besserung der typischen subjektiven Beschwerden bei chronischer Veneninsuffizienz ausreichend belegt. Die Monographie „Hippocastani semen“ der Kommission E am früheren BGA, veröffentlicht im Bundesanzeiger Nr. 71 vom 15.04.1994, nennt deshalb für einen aus Roßkastaniensamen hergestellten, eingestellten Trockenextrakt (DAB 10) mit einem Gehalt an Triterpenglykosiden von 16-20% (berechnet als wasserfreies Aescin) das folgende Anwendungsgebiet: „Behandlung von Beschwerden bei Erkrankungen der Beinvenen (chronische Veneninsuffizienz), zum Beispiel Schmerzen und Schweregefühl in den Beinen, nächtliche Wadenkrämpfe, Juckreiz und Beinschwellungen.“ Als Hinweis wird angegeben, dass weitere, vom Arzt verordnete nicht invasive Maßnahmen, wie z. B. Wickeln der Beine, Tragen von Stützstrümpfen oder kalte Wassergüsse, unbedingt beizubehalten sind. Gegenanzeigen sind nicht bekannt. Als Nebenwirkungen werden genannt: in Einzelfällen Juckreiz, Übelkeit, Magenbeschwerden. Bezüglich der guten Verträglichkeit ist jedoch ausdrücklich darauf hinzuweisen, daß diese nur für die retardierte Darreichungsform gilt, weil nichtretardierte Roßkastanien-Extraktzubereitungen aufgrund des Saponingehaltes bei der notwendigen Dosierung von 2mal täglich 250-313 mg Extrakt, entsprechend 100 mg Aescin, bei einer Mehrzahl der Patienten zu Magenbeschwerden führen würde.

Dosierung & Art der Anwendung

Mittlere Tagesdosis: Droge oder Drogenzubereitung, zum Einnehmen, entsprechend 30 bis 150 mg Aescin; [11]bzw. entsprechend ca. 1 mg Aescin/kg KG [12], [13].

Unerwünschte Wirkungen

Isoliertes Aescin: i. v. anaphylaktische Reaktionen [79]. Bei Einnahme können in seltenen Fällen Schleimhautreizungen des Magen-Darm-Traktes auftreten [11]. Isoliertes Aescin i. v.: Nierenfunktionseinschränkungen können verstärkt werden [79].

Schwangerschaft

Eingestellter Roßkastaniensamenextrakt: Erfahrungen zur Behandlung in der Schwangerschaft liegen vor; zur Anwendung in der Schwangerschaft geeignet [16], [18].

Wechselwirkungen [-]

Isoliertes Aescin: Verstärkung der Wirkung von Antikoagulantien möglich. In In vitro-Untersuchungen soll sich nach Zugabe von isoliertem Aescin eine Verlängerung der Thrombinzeit von 18,8 auf 24,1 s ergeben haben. Prothrombin, sowie die Faktoren V und VII sollen mit einer starken Aktivitätsminderung auf 3 bis 7 % des Ausgangswertes reagiert haben. Da nicht auszuschließen ist, daß die Wirkung von Marcumar^® durch gleichzeitige Gabe von Aescin verstärkt werden kann, wurde auf eine mögliche Wechselwirkung hingewiesen [89].

Volkstümliche Anwendungen &

andere Anwendungsgebiete [-]

Aescin wird in verschiedenen galenischen Formen und mit verschiedenen Kombinationspartnern zur topischen Applikation bei schmerzhaften Verletzungen/Verstauchungen, Blutergüssen, Schmerzsyndrom der Wirbelsäule und Ödemen verwendet. Obwohl die Resorption qualitativ nachgewiesen werden konnte [75], sind die Indikationen klinisch nicht ausreichend belegt. Das gleiche gilt für Extrakt in topischen galenischen Formen. Lokale Anwendung des Extraktes in Form von Suppositorien, z. B. bei Hämorrhoiden, ist klinisch nicht belegt.

Toxikologie [-]

Acute Toxizität:

Tier. Die akute Toxizität wurde an mehreren Nagern und Nichtnagern über 10 Tage geprüft [10], [85], [89]. LD₅₀-Werte s. → Toxikologische Daten.

Chronische Toxizität:

Tier. Über einen Zeitraum von 8 Wochen wurden Ratten in Dosierungen von 9, 30 und 90 mg/kg KG mit Extrakt behandelt. Bei der Behandlung mit der hohen Dosierung von 90 mg/kg KG i. v. traten vereinzelt Todesfälle auf. Bei der mittleren Dosierung von 30 mg/kg KG i. v. stieg der Trinkwasserverbrauch der Tiere etwas an. Dies gibt eventuell einen Hinweis darauf, daß die Nierenleistung leicht eingeschränkt sein könnte. Im übrigen traten keine weiteren Veränderungen auf. In der niedrigsten Dosierung von 9 mg/kg KG zeigten sich keine Veränderungen bei den Tieren. Die „No-effect-Dosis“ liegt zwischen 9 und 30 mg/kg KG, d. h., bei der 2- bis 7fachen Dosis, die bei der Therapie am Menschen empfohlen wird (Therapie beim Menschen: 300 mg b. i. d. – entspricht ca. 4 mg/kg KG). An Hunden und Ratten wurde eingestellter Extrakt oral über 34 Wochen erprobt. Hunde erhielten Dosierungen von 80 mg/kg KG, 40 mg/kg KG und 20 mg/kg KG über die Futtergabe; die Ratten 400 mg/kg KG, 200 mg/kg KG und 100 mg/kg KG. Bei den Ratten bedeutete dies eine 40fache bzw. 20fache bzw. 10fache Gabe der für den Menschen vorgesehenen therapeutischen Tagesdosis. Bei den Hunden zeigte sich in der Gruppe, die die höchste Dosierung erhielt, nach 8 Wochen Erbrechen. Die Hunde zeigten zu diesem Zeitpunkt einen guten Allgemeinzustand und keine weiteren klinischen Symptome; daher konnte das Erbrechen nicht als toxische Erscheinung gedeutet werden, sondern als eine durch den konzentrierten Extrakt über längere Zeit hervorgerufene Magenreizung, die durch magensaftresistente Darreichungsformen beseitigt werden konnten. Emesis nach hohen Dosen des Extraktes sind auch aus akuten Toxizitätsversuchen bekannt: Hier erbrachen Hunde nach größeren Mengen als 130 mg/kg KG Extrakt nach kurzer Zeit. Spezielle substanzbedingte Veränderungen nach chronischer Gabe fehlten. Histologisch ließen sich keine Hinweise auf Organschäden finden. Die Ratten vertrugen das Präparat bis zur Höchstdosierung, ohne auf die Substanzgabe beziehbare Veränderungen erkennen zu lassen. In 34 Wochen dauernden Langzeitversuchen erweist sich eingestellter Extrakt bei Hunden und Ratten als gut verträglich. Kumulativ toxische Wirkungen lassen sich nicht erkennen. Trotz gewisser Speciesunterschiede erweist sich auf Aescin eingestellter Roßkastaniensamenextrakt – besonders nach oraler Applikation – als gut verträglich [10], [61].

Mutagen: Untersuchungen liegen nicht vor [14].

Carcinogen: Tierexperimente liegen nicht vor [14].

Reproduktion: Wirkungen auf diesen Parameter wurden an juvenilen Ratten getestet, die 5 mg Aescin/kg KG intraperitoneal erhielten. Es wird mitgeteilt, daß sich keine Wirkungen auf die Fertilität zeigten. Vom 6. bis 15. Tag der Trächtigkeit wurden Ratten 9 und 30 mg Extrakt/kg KG i. v. in die Schwanzvene appliziert. Die „No-effect-Dosis“ liegt bei 30 mg/kg KG. Mittels Magensonde wurden Kaninchen 100 mg Extrakt/kg KG und 300 mg/kg KG 6 Tage nach Deckung appliziert. Es wird mitgeteilt, daß die „No-effect-Dosis“ bei 100 mg/kg KG liegt; in der höheren Dosierung zeigten sich verminderte Körpergewichte der Feten [14].

Toxikologische Daten:

LD-Werte. Eingestellter Extrakt. LD₅₀: Maus p. o. 990 bis 1050 mg/kg KG, Maus i. p. 98 mg/kg KG, Maus i. v. 6,8 mg/kg KG, Ratte p. o. 2150 bis 2600 mg/kg KG, Ratte i. p. 175 mg/kg KG, Ratte i. v. 12,0 mg/kg KG, Meerschweinchen p. o. 1120 mg/kg KG, Kaninchen p. o. 1530 mg/kg KG, Kaninchen i. v. 180 mg/kg KG, Hund p. o. >130 mg/kg KG werden erbrochen [10]. Isoliertes Aescin. Maus i. v. 9,3 mg/kg KG, Kaninchen i. v. 5,0 mg/kg KG, Ratte i. v. 16,8 mg/kg KG, Meerschweinchen i. v. 9,1 mg/kg KG, Schwein i. v. ca. 4 mg/kg KG, Hund i. v. ca. 3 mg/kg KG [85], [89].

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24.01.2013