Ginkgo

Herstellung Ginkgo-Extrakt „Zubereitung 2“ nach [322].

Bei der Herstellung von EGb 761® werden gleichzeitig mit der Abreicherung der Ginkgolsäuren die Alkylphenole wie Urushiol entfernt [339], [355]. Inwieweit dies auch bei anderen Extraktionsverfahren zutrifft, ist nicht untersucht. Eine Spezifikation des maximalen Gehaltes an weiteren Alkylphenolen erfolgt nicht. Die Herstellung von Extrakten, die eine vergleichbare analytische Spezifikation aufweisen ist in der Patentliteratur [157], [182] beschrieben. Die „Zubereitung 2“ entspricht den Anforderungen des Arzneibuches. Zubereitung 3. Der Extrakt mit der Literatur-Bezeichnung Li 1370 wird nach einem vergleichbaren Verfahren wie mit dem unter „Zubereitung 2“ beschriebenen hergestellt [183]. Der Extrakt entspricht den Spezifikationen des Arzneibuches. Weitere offizinelle Monographien von Ginkgo-biloba-Blätter-Zubereitungen liegen zur Zeit erst im Entwurfstadium vor: Ginkgo Dry Extract, Standardized (1999; [349]), Powdered Ginkgo Extract (2001; [350]). In USA und Europa sind Präparate auf dem Markt, die den aufgeführten offizinellen Monographien (DAB, WHO) nicht entsprechen. In einer Untersuchung [307]von US-amerikanischen Präparaten wurden folgende Gehalte gefunden: Terpenlactone 4--11% Flavonglykoside 24--36% Ginkgolsäuren von < 500 ppm bis 90.000 ppm! Siehe hierzu auch „Toxische Inhaltsstoffe und Prinzip“ bzw. „Sensibilisierungspotential“. Gewinnung der Ginkgolide. Getrocknete Ginkgo-biloba-Blätter (Zerkleinerungsgrad <4 mm) werden mit Ethanol (95 %, V/V) perkoliert; der Rückstand des Ethanolextraktes wird in Wasser gelöst, die Lsg. zur Entfernung der Lipide mit n-Hexan extrahiert. Die wäßrige Lsg. wird mit n-Hexan ausgeschüttelt, der Ethylacetatextrakt zur Trockne eingedampft; der getrocknete Ethylacetatextrakt (ca. 2,5 %, bezogen auf die lufttrockene Droge) wird in Aceton erwärmt, die unlöslichen Substanzen werden abgetrennt und die klare Lsg. wird an einer Sephadex-LH-20-Säule mit Aceton als Elutionsmittel getrennt. Die Ginkgolide enthaltenden Eluate (DC-Prüfung) werden eingedampft und aus Ethanol-Wasser kristallisiert [348], [354]. Die Mischung der Ginkgolide kann an Sephadex LH 20 mit Chloroform-Aceton getrennt werden. Die Elutionsfolge ist eine Funktion von Anzahl und Stellung der OH-Gruppen: A→ B→ J→ C [348]. Eine Übersicht über weitere Isolierungsverfahren findet sich in Lit.[348], [160]

Verwendung: Ginkgo-Extrakte aus Blättern werden zur Hautpflege und in Haarwaschmitteln verwendet [154],[155]. Für Ginkgoblätter besteht in Deutschland bislang keine Verkehrsauffassung als Lebensmittel [351].

Gesetzliche Bestimmungen: Präparate mit Zubereitung 1, 2 und 3 aus Ginkgo-Blättern sind apothekenpflichtig.

Pharmakologie [-]

Wirkungen: Vorklinische Pharmakologie Die pharmakologischen Wirkungen von DAB-konform spezifizierten Ginkgo-Extrakten lassen sich wie folgt zusammenfassen: Neuroprotektion Verbesserung von Gedächtnisleistung und Lernvermögen Förderung der zentralen Neurotransmission Förderung der Durchblutung (insbesondere im Bereich der Mikrozirkulation) und Verbesserung der Fließeigenschaften des Blutes Als für die Pharmakodynamik relevante Inhaltsstoffe werden die Flavonglykoside und die Terpenlactone (Ginkgolide A, B, und C, Bilobalid) angesehen. Wissenschaftlich am besten dokumentiert ist Zubereitung 2 (Literaturbezeichnung EGb 761^®). Die nachfolgend beschriebenen Untersuchungen beziehen sich überwiegend auf Zubereitung 2 und Zubereitung 3 (Literaturbezeichnung LI 1370). Untersuchungen mit sonstigen Extrakten sind unter „andere Zubereitungen“ aufgeführt.

Neuroprotektion [+]

Verbesserung von Gedächtnisleistung und Lernvermögen [+]

Förderung der zentralen Neurotransmission [+]

Befunde zum Wirkmechanismus [+]

Humanpharmakologische Untersuchungen [+]

Pharmakodynamische Studien am Menschen

Ergebnisse klinischer Prüfungen [+]

Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit am Menschen

[+]

Analysen von Daten aus mehr als einer Studie Von 1975 bis 2000 wurden die Ergebnisse von 40 kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Hirnleistungsschwäche (Demenz) publiziert, davon 29 mit dem Extrakt EGb 761 und 11 mit dem Extrakt LI 1370. Die Gesamtzahl der in diese Studien eingeschlossenen Patienten betrug 2909, die Tagesdosis mehrheitlich 120 bis 240 mg, die Behandlungsdauer mehrheitlich 6 bis 12 Wochen. Übersichten mit Originalzitaten zu den Studien bei Lit. [363]-[369]. PDB = placebokontrollierte Doppelblindstudie; POS = placebokontrollierte offene Studie; VDB = doppelblinde Studie im Vergleich mit synthetischen Nootropika; VOS = offene Studie im Vergleich mit synthetischen Nootropika; ED = Einzeldosis; i.v. = intravenös.Die Cochrane Collaboration veröffentlichte in der Cochrane Database of Systematic Reviews bisher insgesamt 5 Reviews zu Ginkgo-biloba-Extrakt. Unter Berücksichtigung teilweise bereits erfolgter Aktualisierungen die folgenden Indikationen bewertet (in chronologischer Folge der aktuellsten Publikation): 1999 Makuladegeneration im Alter [376]; 2004 Tinnitus [378]; 2005 akuter ischämischer Hirn-Insult [389]; 2009 Claudication intermittens [384]sowie kognitive Beeinträchtigung und Demenz [371]. Zur Frage der Wirksamkeit bei seniler Makuladegeneration konnten nur 2 Studien (20 und 99 Teilnehmer) herangezogen werden; eine Beurteilung zur Wirksamkeit war nicht möglich [376]. Zur Beurteilung der Wirksamkeit bei Tinnitus wurden 3 Studien einbezogen, woraus auf begrenzte Hinweise für eine Linderung der Symptomatik geschlossen wurde [378]. Zur Frage der Wirksamkeit bei akutem ischämischer Hirn-Insult wurden 14 Studien geortet und 10 davon in die Analyse einbezogen. Trotz positiver Ergebnisse in einigen der Studien kamen die Review-Autoren insgesamt zu dem Schluss, dass sich aus dem Datenmaterial keine überzeugende Evidenz für die Wirksamkeit in dieser Indikation ableiten lässt [389]. Zur Frage der Wirksamkeit bei Claudication intermittens wurden 14 Studien mit insgesamt 739 Patienten beurteilt. Bei 11 der Studien mit 477 insgesamt Patienten wurde die Zunahme der schmerzfreie Gehstrecke im Vergleich mit Placebo gemessen. Im Mittel ergab sich eine Zunahme von 64 m gegenüber Placebo. Unter Berücksichtigung der Qualität der Studien kamen die Autoren dennoch zu der Gesamt-Bewertung, dass die Therapie mit Ginkgo-biloba-Extrakt bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit zu keiner klinisch relevanten Verbesserung führen würde[384]. Zur Beurteilung der Wirksamkeit bei Hirnleistungsschwäche und Demenz wurden 36 Studien, davon 6 (2016 Patienten) mit einer Behandlungszeit von mindestens 6 Monaten, einbezogen. Eine Subgruppen-Analyse wurde mit 925 Patienten aus 9 Studien mit nachgewiesener Alzheimer-Demenz durchgeführt. Im Gesamturteil hoben die Autoren die gute Verträglichkeit (kein Unterschied gegenüber Placebo) hervor, kamen jedoch zu dem Schluss, dass die Evidenz für einen klinisch signifikanten Nutzen der Therapie nicht hinreichend bewiesen sei [371].Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG, Deutschland) hat im Zeitraum vom August 2005 bis November 2008 eine Bewertung zum Nutzen der therapeutischen Anwendung von Antidementiva, darunter Ginkgo-biloba-Extrakten bei Patienten mit Demenz erarbeitet [379], [380]. Hinsichtlich der Mindest-Dauer der Studien wurde einen Kompromiss getroffen und die Grenze bei 16 Wochen festgelegt. Dennoch fanden nur 7 von insgesamt mehr als 50 GBE-Studien Eingang in die abschließende Bewertung. Diese 7 Studien mit zusammen etwa 1800 Patienten waren alle mit dem Extrakt EGb 761 (Zubereitung 2) durchgeführt worden. Die Dosierung betrug 120 mg (3 Studien) bis 240 mg (5 Studien). 6 der 7 Studien verglichen mit Placebo, in einer Studie wurde ein aktiver Vergleich mit dem Cholinesterasehemmer Donepezil vorgenommen. Für die Nutzenbewertung wurden Zielgrößen verwendet, die eine Beurteilung praxisrelevanter Therapieziele ermöglichten: Aktivitäten des täglichen Lebens, kognitive Leistungsfähigkeit, gesundheitsbezogene Lebensqualität, spezielle mit der Krankheit verbundene Symptome, Mortalität, therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse, Pflegestatus, Höhe des Betreuungsaufwandes sowie die Lebensqualität der betreuenden Angehörigen. Im Fazit des Abschlussberichtes heißt es unter anderem: "Für das Therapieziel Aktivitäten des täglichen Lebens gibt es einen Beleg für den Nutzen von Ginkgo biloba Extrakt EGb 761, bei Verwendung einer hohen Dosis von 240 mg täglich. Für die Therapieziele kognitive Fähigkeiten und allgemeine psychopathologische Symptome sowie für das angehörigenrelevante Therapieziel Lebensqualität der betreuenden Angehörigen (gemessen am emotionalen Stress der Angehörigen) gibt es bei einer Dosis von 240 mg täglich Hinweise auf einen Nutzen." Zum Behandlungsrisiko heißt es weiter im Fazit: "Bezüglich schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und unerwünschter Ereignisse generell zeigte sich kein Hinweis auf einen Schaden durch Ginkgo biloba. Allerdings gibt es einen Beleg dafür, dass unter Ginkgo biloba mehr Patienten die Studie wegen unerwünschter Ereignisse abbrechen als unter Placebo." [379]. Durch die gezielte Wahl von Demenz-Patienten mit neuropsychiatrischer Symptomatik [386], [390] lässt sich möglicherweise der Erfolg der antidementiven Therapie mit Ginkgo biloba-Extrakt verbessern. Gegenüber der vorausgegangenen Cochrane-Analyse [371] wurde dadurch aus der Sicht des IQWiG [379] die Gesamt-Datenlage zur Wirksamkeit von EGb 761 zwar gegenwärtig verbessert. Allerdings wird seitens des IQWiG kritisch eingeschränkt, dass die klinischen Nachweise der Wirksamkeit von EGb immer noch sehr heterogen sind und sich die relativ positive Gesamt-Bewertung letztlich im wesentlichen auf 2 Studien stützt, die beide in osteuropäischen Ländern durchgeführt worden sind [391]. Unter dem Verdacht schwerwiegender unerwünschter Arzneimittel-Wirkungen durch Ginkgo-biloba-Extrakt (EGB), sind in der Literatur 12 Kasuistiken von Blutungen berichtet worden. Auslösend für die Berichte war für einige Autoren auch der Antagonismus der Ginkgolide gegenüber dem so genannten plättchenaktivierenden Faktor, wie er in der älteren Literatur wiederholt beschrieben wurde. Die 12 Verdachtsfälle sind in einem Review zusammenfassend bewertet worden. Nach sorgfältiger Analyse der klinischen Daten kamen die Autoren zu dem Schluss: "Die Daten zeigen, dass die Beweislage bei Weitem nicht überzeugend ist... Die Mehrzahl der methodisch guten Studien spricht gegen ein Blutungsrisiko durch Ginkgo biloba. Wir ziehen daher den Schluss, dass ein Kausalzusammenhang zwischen Ginkgo biloba und Blutungen unwahrscheinlich ist." [375]. Erfahrungsberichte nach dem Inverkehrbringen Zur Frage der Häufigkeit von Nebenwirkungen wurde bei 1357 niedergelassenen Ärzten mit Zubereitung 3 eine Studie bei 13565 Patienten durchgeführt. 10815 dieser Patienten erhielten für mindestens 3 Monate das Ginkgo-Präparat (120 mg/Tag p.o.). Differenziert nach der Hachinski-Skala hatten 40% der Patienten eine vaskuläre und 28% eine primär degenerative Demenz, in 32% wurde ein Mischtyp diagnostiziert. Unter der Behandlung mit dem Ginkgo-Präparat traten bei 183 Patienten (1,69%) Nebenwirkungen auf. Am häufigsten wurden Übelkeit (37 Fälle = 0,34%), Kopfschmerzen (24 = 0,22%), Magenbeschwerden (15 = 0,14%), Diarrhö (15 = 0,14%) und Allergien (10 = 0,09%), Unruhe/Angst (8 = 0,07%) und Schlafstörungen (6 = 0,06%) genannt. Insgesamt waren die Nebenwirkungen wesentlich seltener als unter der Therapie mit anderen Nootropika (5,42% bei 2141 Patienten). Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Therapie geführt hätten, wurden in keinem Fall beobachtet [191]. Fallberichte von Blutungen in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Ginkgo-Präparaten, darunter 2 Fälle unter Komedikation mit Acetylsalicylsäure oder Warfarin, wurden publiziert [285] - [291]. Die Fälle sind jedoch lückenhaft dokumentiert, überwiegend waren die Ginkgoprodukte bezüglich Zusammensetzung und Art der Zubereitung undefiniert. Der kausale Zusammenhang mit Ginkgo wurde in Zweifel gezogen [292] - [297], [360]. In zwei placebokontrollierten Doppelblindstudien an 50 bzw. 34 Probanden konnte kein Einfluss von Zubereitung 2 in der Tagesdosis bis zu 480 mg Extrakt auf hämostatische Parameter (u. a. Blutungszeit, Prothrombinzeit, PTT, ADP-, PAF-, Kollagen- und Arachidonat-induzierte Thrombozytenaggregation, Gerinnungsfaktoren II, V, VII-XIII des intrinsischen und extrinsischen Systems) (s. a. Abschnitte „Humanpharmakol. Untersuchungen“, „Wechselwirkungen“) nachgewiesen werden [239], [258], [358]. Weder aus Literaturberichten, Studien und breitem therapeutischem Einsatz noch aus systematischen Untersuchungen ergeben sich schlüssige Belege eines erhöhten Risikopotentials für Blutungen unter Einnahme von DAB-konformen Extrakten [297]. Eine retrospektive epidemiologische Analyse ging der Frage nach, ob die Einnahme des Ginkgo-Extraktes EGB 661 die Blutungs-Inzidenz bei Co-Medikation mit Phenprocoumon oder Azetylsalizylsäure (ASS) erhöht. Die Analyse stützte sich sich auf die Mediplus® Datenbasis von IMS-Health, Frankfurt, der seit 15 Jahren monatlich ergänzte Befragungsergebnisse zur Arznei-Verordnung aus mehr als 1000 Arzt-Praxen zugrunde liegen. Die Daten von 320.644 Patienten für den Zeitraum vom Juli 1999 bis Juni 2002 wurden hinsichtlich der Arznei-Behandlung mit Antidementiva ausgewählt und im Hinblick auf alle Medikations-Änderungen, Co-Medikationen mit Antikoagulantien oder ASS sowie alle eingetretenen Blutungs-Ereignisse geprüft und ausgewertet. Insgesamt 82 Blutungs-Diagnosen gemäß ICD-10 wurden in diesem Rahmen elektronisch erfasst; mehrheitlich handelte es sich aber um gastroenterologische, gynäkologische und intrakranielle Blutungen. Die statistischen Risiko-Vergleiche bezogen sich auf Phasen der Behandlung gegenüber solchen der Nicht-Behandlung an jeweils denselben Gruppen von Patienten. Die Zahl aller erfassten Blutungsereignisse in Phasen der Nichtbehandlung zwischen etwa 3 und 4 und in Phasen der Behandlung zwischen 3 und 6 pro 100 Patienten-Behandlungsjahre betrug. Bei repräsentativen Fallzahlen lag das relative Risiko mit EGB knapp unter 1, was bedeutet, dass dessen therapeutische Anwendung zu keiner Erhöhung der Häufigkeit von Blutungen geführt hat. Insgesamt 1627 Patienten nahmen zeitweise EGB zusammen mit ASS und 193 Patienten EGb 761 mit Phenprocoumon ein. Bei diesen beiden Kollektiven wurden im Crossover-Vergleich Phasen der Nicht-, der Einfach- und der Doppel-Medikation im Hinblick auf die Inzidenz eingetretener Blutungsereignisse geprüft. Die statistische Analyse ergab, dass das Blutungs-Risiko unter der Co-Medikation mit EGB und ASS bzw. EGB und Phenprocoumon erhöht wurde sondern sogar niedriger als erwartet war [377].

Resorption: Zubereitung 2. Ratte, p.o.: Nach Verabreichung von ¹⁴C-radioaktiv markiertem Extrakt wurde eine Resorptionsrate von 60% ermittelt [106]. Die Terpenlactone erwiesen sich nach Extraktgabe (30, 55 oder 100 mg/kg KG) als gut bioverfügbar und zeigten eine dosislineare Pharmakokinetik; die AUC_(0-∞) betrug 220,7 bis 778,8 ng x h/mL (Ginkgolid A), 143,2 bis 368,3 ng x h/mL (Ginkgolid B) und 496,9 bis 1998,1 ng x h/mL (Bilobalid)[278]. Mensch, p.o.: Zur Pharmakokinetik der Terpenlactone nach Extraktgabe liegen Untersuchungen vor zur absoluten und relativen Bioverfügbarkeit [108], [279], nach Gabe von Einzeldosen (80, 120 und 240 mg Extrakt) und nach Mehrfachgabe (tgl. 120 mg Extrakt) im Steady state bei Älteren (mittleres Alter 72,7 Jahre) [108], [280]. Zusammenfassend ergaben sich eine Dosislinearität der pharmakokinetischen Parameter und eine sehr gute absolute Bioverfügbarkeit der Terpenlactone von 80% (Ginkgolid A), 88% (Ginkgolid B) und 79% (Bilobalid), die unabhängig von der Nahrungsaufnahme war. Die Resorption der Terpenlactone erfolgte innerhalb ca. einer Stunde, maximale Plasmakonzentrationen wurden nach ca. 0,60 bis 1,17 h erreicht (zeitlich etwas verzögert nach Nahrungsaufnahme). Die mittlere Verweildauer im Plasma betrug 5,86 h (Ginkgolid A), 11,25 h (Ginkgolid B) und 4,89 h (Bilobalid) [108], [280]. Es ergaben sich keine Hinweise auf eine Akkumulation der Terpenlactone [280]. Vergleichsuntersuchungen zweier Extraktpräparate mit stark unterschiedlichem In-vitro-Freisetzungsverhalten ergaben eine unterschiedliche Bioverfügbarkeit der Terpenlactone. Bei gesunden Probanden kam es nach Einnahme von jeweils 120 mg Extrakt (Referenzpräparat mit Zubereitung 2, Tablette, schnelle vollständige Freisetzung; Testpräparat = nicht näher spezifizierter Extrakt mit 24% Flavonglykosiden und 6% Terpenlactonen, Kapsel, sehr langsame unvollständige Freisetzung) zu einer im Vergleich zum Referenzpräparat statistisch signifikant reduzierten Bioverfügbarkeit (p < 0,001), die bei Ginkgolid A um 47%, bei Ginkgolid B um 74% und bei Bilobalid um 17% geringer war als unter Zubereitung 2 [279], [356]. Die Unterschiede zeigen die wichtige Rolle der galenischen Formulierung für die Bioverfügbarkeit. Zubereitung 3. Mensch, p.o.: An 2 gesunden Probanden wurde die Resorption der Flavonolglykoside und -aglyka nach einmaliger p.o. Gabe von 50, 100 und 300 mg der Zubereitung untersucht. Aus der HPLC-Bestimmung der Summe der nach Hydrolyse erhaltenen Aglyka Isorhamnetin, Kämpferol und Quercetin wurde geschlossen, dass die Eliminationshalbwertszeit der Flavonglykoside im Bereich von 2 bis 4 h lag, sich im untersuchten Dosierungsbereich eine lineare Beziehung zwischen der Dosis und den maximalen Plasmaspiegeln andeutete [109].

Distribution: Zubereitung 2. Ratte, p.o.: Im Plasma war nach Gabe des ¹⁴C-Extraktes die Maximalkonzentration nach 1,3 h erreicht. Die Halbwertszeit der Radioaktivität lag bei 4,5 h. Ein erneuter Anstieg der Plasmakonzentration nach 12 h deutete auf einen enterohepatischen Kreislauf hin. Eine Anreicherung der Radioaktivität fand sich cerebral besonders im Bereich des Hippocampus, Hypothalamus und Corpus striatum, außerdem im oculären (Linse, Glaskörper, Retina) und endokrinen (Nebennieren, Schilddrüse) Gewebe [106]. Nach Extraktgabe von 30, 55 oder 100 mg/kg KG wurden nach 0,5 bis 1 h maximale Plasmakonzentrationen von 68 bis 301 ng/mL (Ginkgolid A), 40 bis 103 ng/mL (Ginkgolid B) und 159 bis 398 ng/mL (Bilobalid) erreicht. Das Verteilungsvolumen betrug 4,3 bis 5,3 L/kg (Ginkgolid A), 5,1 bis 6,6 L/kg (Ginkgolid B) und 4,4 bis 6,2 L/kg (Bilobalid) [278]. Mensch, p.o.: Die Einzeldosis von 120 mg Extrakt führte zu maximalen Plasmakonzentrationen von 33,2 ng/mL (Ginkgolid A), 16,46 ng/mL (Ginkgolid B) und 18,8 ng/mL (Bilobalid), die nach 1,06 h (Ginkgolid A) bzw. 1,17 h (Ginkgolid B, Bilobalid) erreicht wurden [108]. Nach Einnahme von 80 mg, 120 mg und 240 mg Extrakt in Einzeldosen kam es zu maximalen Plasmakonzentrationen von 15,2 bis 42,9 ng/mL nach 0,61 bis 0,75 h (Ginkgolid A), 6,53 bis 18,11 ng/mL nach 0,92 bis 1,21 h (Ginkgolid B) und 30,2 bis 58,6 ng/mL nach 0,67 bis 0,86 h (Bilobalid). Bei älteren Personen (mittleres Alter 72,7 Jahre) wurden nach 8-tägiger Extrakt-Einnahme (60 mg Tag 1 und 2, 120 mg Tag 3 bis 8) an Tag 8 minimale Plasmakonzentrationen von 3,42 ng/mL (Ginkgolid A), 2,90 ng/mL (Ginkgolid B) und 1,9 ng/mL (Bilobalid) bestimmt; die maximalen Plasmakonzentrationen lagen bei 21,58 ng/mL (Ginkgolid A), 10,73 ng/mL (Ginkgolid B) und 25,85 ng/mL (Bilobalid), die Plasmakonzentrationen im Steady state betrugen 9,43 ng/mL (Ginkgolid A), 6,15 ng/mL (Ginkgolid B) und 8,74 ng/mL (Bilobalid) [280]. Die Plasmaproteinbindung (Humanblut) beträgt für Ginkgolid A 43%, für Ginkgolid B 47% und für Bilobalid 67% [281]. Im Pharmako-EEG konnte in einer Studie an 12 gesunden jungen Probanden mit placebokontrolliertem Doppelblind-Crossover-Design nachgewiesen werden, dass sowohl der Gesamtextrakt (240 mg/Tag p.o., 3 Tage) als auch Fraktion 1 des Extraktes, bei der selektiv Bilobalid entfernt wurde (240 mg/Tag p.o., 3 Tage), und Fraktion 2, bei der selektiv die Terpenlactone entfernt wurden (240 mg/Tag p.o., 3 Tage), cerebral bioverfügbar waren, wobei die Schwerpunkte der hirnelektrischen Aktivität nach Gabe der Fraktionen 1 bzw. 2 im frontalen bzw. temporobasalen Bereich lagen und der Gesamtextrakt Veränderungen in beiden Hirnregionen hervorrief [107].

Elimination: Zubereitung 2. Ratte, p.o.: 72 h nach Gabe von ¹⁴C-Extrakt waren 38% der Gesamtradioaktivität über die Lunge, 22% über den Urin und 29% über die Faeces ausgeschieden [106]. Nach Extrakt-Gabe (30, 55 oder 100 mg/kg KG) wurden Eliminationshalbwertszeiten von 1,7 bis 2,0 h (Ginkgolid A), 2,0 bis 2,5 h (Ginkgolid B) und 1,7 bis 3,0 h (Bilobalid) ermittelt. Die Clearance betrug 28,5 bis 31,3 mL/min/kg (Ginkgolid A), 29,0 bis 37,6 mL/min/kg (Ginkgolid B) und 24,2 bis 30,0 mL/min/kg (Bilobalid) [278]. Mensch, p.o.: Die Eliminationshalbwertszeiten betrugen nach Einnahme von 120 mg Extrakt 4,5 h (Ginkgolid A), 10,5 h (Ginkgolid B) und 3,2 h (Bilobalid). Die renale Clearance wurde mit 7,20 L/h (Ginkgolid A), 3,86 L/h (Ginkgolid B) und 15,78 L/h (Bilobalid) bestimmt. Unverändert über den Urin wurden 72,3% Ginkgolid A, 41,4% Ginkgolid B und 31,2% Bilobalid ausgeschieden [108]. Als Eliminationshalbwertszeiten wurden nach Einnahme von 80 mg Extrakt 4,5 h (Ginkgolid A), 6,5 h (Ginkgolid B) und 5,5 h (Bilobalid) ermittelt, nach Einnahme von 120 mg Extrakt 4,5 h (Ginkgolid A), 8,5 h (Ginkgolid B) und 4,0 h (Bilobalid), nach Einnahme von 240 mg Extrakt 5,1 h (Ginkgolid A), 9,9 h (Ginkgolid B) und 4,9 h (Bilobalid) [280]. Nach 8-tägiger Extraktgabe bei Älteren (60 mg Tag 1 und 2, 120 mg Tag 3 bis 8) betrugen die Eliminationshalbwertszeiten 9,06 h (Ginkgolid A), 12,53 h (Ginkgolid B) und 4,12 h (Bilobalid). Die Clearance lag konstant bei 7,1 L/h (Ginkgolid A), 8,4 L/h (Ginkgolid B) und 20,1 L/h (Bilobalid) und damit erwartungsgemäß niedriger als bei jungen Probanden [280]. Zubereitung 3. Mensch, p.o.: Aus der HPLC-Bestimmung der Summe der nach Hydrolyse erhaltenen Aglyka Isorhamnetin, Kämpferol und Quercetin wurde geschlossen, dass die Eliminationshalbwertszeit der Flavonglykoside im Bereich von 2 bis 4 h liegt, und dass nach 24 h, auch in der höchsten Dosierung, die Flavonolglykoside vollständig eliminiert werden (Erfassungsgrenze 0,6 ng/mL) [109].

Anwendungsgebiete [-]

Für DAB-konforme Extrakte [31]: a) Symptomatische Behandlung von hirnorganisch bedingten Leistungsstörungen im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes bei dementiellen Syndromen mit der Leitsymptomatik: Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, depressive Verstimmung, Schwindel, Ohrensausen, Kopfschmerzen. Zur primären Zielgruppe gehören dementielle Syndrome bei primär degenerativer Demenz, vaskulärer Demenz und Mischformen aus beiden. Hinweis: Bevor die Behandlung mit Ginkgo-Extrakt begonnen wird, sollte geklärt werden, ob die Krankheitssymptome nicht auf einer spezifisch zu behandelnden Grunderkrankung beruhen. b) Verlängerung der schmerzfreien Gehstrecke bei peripherer, arterieller Verschlusskrankheit bei Stadium II nach FONTAINE (Claudicatio intermittens) im Rahmen physikalisch-therapeutischer Maßnahmen, insbesondere Gehtraining. c) Schwindel, Tinnitus (Ohrgeräusche) vaskulärer und involutiver Genese [31]. Für neuere Zulassungen lautet die Formulierung bezüglich des Tinnitus: „Adjuvante Therapie bei Tinnitus vaskulärer und involutiver Genese“ [282].

Dosierung & Art der Anwendung [+]

Unerwünschte Wirkungen [-]

Für DAB-konforme Extrakte [31], [282]: Sehr selten leichte Magen-Darm-Beschwerden, Kopfschmerzen oder allergische Hautreaktionen. Darüber hinaus wurde bei Langzeitanwendung über Einzelfälle von Blutungen berichtet, deren ursächlicher Zusammenhang mit der Einnahme von Ginkgo-Zubereitungen nicht gesichert ist [31], [282]. Eine Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Ginkgo-Extrakt ist bislang nicht bekannt. Die Daten humanpharmakologischer und klinischer Studien lassen vielmehr eine Verbesserung des Reaktionsvermögens erkennen.

Abhängigkeit

Hinweise auf physische und/oder psychische Abhängigkeit liegen nicht vor.

Schwangerschaft

Erfahrungen über die Anwendung in der Schwangerschaft liegen nicht vor. Tierexperimentelle Studien mit Zubereitung 2 ergaben keinen Hinweis auf embryotoxische oder teratorene Effekte [149]. Während der Schwangerschaft ist der Nutzen einer Behandlung gegen die möglichen Risiken sorgfältig abzuwägen [282].

Stillperiode

Erfahrungen über die Anwendung in der Stillperiode liegen nicht vor. Es ist nicht bekannt, ob Inhaltsstoffe von Extrakten in die Muttermilch übergehen [282].

Gegenanzeigen/

Anwendungsbeschränkungen

Überempfindlichkeit gegen Ginkgo-biloba-Extrakte [31], [282].

Wechselwirkungen [-]

Eine Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen, kann nicht ausgeschlossen werden [282]. 2 Fallberichte zu Blutungen in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Ginkgopräparaten und Aspirin bzw. Warfarin wurden publiziert [287], [288]. In beiden Fällen handelte es sich um Patienten mit eigenständigen Risikofaktoren für eine Blutung auf der Basis arteriosklerotischer Gefäßveränderungen. Der kausale Zusammenhang mit Ginkgo wurde in Frage gestellt [295], [297], [361]. In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie an 50 Probanden ergaben sich keine Hinweise auf Wechselwirkungen von Zubereitung 2 (Tagesdosis 240 mg) mit Acetylsalicylsäure (500 mg) (untersuchte Parameter: u. a. Blutungszeit, Prothrombinzeit, PTT, ADP-, PAF-, Kollagen- und Arachidonat-induzierte Thrombozytenaggregation, Gerinnungsfaktoren II, V, VII-XIII des intrinsischen und extrinsischen Systems) [239]. In einer offenen randomisierten Studie an 12 gesunden Probanden zeigte sich keine Interaktion von Zubereitung 2 (Tagesdosis 240 mg) mit Warfarin (25 mg) [359]. Mit einem anderen Extrakt (24% Ginkgoflavonglykoside, 6% Terpenlactone) in der Tagesdosis von 100 mg wurde in einer placebokontrollierten Crossover-Doppelblindstudie an 24 Patienten, die auf eine Dauermedikation mit Warfarin eingestellt waren, keine Beeinflussung der INR-Werte unter der 4-wöchigen Einnahme des Ginkgopräparates beobachtet [298]. Die Eliminationshalbwertszeit des Antipyrins (INN Phenazon) wurde bei gesunden Probanden nicht verändert durch die Einnahme von Zubereitung 2 (tgl. 400 mg p.o., 13 Tage) [299]. Zubereitung 2 (tgl. 240 mg p.o., 14 Tage) beeinflusste bei gesunden Probanden die Aktivität der Cytochrom P450-Enzyme CYP2D6 und CYP3A4 nicht [357]. In einer Studie mit einem undefinierten Ginkgo biloba-Präparat (24% Flavonglykoside und 6% Terpenlactone; tgl. 240 mg p.o., 28 Tage) wurde bei gesunden Probanden keine Wirkung auf die Aktivität von CYP3A4, CYP1A2, CYP2E1 und CYP2D6 beobachtet [300]. In einer weiteren randomisierte Studie zur Prüfung zu den Wechselwirkungen mit Warfarin wurde mit dem Ginkgo-Extrakt EGb 761 im Crossover-Design mit 12 gesunden männlichen Probanden im Alter von 20 bis 36 Jahren durchgeführt. Die Teilnehmer nahmen jeweils eine einzelne Dosis von 25 mg Warfarin, entweder ohne Zusatztherapie, oder nach 7 Tagen Vorbehandlung mit 240 mg/d Ginkgo-Extrakt EGb 761. Zwischen den 2 Prüfungs-Zyklen wurden Auswaschphasen von mindestens 14 Tagen eingeschaltet. Zur Messung der Wirkstoff-Konzentrationen und der Blutgerinnungs-Parameter wurden vor und nach der Einnahme jeder Warfarin-Dosis 15 Blutproben in geeigneten Intervallen innerhalb einer Zeitspanne von -48 h bis 168 h abgenommen. Die Urinsammlung erfolgte über 3 Perioden von je 24 h, beginnend mit dem Zeitpunkt der Warfarin-Einnahme. Zur Ermittlung der pharmakokinetischen Parameter (AUC, t-max., c-max., Plasma-Halbwertzeit und renale Clearance) wurden die beiden Warfarin-Enantiomeren im Plasma, deren Protein-Bindung und die Ausscheidung von S-7-Hydroxywarfarin mit dem Urin gemessen. Als hämostaseologische Parameter wurden gemessen: Die Aggregabilität der Blutplättchen und das internationale Normalverhältnis der Prothrombin-Zeit (INR). Die Vorbehandlung mit Ginkgo-Extrakt führte nicht zu statistisch signifikanten Veränderungen im Vergleich zu den entsprechenden Messwerten ohne Begleit-Medikation. Die Zeitverläufe der Warfarin-Blutkonzentrationen sowie der INR-Werte erschienen nahezu deckungsgleich in beiden Durchgängen der Studie. Die Messwerte der Plättchenaggregation wiesen ebenfalls keine statistisch relevanten Unterschiede ohne und mit Vormedikation auf [381].

Volkstümliche Anwendungen &

andere Anwendungsgebiete [-]

In der traditionellen chinesischen Medizin bei Asthma, Bluthochdruck, Ohrensausen und Angina pectoris [146],[153]. In Frankreich bei chronisch venöser Insuffizienz [161]. In Deutschland Anwendung undefinierter Zubereitungen aus Ginkgoblättern bei arteriellen und cerebralen Durchblutungsstörungen, Vertigo, zur Förderung der Durchblutung und Kräftigung des Adernsystems, insbesondere der Venen, als kreislaufstärkendes und entlastendes Mittel, als „Psychopharmakon“ und „Neurotropikum“. Die Wirksamkeit dieser Zubereitungen bei den genannten Anwendungsgebieten ist nicht belegt; aufgrund des Gehaltes an Ginkgolsäuren als potenten Kontaktallergenen ist ein allergenes Risiko nicht auszuschließen [34]. Mit Zubereitung 2 wurden placebokontrollierte Doppelblindstudien durchgeführt bei Sehstörungen (cerebroretinale Mangeldurchblutung, senile Makuladegeneration, diabetische Retinopathie) [113], [141], [142], [283], Polyneuropathie [144] und Höhenkrankheit [284]. In diesen Studien wurde eine Wirksamkeit des Extraktes aufgezeigt, entsprechende Indikationen sind jedoch nicht zugelassen. In der traditionellen chinesischen Medizin: Tagesdosis 3 bis 6 g Blätter als Infus [146], [153], [161]; bei Asthma auch als Inhalation des Decoctes [197].

Toxikologie [-]

Tox. Inhaltsstoffe und Prinzip: Ginkgo-biloba-Extrakte sind bislang bei kurzfristiger oder chronischer Anwendung mit keiner relevanten klinischen Toxizität in Erscheinung getreten [160], [191], [31], [282], [325]. Ginkgoblätter enthalten Ginkgolsäuren aus der Gruppe der Alkylphenole, die ein allergenes, cytotoxisches (incl. neurotoxisches), mutagenes und tumorpromovierendes Potential aufweisen [34], [302] - [306], [339]. Ginkgolsäuren führten an neuronalen Zellkulturen (Telencephalon) des Hühnerembryos zu neuronalem Zelltod (statistisch signifikant ab 17,5 μg/mL) und erhöhten den Prozentsatz neuronaler Zellen mit Chromatinkondensation und Zellkernschrumpfung (statistisch signifikant ab 35 μg/mL); der Zelltod wies sowohl Zeichen der Apoptose als auch der Nekrose auf [302]. In einem Apoptose-Induktionstest an HaCaT-Zellen (humane Keratinocyten) bewirkten die Ginkgolsäuren (1 bis 100 μg/mL) eine dosisabhängige Zunahme apoptotischer Zellen mit einem Maximum von 78,8% unter der höchsten Konzentration, die ED₅₀ betrug 31 μg/mL. Im Cytotoxizitätstest mit Neutralrot reduzierten die Ginkgolsäuren die Anzahl überlebensfähiger Zellen mit einer IC₅₀ von 21,8 μg/mL (HaCaT-Zellen) bzw. 4,6 μg/mL (LLC-MK₂-Zellen, renale Tubuluszellen von Rhesusaffen); parallel dazu kam es zur Freisetzung von LDH aus dem Cytoplasma. Elektronenmikroskopisch wurden bei 5 μg/mL Änderungen der Zellmorphologie mit Formation von Myelinosomen im Cytoplasma (HaCaT-Zellen) bzw. Strukturwandlung der Mitochondrien (LLC-MK₂-Zellen) beobachtet [303]. An primären Rattenhepatozyten kam es dosisabhängig nach 3-stündiger Inkubation mit einer Mischung isolierter Ginkgolsäuren (0,1 bis 30 μg/mL) zu DNA-Strangbrüchen. In niedrigerer Konzentration (< 0,1 μg/mL) stimulierten die Ginkgolsäuren bereits die Zellteilung, der maximale Effekt wurde mit der Konzentration von 0,3 μg/mL erreicht; die Wirkung war mit der des Tumorpromotors TCDD (1,2,7,8-Tetrachlorodibenzodioxin), der als Positivkontrolle diente, vergleichbar [305], [306]. In DAB-konformen Extrakten (Zubereitungen 1, 2 und 3) sind Ginkgolsäuren auf einen Gehalt < 5 ppm limitiert [31], [282], [316]. Auch die WHO fordert in ihrer Ginkgo-Monographie die Einhaltung dieses Grenzwertes [325]. In den USA und anderen Ländern, in denen Ginkgo-Präparate als Nahrungsergänzungsmittel („food supplement“) vertrieben werden, existieren solche verbindlichen Grenzwerte nicht. In den USA sind Ginkgo-Produkte auf dem Markt, die bis zu 90000 ppm Ginkgolsäuren enthalten [307]. Bei der Analyse von 14 verschiedenen Ginkgopräparaten durch das Hongkong Consumer Council zeigte sich, dass 13 Produkte Ginkgolsäurenkonzentrationen enthielten, die den Grenzwert der WHO um das 16- bis 733-fache überschritten[308].

Acute Toxizität:

Mensch. Die bei der Bestimmung der LD-Werte von Zubereitung 2 beobachtete Symptomatik war unspezifisch und umfasste im Wesentlichen Muskelzuckungen und Krämpfe, gefolgt von Atonie und Adynamie [148].

Chronische Toxizität:

Tier. Subchronische Toxizitätsstudien mit Zubereitung 2 wurden bei der Ratte (15 bis 100 mg/kg KG/Tag i.p.) für die Dauer von 12 Wochen und beim Hund (7,5 bis 30 mg/kg KG/Tag i.v. bzw. 5 mg/kg KG/Tag i. m.) für die Dauer von 8 Wochen durchgeführt. Die chronische Toxizität von Zubereitung 2 wurde bei Ratte und Hund während einer 6 Monate dauernden Studie geprüft. Verabreicht wurden täglich 20 und 100 mg/kg KG bzw. ansteigend 300, 400 und 500 mg/kg KG/Tag (Ratte) sowie 20 und 100 mg/kg KG bzw. ansteigend 300, 400 mg/kg KG/Tag (Hund) p.o.; Hunde reagierten auf den Extrakt empfindlicher als Ratten. Nach Dosierungen von 100 mg/kg KG p.o. wurden ab dem 60. Behandlungstag im Kopfbereich leichte transitorische vasodilatatorische Effekte mit den Zeichen einer Cephalgie beobachtet; nach der höchsten Dosis von 400 mg/kg KG (entsprechend einer Dosis von 24 g bei einem 60 kg schweren Menschen) waren die Störungen ausgeprägter und traten ab dem 35. Behandlungstag auf. Die Daten ergaben keinerlei Anhaltspunkte für biochemische, hämatologische oder histologisch nachweisbare Schäden. Leber- und Nierenfunktion waren nicht beeinträchtigt [148], [282].

Mutagen: In 4 Mutagenitäts-Tests, dem Ames-Test (S.-typhimurium-Stämme TA 1535, 1537, 1538, 98 und 100, Extraktdosis bis 10 mg/Platte, mit und ohne metabolische Aktivierung mit Rattenleber S9-Mix), dem Host-Mediated-Assay (Maus, S.-typhimurium-Stamm TA 1537, Extrakt-Dosis bis zu 20 g/kg KG p.o.), dem Micronucleus-Test (Maus, Extraktdosis bis zu 20 g/kg KG p.o.) und dem Chromosomenaberrationstest (menschliche Lymphocyten, Extraktdosis bis zu 100 μg/mL) wurde kein mutagenes Potential der Zubereitung 2 nachgewiesen [151].

Carcinogen: Zubereitung 2 erwies sich in Carcinogenitätsstudien bei der Ratte (Dauer 104 Wochen, Tagesdosis 4 mg/kg KG, 20 mg/kg KG und 100 mg/kg KG p.o. und bei der Maus (Dauer 85 Wochen, Tagesdosis 12,5 mg/kg KG, 50 mg/kg KG und 200 mg/kg KG p.o.) als nicht cancerogen [150], [309].

Reproduktion: Die Untersuchungen wurden mit 100, 400 und 1600 mg/kg KG/Tag der Zubereitung 2 p.o. bei der Ratte und von 100, 300 sowie 900 mg/kg KG/Tag p.o. beim Kaninchen durchgeführt. Der Extrakt zeigte keine teratogenen, embryotoxischen oder die Reproduktion beeinträchtigenden Wirkungen [149].

Sensibilisierung: In Ginkgoblättern sind Ginkgolsäuren und andere langkettige Alkylphenole, wie Urushiole und Cardanole, enthalten, die starke allergene Eigenschaften besitzen. Urushiole zählen zu den potentesten Kontaktallergenen überhaupt [163], [192], [301], [308], [310] - [314], [339]. Auf das allergene Risiko undefinierter Zubereitungen aus Ginkgoblättern aufgrund des Gehaltes an Ginkgolsäuren als potenten Kontaktallergenen wird hingewiesen [34]. Im Poplitea-Lymphknotentest bei der Maus, einem Testverfahren zum Nachweis von Substanzen mit kontaktallergenen oder systemische Autoimmunreaktionen auslösenden Eigenschaften, führte die subplantare Injektion von 2 mg/Pfote eines wässrig-ethanolischen Extraktes aus getrockneten Ginkgoblättern (5,5% Ginkgolsäuren) und einer Heptan-löslichen Fraktion daraus (24,6% Ginkgolsäuren) zu einer signifikanten lymphoproliferativen Reaktion mit Vergrößerung des ipsilateralen Poplitea-Lymphknotens in Abhängigkeit vom Gehalt an Ginkgolsäuren [192]. Am Modell des „local lymph node assay“ bei der Maus wurden die allergenen Eigenschaften von beidseitig aurikulär topisch applizierten Ginkgolsäuren (Konzentrationen 1% und 10%) untersucht. Die 10%ige Ginkgolsäuren-Lösung bewirkte eine Vergrößerung der regionären aurikulären Lymphknoten, die an den Tagen 1, 2 und 3 (= Tag 4, 5 und 6 seit Experimentbeginn) im Vergleich zur Kontrolle statistisch signifikant und an Tag 6 maximal ausgeprägt war; außerdem war die Lymphocytenzahl im Ohrlymphknoten um das Vierfache erhöht. Die 1%ige Ginkgolsäuren-Lösung rief eine signifikante Lymphknotenvergrößerung an den Tagen 4 und 6 hervor. Die durchflusscytometrische Analyse ergab, dass hauptsächlich antigenpräsentierende B-Zellen (CD 45 R-B220⁺/ Ia⁺) vermehrt waren, die außerdem den Aktivitätsmarker CD 69⁺ (sehr frühzeitig aktiviertes Antigen) exprimierten [315]. Der Fall eines schweren diffusen morbiliformen Exanthems, das 1 Woche nach Einnahmebeginn eines in den USA erhältlichen Ginkgo-Supplements (Tagesdosis 160 mg) bei einer 66-jährigen Frau auftrat, wurde auf Ginkgolsäuren zurückgeführt [308]. In DAB-konformen Extrakten (Zubereitungen 1, 2 und 3) sind Ginkgolsäuren auf einen Gehalt < 5 ppm limitiert; die WHO gibt ebenfalls diese Begrenzung vor [31], [282], [316], [325] (s. a. „Tox. Inhaltsstoffe u. Prinzip“). Neben Ginkgolsäuren werden durch das Herstellungsverfahren von Zubereitung 2 auch Urushiole und Cardanole entfernt, wenn ein Grenzwert von 5 ppm für Ginkgolsäuren festgelegt wird [339]. Bei anderen DAB-konformen Extrakten wurden entsprechende analytische Untersuchungen bislang nicht durchgeführt.

Toxikologische Daten:

LD-Werte. Zubereitung 2. Maus: 7725 mg/kg KG p.o.; 1900 mg/kg KG i.p.; 1100 mg/kg KG i.v. Ratte: Die LD₅₀ p. o. war nicht bestimmbar, da der Extrakt bis zur Dosis von 10 g/kg KG p.o. keine letalen Effekte zeigte und höhere Dosen nicht appliziert werden konnten. LD₅₀ i.p. 2100 mg/kg KG, i.v. 1100 mg/kgKG [148]

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Copyright

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Datenstand

24.01.2013