Hypericum

Hyperici herba (Johanniskraut)

Verfasser

Heide Schütt, Volker Schulz; aktualisiert: Volker Schulz

Übersicht

H > Hypericum > Hypericum perforatum L. > Hyperici herba (Johanniskraut)

Gliederung

G Hypericum

A Hypericum perforatum L.

D Hyperici flos recens (Frische Johanniskrautblüten)

D Hyperici herba (Johanniskraut)

D Hypericum perforatum hom. HAB 1

D Hypericum perforatum hom. HPUS 88

D Hypericum perforatum hom. PF X

D Hypericum perforatum Rh hom. HAB 1

A Hypericum pulchrum L.

D Hypericum pulchrum hom. HAB 34

Synonyme

Herba Hyperici; Herba solis; Hypericum cum flore; Sumitates Hyperici [27], [33], [49]

Sonstige Bezeichnungen

dt.: Blutkraut, Feldhopfenkraut, Tüpfelhartheu; Hardhay, herb of St John's wort; Herbe de l'arroche puant, herbe de millepertuis perfolic, herbe de Saint Jean; Iperico; Corazoncillo, hierba de San Juan, hipericon; port.: Herba de San Xuan, hipericao [1], [27], [33], [50], [51].

Offizinell

Hyperici herba – Ross 9; DAC 86; BHP 83; Mar 28

Definition der Droge

Die kurz vor oder während der Blütezeit gesammelten und getrockneten ganzen oder zerkleinerten oberirdischen Teile DAC 86. Nur die blühenden Zweigspitzen [29], [71] Mar 28 oder auch Stengel, Blüten, Knospen und ein Anteil unreifer Früchte, reife Früchte jedoch nicht Ross 9.

Charakteristik [-]

Stammpflanzen: Hypericum perforatum L.

Herkunft: Die Droge stammt heute überwiegend aus kontrolliertem Anbau.

Gewinnung: Für die Drogenbereitung wird das Kraut in der Regel zu Beginn der Blütezeit geschnitten (Juni bis Anfang August) und in Bündeln getrocknet. Das Trocknen muss rasch, aber schonend für Öl- und Sekretbehälter geschehen und sollte bei warmer Witterung auf Trockenböden bei feuchter, kühler Witterung unter Hilfe mäßiger künstlicher Wärme (30 bis 40 °C) durchgeführt werden, um Braunfärbung zu vermeiden, bei Erhaltung der Sekrete[42].

Pharmakognosie & Inhaltsstoffe [-]

Ganzdroge: Aussehen. Die gelbgrünen, hohlen Stengel weisen zwei charakteristische Längskanten auf, die für das Erkennen von Verwechselungen und Verfälschungen mit anderen Hypericum-Arten wichtig sind [11], [33]. Die Blätter sind gegenständig, sitzend, eiförmig oder länglich, bis 3,5 cm lang, ganzrandig, unbehaart, und durchscheinend punktiert. Die sehr zahlreichen gelben, kurzgestielten, fünfzähligen Blüten bilden traubig zusammengesetzte Trugdolden. Die fünf lanzettlichen, spitzen, schwarzpunktierten Kelchblätter sind halb so lang wie die dunkelgelben, am Rande mit dunkelroten Drüsen besetzten, schief-eiförmigen Kronblätter. Die zahlreichen Staubblätter sind zu drei bis sechs, meist drei Bündeln verwachsen. Der Fruchtknoten trägt drei Griffel. Einige Fruchtknoten sind bereits zu einer länglichen ovalen, grünlichen, dreifächerigen Kapsel unterschiedlichen Reifegrades entwickelt [33].

Schnittdroge: Geschmack. Herb bitter, adstringierend [33], [54]. Geruch. Schwach. Aussehen. Überwiegend hell-braungrüne, faltige eingeschrumpfte Blattfragmente, die im Gegenlicht punktiert erscheinen. Gelb-braune Blütenknospen und einzelne Kronblätter mit dunkelroten, randständigen Drüsen. Stengelstücke zylindrisch, hohl, zweikantig, grüngelb-rötlichbraun [33], [54]. Lupenbild. Charakteristische, dunkelrote, punkt- und strichförmige Hypericinbehälter in den Kronblättern. Je ein Hypericinbehälter befindet sich in der Konnektivspitze der Staubblätter, Laubblätter mit durchscheinenden Exkretbehältern [29].

Hypericum perforatum L.: Querschnitt durch das Laubblatt mit Leitbündel, Sekretgängen und hypodermalem Gewebe. Aus Lit. [1]

Mikroskopisches Bild: Die Stengelepidermis besteht aus polygonalen, dickwandigen, schwach getüpfelten Zellen mit anisocytischen, rundlichen Spaltöffnungen. In der primären Rinde finden sich einzelne, stark axial gestreckte, etwa 400 bis 600 μm lange Hypericinbehälter. Der Holzkörper bildet einen geschlossenen Ring, der aus Spiral-, Netz- und Hoftüpfelgefäßen, Holzfasern und derbwandigen Holzparenchymzellen besteht und von einzellreihigen Markstrahlen durchzogen wird. An das Holz anschließende, noch erhaltene Markschichten bestehen aus großen Parenchymzellen mit eingestreuten kleinen Gruppen von rundlich-ovalen, derbwandigen, getüpfelten Zellen. Die Blätter sind beidseitig kahl. Die Epidermis der Blattoberseite besteht in der Aufsicht aus polygonalen Zellen mit derben, fein getüpfelten Seitenwänden, die der Unterseite aus welligen, dünnwandigen Zellen. Auf der Unterseite befinden sich zahlreiche anisocytische Spaltöffnungen von ca. 24 bis 28 μm Länge und einer Weite von 17 bis 28 μm. Das Mesophyll besteht aus 1 bis 2 Lagen Palisadenparenchym und Schwammparenchym. Im Mesophyll befinden sich große kugelige Exkretbehälter, die mit fettartigen, stark lichtbrechenden Tropfen gefüllt sind. Am Blattrand sind schwärzliche, Hypericin enthaltende lysigene Exkretblätter zu finden, deren Inhalt sich in Chloralhydrat mit roter Farbe löst. Der Aufbau der Kelchblätter ist analog den Laubblättern, sie enthalten aber im allgemeinen mehr Hypericinbehälter. Die Korollblätter charakterisieren sich durch zahlreiche, meist am Rand befindliche ca. 200 μm große Hypericinbehälter. Jedes Staubblatt besitzt einen etwa 170 μm weiten Hypericinbehälter an der Konnektivspitze. Die Pollenkörner sind etwa 20 μm groß, rundlich bis leicht dreieckig, glatt und mit drei Keimporen [29], [33], [54]. Der Fruchtknoten trägt eine Epidermis aus radial gestreckten, in der Flächenansicht polygonalen Zellen mit dicker Cuticula. Sein Mesophyll wird von wenigen Lagen rundlich-ovaler Zellen gebildet, deren innerste kleiner sind. Die innere Epidermis besteht aus kurzen, stumpfen Fasern mit wenig verdickten Wänden, die quer bis leicht schräg zur Längsachse des Fruchtknotens angeordnet sind. Zwischen den schwach ausgeprägten Rippen befinden sich, in Längsreihen angeordnet, zahlreiche rundlich-ovale Exkretbehälter mit stark lichtbrechenden Lipidtropfen. Bei der Entwicklung der Früchte bleibt der anatomische Bau des Fruchtknotens im Prinzip erhalten. Die Epidermiszellen werden derbwandiger und erscheinen auch im Querschnitt gerundet polygonal. Im Mesokarp vergrößern sich vor allem die Exkretbehälter erheblich, bis sie fast den gesamten Querschnitt des Mesokarps einnehmen und die Epidermis mehr oder weniger stark nach außen dehnen. Die Wände der kurzen, stumpfen Fasern der inneren Epidermis werden bei der Entwicklung zum Endokarp stark verdickt. In reiferen Früchten sind bereits kleine, braune Samen ausgebildet. Sie erscheinen grubig punktiert, da die Wände ihrer rundlich-polygonalen Epidermiszellen nur innen und seitlich starke, braune Verdickungen tragen. Die hypodermale Schicht der Samenschale besteht aus kleineren farblosen, derbwandigen, regelmäßig isodiametrischen Zellen. Nährgewebe und Embryo führen reichlich Fetttropfen [33].

Pulverdroge: Mikroskopisches Bild. Grünbraunes Pulver mit charakteristischen Laubblattfragmenten, die in Flächenansicht große, rundlich-ovale, helle Exkretbehälter mit stark lichtbrechenden Tropfen aufweisen. Obere Epidermis mit polygonalen, derbwandigen, getüpfelten Zellen, untere Epidermis aus welligen Zellen mit zahlreichen großen, anisocytischen Spaltöffnungen. Das Pulver enthält Hypericinbehälter oder diese bildende Zellgruppen mit dunkelrotbraunem, chloralhydratlöslichem Inhalt vor allem in Laub-, Kelch- und Kronblättern sowie in Stengelrindenstückchen. Blassgelbe Teile der Blumenkrone enthalten mit gelblichen Tröpfchen gefüllte Zellen und zahlreiche Hypericinbehälter. Antherenstücke mit Endotheciumzellen und zahlreichen ca. 20 μm großen, glatten, rundlich bis dreiseitigen Pollenkörnern mit 3 Keimporen. Viele verholzte Stengelstücke mit Spiral-, Netz- und Hoftüpfelgefäßen sowie langen derbwandigen Fasern und Holzparenchym. Haare fehlen [33].

Verfälschungen/Verwechslungen: Verfälschungen und Verwechslungen kommen häufig mit nahe verwandten Hypericum-Arten vor, die in der Natur mit der offizinellen Art vergesellschaftet auftreten. Die Verfälschungen können sowohl makroskopisch durch abweichende morphologische Merkmale als auch analytisch mittels DC (s. → Identität) erkannt werden: [11], [29], [32] H. barbatum: Stielrunder Stengel, länglich-lanzettliche Laubblätter, die nicht oder nur zerstreut durchscheinend punktiert sind, auffällig borstig gefranste bartartige Kelch- und Deckblätter;H. hirsutum: Der stielrunde Stengel und die ovalen Laubblätter sind weich behaart; charakteristische Kelchblätter, am Rand tentakelartig mit langstieligen, schwarzen Drüsen besetzt. Kronblätter mit nur randständigen, schwarzen Drüsen; H. maculatum: Vierkantiger, nicht geflügelter Stengel mit breit-eiförmigen, spärlich punktierten Laubblättern, Kronblätter symmetrisch, 3 bis 4mal so lang wie die stumpf-elliptischen Kelchblätter; H. montanum: Stengel stielrund, Laubblätter mit nur randständigen, schwarzen Drüsen, Kronblätter ganz ohne Drüsen; H. tetrapterum: Deutlich vierflügeliger Stengel mit halbstengelumfassenden, dicht und fein punktierten Laubblättern, symmetrische Kronblätter, 2mal so lang wie der Kelch.

Minderqualitäten: Drogenpartien mit einem hohen Anteil an verholzten Achsenteilen haben einen erniedrigten Hypericingehalt und entsprechen meist nicht der Gehaltsforderung nach DAC 86.

Inhaltsstoffe: Flavon- und Flavonolderivate. 2 bis 4 % (HPLC), vorwiegend Quercetinglykoside mit Hyperosid (0,7 %), Quercitrin (0,3 %), Rutosid (0,3 %) und Isoquerictrin (0,3 %) als Hauptkomponenten. Ferner die Aglyka Quercetin, Kämpferol, Luteolin und Myricetin [11], [34], [39], [44].

Flavonole

Xanthone. Im getrockneten Kraut durchschnittlich 0,15 bis 0,72 mg/100 g 1,3,6,7-Tetrahyroxyxanthon (HPLC nach präparativer DC-Extraktaufarbeitung) [36]. Nach Lit. [36] enthielten Blätter 0,22 mg/100 g, Sprossachsen waren xanthonfrei. Naphthodianthrone. 0,1 bis 0,15 % (HPLC), hauptsächlich Hypericin und Pseudohypericin sowie in geringer Menge deren Biosynthesevorstufen Protohypericin und Protopseudohypericin, die durch Lichteinwirkung cyclisiert werden [11], [41], [55], [56]. Der Gehalt an Hypericin und hypericinähnlichen Substanzen liegt im getrockneten Kraut bei durchschnittlich 0,1 % und ist in Blüten und Knospen am höchsten (0,2 bis 0,3 %), während Blätter wenig (0,08 %) und Sprossachsen nur Spuren aufweisen [11]. Cyclopseudohypericin kommt in geringer Menge und sehr wahrscheinlich auch genuin vor, wird aber mindestens teilweise durch Umsetzung aus Pseudohypericin gebildet [44], [57]. Folgende weitere Naphthodianthrone wurden bisher in geringen Mengen isoliert und strukturell aufgeklärt, sind aber in ihrem genuinen Vorkommen fraglich: Isohypericin, Desmethylpseudohypericin, Pseudohypericodehydrodianthron und Hypericodehydrodianthron [3], [11], [72].

Naphthodianthrone

Phloroglucine. Hauptsächlich Hyperforin 2 bis 4 % (HPLC) neben Adhyperforin in geringer Menge. Der Hyperforingehalt ist am höchsten in reifen Früchten (4,5 %), Adhyperforin wurde in einer Menge von 1,8 % in Früchten nachgewiesen [35], [40].

Hyperforin

Adhyperforin

Ätherisches Öl. Durch Wasserdampfdestillation lassen sich ca. 0,1 bis 1 % (Neo-clevenger Apparatur [3], [11]) ätherisches Öl aus der Droge gewinnen. Gehaltsdifferenzen resultieren aus jahreszeitlichen Schwankungen [3]. In Knospen und Blättern ist der Gehalt etwa gleichwertig (0,2 %), in Kapseln geringer (0,09 %) und in Sprossachsen ist kein ätherisches Öl nachweisbar [11]. Hauptbestandteile sind höhere n-Kohlenwasserstoffe bes. C₂₉H₆₀ [20],[21], [28], 2-Methyloctan, Undecan und Dodecanol sowie Mono- und Sesquiterpene mit α-Pinen und Caryophyllen als Hauptvertreter [3], [21]. Nachgewiesen wurde auch 2-Methyl-3-buten-2-ol, bekannt als Abbauprodukt der Hopfenbittersäuren [40].

2-Methyl-3-buten-2-ol

Procyanidine und Gerbstoffe. Der Gehalt an Gerbstoffen, die alle dem Catechin-Typ zugeordnet werden können, beträgt 6,5 bis 15 % und ist während der Blütezeit am höchsten. Die Catechingerbstoffe sind hauptsächlich in Achsenorganen, Blättern und unreifen Früchten lokalisiert [3], [40]. Nachgewiesen wurden ebenfalls die biogenetischen Vorstufen Leucoanthocyanidine, Catechin, Epicatechin, Procyanidine und Gallussäure [40], [43],[58], [59].

Dimeres Procyanidin B2 (Epicatechin-4β→ 8')-Epicatechin)

Wachse. Im Fett-Wachs-Gemisch, durch Petroläther-Extraktion erhalten, befinden sich die Paraffine C ₂₈ und C ₃₀sowie die Wachsalkohole C ₂₄, C ₂₆, C ₂₈. Quantitative Angaben liegen bisher nicht vor [3]. Sonstige Inhaltsstoffe. Es kommen ca. 0,15 % Alkane und 0,45 % Alkanole vor im Bereich von C ₁₆ bis C ₂₉, daneben auch verwzeigtkettige Alkane; Pflanzensäuren, hauptsächlich Kaffee- und Chlorogensäure; ferner Ascorbinsäure 39,5 mg/100 g, Carotin 55 mg/100 g, etwas Cholin und Spuren von Alkaloiden [3], [34], [40].

Identitaet: DC eines methanolischen Drogenauszuges nach DAC 86: Sorptionsmittel: Kieselgel 60 F₂₅₄; FM: Toluol-Ethylacetat-Ameisensäure wasserfrei (50+40+10); Detektion: Direktauswertung im UV 365 nm; Besprühen mit 0,5 N ethanolischer Kaliumhydroxid-Lsg., sofort im UV 365 nm auswerten; Auswertung: Nachweis von 2 charakteristisch rot fluoreszierenden Zonen im mittleren Rf-Bereich (oberer Fleck Hypericin, unterer Fleck Pseudohypericin); Fluoreszenz nimmt nach Besprühen stark zu; Nebenzonen können ebenfalls schwach fluoreszieren. Weitere DC-Analysen zur Kennzeichnung typischer Inhaltsstoffe: Die nachfolgenden Chromatogramme zeigen die Variabilität in der Stoff-Führung von Hypericum-Pflanzen und Drogen verschiedener Standorte bzw. Herkünfte. DC methanolischer Auszüge verschiedener Drogenherkünfte: Sorptionsmittel: Kieselgel 60 F₂₅₄; FM: Ethylacetat-Ameisensäure-Wasser (30+2+3); Detektion: Naturstoffreagenz A/PEG 4000, Auswertung im UV 366 nm; Zur Unterscheidung der offizinellen Droge von anderen Hypericum-Arten (s. a. → Verfälschungen/Verwechslungen): H. barbatum: Im DC fehlen Hyperforin und Rutosid (= Rutin), typisch sind rotorange fluoreszierende Flavonoidglykoside.

Hypericum perforatum, DC der Species von verschiedenen Standorten in Deutschland, Nachweis von zwei charakteristischen fluoreszierenden Zonen. Bedingungen (s. u.), ohne Detektion, im nassen Zustand unter UV 366 nm photographiert. Herkünfte (Hessen/Nd.-Rhein): 1 Oberrosphe, 2 Michelbach, 3 Wehrhausen,4 Dagobertshausen, 5 Großfelden, 6 Gladenbach, 7 Kalkar, 8 Goch/Nd.-Rhein. Schütt H, Diederich W (1993) eigene Untersuchungen.

Nachweis von Flavonoid-Verbindungen und Hypericinen in Hypericum perforatum verschiedener Herkünfte mit Naturstoffreagenz im UV nach o. a. Vorschrift. 1 Stamm Cölbe, Marburg (1992), 2 Raum Duisburg (1992), 3Handelsware unbekannter Herkunft (1990). Nach eigenen Untersuchungen von Schütt H (1992).

H. hirsutum: Im DC fehlen Hyperforin und Rutosid, typisch ist das Vorkommen von Orientin. H. maculatum: Im DC fehlen Hyperforin und Rutosid, aber Emodin kommt vor. H. montanum: Im DC fehlen Hyperforin und Rutosid, typisch ist eine türkis fluoreszierende Pflanzensäure, die zusätzlich zu der üblichen Chlorogensäure auftritt. H. tetrapterum: Im DC fehlen Hyperforin und Rutosid, aber Emodin kommt vor.

Reinheit: Fremde Bestandteile: Höchstens 2 % DAC 86. Trocknungsverlust: Höchstens 13 % Ross 9; 10 %DAC 86. Asche: Höchstens 8 % Ross 9; 5 % DAC 86; 8 % BHP 83.

Gehalt: Qualitätsbestimmende Leitstoffe der Droge sind nach derzeitigem Kenntnisstand die Naphthodianthrone der Hypericingruppe, die nach DAC 86 zu mind. 0,04 %, berechnet als Hypericin, enthalten sein müssen. Charakteristische Inhaltsstoffe der Droge sind nach derzeitigem Kenntnisstand die Naphthodianthrone der Hypericingruppe, die nach DAC 86 zu mindestens 0,04%, berechnet als Hypericin, enthalten müssen. Als charakteristisch gelten inzwischen außerdem die den Phloroglucinolen zuzurechnenden Hyperforine, mit Hyperforin als Hauptverbindung und Adhyperforin mit einer weiteren Methyl-Funktion. Beide Verbindungen kommen in den generativen Teilen der Pflanze vor. Ihre Menge steigt von 2%/0,2% (Hyperforin/Adhyperforin) in den Blüten über 4,5%/1,6% in den unreifen bis zu 4,4%/1,8% in den reifen Früchten [166] . Als weitere biologisch aktive Inhaltsstoffe gelten Flavon- und Flavon-Derivate, Xanthone sowie möglicherweise auf Biflavone, Phenylpropane, Proanthocyanidine und bestimmte Aminosäuren [166] .

Gehaltsbestimmung: Naphthodianthrone. Nach DAC 86 werden die Naphthodianthrone durch UV-spektroskopische Absorptionsmessung bei 590 nm quantifiziert. Aus dem Messwert ergibt sich der Gehalt an Naphthodianthronen (Gesamthypericin), berechnet als Hypericin. Dazu wird 1 g gepulverte Droge u. a. zur Abtrennung der Pigmente mit Dichlormethan in der Soxhlet-Apparatur ausgezogen. Der anschließend luftgetrocknete Rückstand wird dann mit Aceton extrahiert. Die Aceton-Extraktlösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Trockenrückstand in 25 mL Methanol gelöst. Das Filtrat wird verdünnt und bei 590 nm die Absorption gegen Methanol gemessen. Der Bestimmung liegt der spezifische Absorptionskoeffizient für Hypericin A_{1 cm} ^{1 %} = 870 zugrunde. Die Naphthodianthrone können auch durch HPLC quantitativ erfasst werden. Dafür stehen mehrere validierte Methoden zur Verfügung [39], [57], [60], [61], [62]. In dem HPLC-Verfahren nach Lit. [61] kann die Probenaufarbeitung entspr. Lit. [33] übernommen werden oder man wendet eine erschöpfende Soxhlet-Extraktion der Droge mit Methanol an. Die Chlorophyllanteile werden dann mittels HPLC ( → Parameter s. unten) von den Naphthodianthronen getrennt eluiert. Mit diesem Verfahren werden neben Hypericin und Pseudohypericin auch die hypericinartigen Verbindungen Protopseudohypericin, Protohypericin und Cyclopseudohypericin erfasst, die Protoverbindungen allerdings nur, wenn bei der Probenaufarbeitung unter Lichtausschluss gearbeitet wird, da sonst die lichtabhängige Umwandlung in Hypericin und Pseudohypericin stattfindet. Die HPLC-Analytik wird auf RP-18 Material mit einem isokratischen Fließmittelsystem (Methanol-Ethylacetat-0,1 M Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, mit Phosphorsäure auf pH = 2,1 eingestellt; 1.893,4 g + 526 g + 618,4 g) durchgeführt. Die Peakflächen werden mit Hypericin als Vergleichssubstanz nach der Methode des externen Standards ausgewertet. Die verwendete Detektionswellenlänge 590 nm erfasst Pseudohypericin und Hypericin jeweils im Maximum ihrer längstwelligen UV-Absorption, die Protoverbindungen und Cyclopseudohyericin zeigen eine hypsochrome Verschiebung ihrer langwelligen UV-Banden, so dass diese Verbindungen bei 590 nm nicht im Maximum ihrer UV-Absorption detektiert werden. Nach Lit. [61] wurde die HPLC-Methode mit dem Verfahren nach Lit. [33] verglichen und als Vorteil für letztere der geringe zeitliche und apparative Aufwand genannt. Nachteil der direkten photometrischen Methode ist die fehlende Selektivität, da aus einem Gemisch die Gesamtheit aller vorliegenden hypericinartigen Verbindungen unspezifisch bestimmt wird. Diese Methode eignet sich nicht für Bestimmungen aus Johanniskrautzubereitungen wie Tinkturen, Kapseln, Dragees u. a., da eine Abtrennung störender Begleitstoffe wie Chlorophylle erschwert ist. Ein Vergleich der Gehaltswerte nach DAC (A _{1 cm} ^{1 %} = 870) und HPLC erbrachte einen Zahlenwert von 1,16, um den der Gesamthypericingehalt nach DAC größer ist als der nach HPLC bestimmte. Der Koeffizient beträgt 1,41 mit A _{1 cm} ^{1 %} = 718 (bis 1991 gültige Fassung des DAC) und wird für Johanniskrautzubereitungen noch größer. Seit kurzem steht eine fluorimetrische Bestimmungsmethode zur Verfügung, die es ermöglicht, auch geringe Mengen an Hypericin und Pseudohypericin quantitativ aus Pflanzenmaterial, Extrakten oder festen Darreichungsformen zu bestimmen [62]. Danach wird das Probenmaterial durch eine vorgeschaltete Säulenreinigung aufgetrennt und die Hypericine untergrundfrei und quantitativ von der stationären Phase eluiert. Als Minisäule kann eine Pasteurpipette verwendet werden, die am Ende mit Glaswolle abgedichtet wird. Diese wird gefüllt mit Sephadex LH 20 (5 cm = 1 mL Bettvolumen), das zuvor im Eluenten MeOH-Aceton (3+2, V/V) vorgequollen wurde. In diesem Volumen lassen sich ca. 30 μg Hypericin reinigen und quantitativ eluieren. Aufgetragen werden methanolische, filtrierte Lösungen des Untersuchungsmaterials. Nach dem Eindringen der Auftragslösung in das Gelbett wird mit MeOH gespült und die Abtrennung der Begleitstoffe von den auf der Säule verbleibenden Hypericinen visuell beobachtet. Die Hypericine werden dann mit o. a. Eluenten quantitativ eluiert und nach Verdünnung fluorimetrisch bei einer Anregungswellenlänge von Hg, M 365 nm und einer Messwellenlänge von 600 nm mit Standardlösungen bestimmt. Eine photometrische Vermessung der Lösung bei 590 nm ist ebenfalls möglich [62]. Diese Methode bietet auch den Vorteil der schnellen und einfachen Handhabung bei hoher Präzision und eignet sich auch für die Routineanalytik [62]. Hyperforine. Es wurden mehrere Verfahren in den letzten Jahren publiziert. Einzelheiten dazu siehe unter Lit. [138], [166], [170], [187] Flavon-, Flavonolderivate. Nach Lit. [39] , s. → Hyperici flos recens. Xanthone. Wegen der geringen Konzentration ist eine direkte Xanthonbestimmung aus dem Kraut nicht möglich, sondern es bedarf einer Aufkonzentrierung [36]. Zur Herstellung der Ausgangslösung wird pulverisiertes Drogenmaterial mit Ethanol 50 % im Ultraschallbad extrahiert, der eingeengte, konzentrierte, wässrig-ethanolische Extrakt anschließend durch präparative DC aufgetrennt und die dem 1,3,6,7-Tetrahydroxyxanthon entsprechende Zone ausgekratzt und mit Methanol eluiert: Referenzsubstanzen: Quercetin oder 1,3,6,7-Tetrahydroxyxanthon; Sorptionsmittel: Kieselgel 60 F₂₅₄; FM: Ethylacetat-Methanol-Wasser (77+15+8); Detektion: UV 366 nm; Auswertung: Eigenfluoreszenz orange-apricot, Rf-Bereich des Quercetins entspricht dem von 1,3,6,7-Tetrahydroxyxanthon. Das getrocknete Eluat stellt nach der Wiederaufnahme in Methanol, 80 %, die Probenlösung für die HPLC dar, die auf RP-18 Material mit einem Gradienten aus Methanol-Wasser-Phosphorsäure (20+80+0,1) = A und gleichen Komponenten (80+20+0,2) = B bei einer Wellenlänge von 254 nm mit externem Standard durchgeführt wird [36].

Lagerung, Stabilität, Verwendung, u. a. [-]

Lagerung: Vor Licht geschützt DAC 86.

Zubereitungen: Tinktur: 20 g zerkleinerte Droge (handbreit unter der Blüte abgeschnittene und getrocknete Triebspitzen) mit 100 g Ethanol (70 %) extrahieren, filtrieren und in dunkler Flasche aufbewahren [64]. Trockenextrakte: Die im Handel erhältlichen Fest-Präparate enthalten als arzneilich wirksame Bestandteile Johanniskraut-Trockenextrakte, Drogen-Extrakt-Verhältnisse 3–7:1, Primär-Extraktionsmittel (V/V) entweder Methanol in Wasser 80% oder Ethanol in Wasser 60% oder 50%. Im Hinblick auf den Gehalt an Hypericin unterscheiden sich die drei alkoholischen Extrakte nicht wesentlich (Gesamt-Gehalt 0,1–0,3%). Dasselbe gilt in Bezug auf die Hyperforine für die Extrakte mit 80% Methanol und 60% Ethanol (Gehalt, offenbar abhängig von der Drogen-Charge, 1–6%, mittlerer Wert etwa 3% Hyperforine), während ein Extrakt, hergestellt mit 50% Ethanol, weniger als 1% Hyperforine enthält [170] [217].

Gesetzliche Bestimmungen: Standardzulassung Nr. 1059.99.99 Johanniskraut. Aufbereitungsmonographie der Kommission E am BGA „Hyperici herba (Johanniskraut)“ (185); USP DI^® Monograph „Hypericum“ (St. John's Wort)[47].

Pharmakologie [-]

Wirkungen:

Vorklinische Pharmakologie [-]

Zur Darstellung der umfänglichen Literatur über Untersuchungen an pharmakologischen Modellen mit Johanniskraut-Extrakten und daraus isolierten Fraktionen und Inhaltsstoffen wird auf aktuelle Übersichten [226], [238], [240]verwiesen. Die Erörterung an dieser Stelle soll auf solche Untersuchungen beschränkt werden, die geeignet sind, die Wirkungen im Zentralnervensystem aufzuklären und verständlich zu machen. Die therapeutische Wirksamkeit als Antidepressivum kann grundsätzlich nur durch Therapiestudien mit depressiven Patienten bewiesen werden. Die Pharmakologie kann in diesem Indikationsgebiet nur unterstützende Beiträge erbringen, z. B. bei der Klärung möglicher Wirkmechanismen. Als Bewertungsgrundlage sind dabei weniger die Ergebnisse von Einzeluntersuchungen, sondern diejenigen ganzer Testreihen geeignet. Bei den Testsystemen werden biochemische Modelle in vitro und ex vivo und Verhaltensmodelle am lebenden Tier unterschieden [191].

Biochemische Modelle.

Die Mehrzahl der heute bekannten Antidepressiva hemmt den aktiven, energieabhängigen Rücktransport von Monoaminen (Noradrenalin, Serotonin, Dopamin) aus dem synaptischen Spalt zurück in das Neuron. Die Hemmung der Monoaminaufnahme bildet die Grundlage der klassischen Hypothesen sowohl zum Ursprung der Depressionen als auch zum Wirkmechanismus der Antidepressiva. Nach diesem Konzept erfolgte deren Einteilung in Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und Rezeptor-Antagonisten. Bei mehrtägiger bis mehrwöchiger Zufuhr kommt es außerdem zu adaptativen Veränderungen an bestimmten Rezeptorsystemen. Als experimenteller Ansatz dienen entweder isolierte Synaptosomen, isolierte Neurone oder Gliazellen oder Fütterungsversuche am Tier mit nachträglicher Untersuchung der entsprechenden Rezeptorsysteme der aufbereiteten Gehirne [174], [193], [238].

Die alkoholischen Johanniskraut-Extrakte wurden mittlerweile an nahezu allen biochemischen Modellen geprüft ([124], [134], [136], [146], [174], [175], [176], [181], [188], [205], [206] Übersichten bei: [149], [174], [238], [240]). Die in einer früheren Arbeit beschriebene MAO-Hemmung ließ sich nicht bestätigen. Demgegenüber wurde von allen Autoren eine relativ starke Hemmung auf die synaptosomale Aufnahme von Serotonin, Dopamin und Noradrenalin beschrieben. Für diese drei Neurotransmitter lagen die halbmaximalen Hemmkonzentrationen bei 2 μg/ml. Diese Konzentrationen können auch am Menschen als therapeutisch relevant angesehen werden [174], [175], [181]. Darüber hinaus führte die 14-tägige Behandlung von Ratten zu adaptativen Veränderungen im ZNS, insbesondere einer signifikanten Zunahme der Dichte kortikaler Beta- und einer Zunahme kortikaler 5-HT2-Rezeptoren [146], [174]. Als ein wichtiger Inhaltsstoff für diese Effekte wurde Hyperforin identifiziert [173]. Eine Übersicht der bisher nachgewiesenen Effekte von Johanniskraut-Extrakt in pharmakologischen Modellen findet sich bei Greeson et al.[149].

Tiermodelle.

Die tierexperimentelle Pharmakologie kennt etwa ein Dutzend validierter Modelle mit kleinen Nagetieren zur Prüfung antidepressiver Substanzen. Diese Modelle basieren auf zwei Grundprinzipien, nämlich demjenigen der pharmakologischen Interaktion, z. B. mit Reserpin, Apomorphin oder Ketamin, oder demjenigen der induzierten Verhaltensänderung, z. B. im Sinne der „erlernten Hilflosigkeit“ oder des „Despair-Verhaltens“ von Ratten [191]. Auch in diesen Modellen wurden die alkoholischen Hypericum-Extrakte mehrheitlich bereits geprüft. An Mäusen und Ratten wurden typische Effekte im Sinne des Reserpin-Antagonismus, der Verkürzung der Narkosedauer und der Immobilitätsphase im „Despair“-Test nach Porsolt nachgewiesen [132], [133], [213]. Das Verhältnis der wirksamen Dosierungen zwischen dem Hypericum-Extrakt und Imipramin verhielt sich dabei wie etwa 10:1, worin sich das in der Praxis etablierte Verhältnis der therapeutischen Dosierung bei depressiven Patienten (wirksame Dosis für Hypericum-Extrakt = 900 mg/d; für Imipramin = 50 - 150 mg/d) widerspiegelt. Eine andere Arbeitsgruppe fand allerdings an demselben Tiermodell bei intraperitonealer Applikation von zwei Hypericum-Extrakten im Vergleich mit Imipramin und Fluoxetin nahezu identische wirksame Dosierungen im Bereich von 10-30 mg/kg[224].Untersuchungen mit isolierten Einzelstoffen und Fraktionen ergaben, dass an der Wirkung des Gesamtextraktes mehrere Stoffgruppen, darunter die Hypericine und die Flavonoide, synergistisch beteiligt sind, wobei löslichkeitsvermittelnde Stoffe als Co-Effektoren im Sinne der Verbesserung der Bioverfügbarkeit wirksam werden können [131], [132], [133].

Johanniskrautextrakte (HPE; Extraktionsmittel: 80% Methanol oder flüssiges CO₂) waren bei oraler Zufuhr geeignet, den Ethanol-Bedarf alkoholabhängiger Ratten signifikant zu reduzieren [268]. 5 Untersuchungsreihen einer italienischen Arbeitsgruppe, publiziert in den Jahren 1999 bis 2002, führten übereinstimmend zu diesem Ergebnis. Der Effekt scheint unabhängig vom Einfluss auf den „Forced swimming test“ (antidepressive Wirkung) zu sein; er korreliert jedoch mit dem Gehalt der Extrakte an Hyperforin. Insgesamt 138 männliche alkoholabhängige Ratten eines genetisch ausgewählten Stammes (MSP Ratten) wurden in 2 Untersuchungsreihen geprüft. Den Tieren wurde zweimal täglich für 2 Stunden eine 10%ige Ethanol-Lösung angeboten. 1 Stunde vorher erhielten Gruppen von jeweils 6 bis 12 Tieren per Schlundsonde HPE (Extraktionsmittel: CO₂; enthaltend 24% Hyperforin und 0,1% Gesamt-Hypericin) oder Trägerlösung, jeweils allein oder in Kombination mit intraperitonealem Naloxon, Naltrexon oder Trägerlösung appliziert. Die Haupt-Zielgröße war die Menge der spontanen Aufnahme von Ethanol. Neben-Zielgrößen waren u. a. die globale Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme der Tiere.

Die Ethanol-Aufnahme der Tiere wurde nach einmaliger Applikation des HPE in Dosierungen von 31 und 125 mg/kg signifikant reduziert; nicht jedoch bei der Dosierung von 7 mg/kg. Die allgemeine Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahme wurde von keiner der 3 HPE-Dosierungen beeinflusst. Naloxon resp. Naltrexon reduzierten sowohl die Ethanol- als auch die Nahrungs-Aufnahmen bei 3 und 5 rsp. 1 und 3 mg/kg, nicht jedoch bei 1 rsp. 0,5 mg/kg. Die gleichzeitige Anwendung von 1 mg/kg Naloxon rsp. 0,5 mg/kg Naltrexon zusammen mit 7 mg/kg HPE reduzierte im Gegensatz zur Einzelanwendung der 3 Wirkstoffe die Ethanol-Aufnahme in beiden Versuchsgruppen signifikant. Die Autoren schließen daher auf eine synergistische Wirkung des HPE und der beiden Opiat-Antagonisten bei der Reduktion des Ethanolbedarfes von alkoholabhängigen Ratten.

Eine Übersicht von 5 Original-Arbeiten über experimentelle Ergebnisse zur Antidot-Wirkung von HPE bei alkoholabhängigen Rattenstämmen findet sich in der Tabelle 1. Die ersten positiven Ergebnisse wurden auch von einer anderen Arbeitsgruppe bestätigt [270]. Der Wirkmechanismus ist im Einzelnen noch nicht geklärt. Den vorliegenden Ergebnissen ist zu entnehmen, dass die hemmende Wirkung auf die Alkoholaufnahme unabhängig von den antidepressiven Effekten von HPE im „Forced swimming test“ (FST) ist, nicht über GABA-A- oder -B-Rezeptoren vermittelt wird und im Gegensatz zu Naloxon und Naltrexon andere Opiat-Wirkungen (z.B. Analgesie) nicht abschwächt. Die Effektstärke bei Alkoholabhängigkeit korreliert aber offenbar mit dem Gehalt der HPE an Hyperforin.

Abkürzungen: HPE = Hypericum-Extrakt; HC = Hypericin; HF = Hyperforin; ΔEA = Reduktion der Ethanol-Aufnahme; RIM = Rimcazol (σ-Rezeptor Antagonist); FST = Forced Swimming Test (antidepressive Aktivität); NE-100 = Sigma-1-Rezeptor Antagonist.

Pharmakodynamische Studien am Menschen [-]

Elektrophysiologie.

Die Methoden auf der Basis elektrophysiologischer Aktivitäten können unterschieden werden in solche, bei denen eine unmittelbare Reaktion des Gehirns auf einen neu aufgenommenen Reiz gemessen wird (evozierte Potentiale; abhängige negative Variation (CNV)) und in solche, bei denen die stetigen Potentiale des Gehirns aufgezeichnet werden (EEG-Verfahren). Letztere werden nach ihrer Frequenz unterschieden: Wellen zwischen 8 und 13 Hz werden als Alpha-Wellen bezeichnet, solche mit höherer Frequenz als Beta-Wellen, solche mit niedrigerer Frequenz als Theta- (4-7 Hz) und Delta-Wellen. Die Auswertung mittels Computer kann die absoluten oder die relativen Änderungen bestimmter Frequenz-Bereiche darstellen. Die Interpretation dieser Veränderungen ist Spezialisten vorbehalten. Eindeutige und stetige Korrelationen z. B. mit den psychometrischen Skalen zur Bewertung der Depressivität ergeben sich auch innerhalb der Fachkreise nicht in jedem Falle. Die elektophysiologischen Verfahren zeigen aber objektiv an, ob überhaupt eine Reaktion auf die Prüfsubstanz im ZNS stattfindet.

2 kontrollierte Doppelblindstudien mit insgesamt 36 Probanden im Alter von 18 bis 45 Jahren wurden von Johnson et al.[159], [160] publiziert. Als Einschlusskritierium galt ein unauffälliger neurologischer und psychischer Status. Im Anschluss an eine 14tägige Auswaschphase folgte eine 6wöchige Behandlung mit 900 mg methanolischem Extrakt täglich. Die erste Studie erfolgte im Vergleich mit Placebo, die zweite im Vergleich mit Maprotilin. Als Untersuchungsverfahren wurden neben quantitativen EEG-Analysen insbesondere die Einflüsse auf kortikal-evozierte Potentiale geprüft. Der Effekt bestand bei den visuell evozierten Potentialen in einer tendenziellen Latenzverkürzung der mittleren bis späten Komponenten. Diese Verkürzung nahm im Lauf der 6wöchigen Behandlung zu. Bei den akustisch evozierten Potentialen wurden ebenfalls vorwiegend Latenzverkürzungen beobachtet. Die Ergebnisse der EEG-Analysen in der Vergleichsstudie mit Maprotilin waren ähnlich. Zusammenfassend kamen die Autoren zu dem Schluss, dass von der Therapie mit diesem Extrakt im Prüfzeitraum keine sedierenden Effekte, sondern vorwiegend aktivierende Eigenschaften sowohl auf das visuelle als auch auf das akustische System ausgingen. Zwischen dem Wirkprofil des Hypericum-Extraktes und demjenigen von Maprotilin bestanden gewisse Ähnlichkeiten.

Der Einfluss desselben Extraktes auf das Schlaf-EEG wurde in einer Studie mit 12 älteren Probandinnen (Durchschnittsalter 60 Jahre) geprüft. Für diese Studie waren aus einer größeren Gruppe von Probandinnen (n = 24) diejenigen ausgesucht worden, deren Bf-S-Punktwert im oberen Bereich der Gesamtgruppe lag. Die Prüfung umfasste für jede Probandin zwei 4wöchige Behandlungssequenzen (Placebo und Verum), die durch eine 14tägige Auswaschphase getrennt waren. Jede Probandin verbrachte insgesamt 4 Nächte (Prüftage 2, 30, 44 und 72) zur polygraphischen Schlafaufzeichnung im Schlaflabor. Jeder dieser Nächte war eine Adaptationsnacht vorgeschaltet. Die Einschlafdauer und die Gesamtschlafzeit veränderten sich unter der Behandlung mit dem Hypericum-Extrakt nicht systematisch. Der Anteil von REM-Schlaf am Gesamtschlaf wurde im Gegensatz zu entsprechenden Effekten bei trizyklischen Antidepressiva nicht verringert. Die Gesamtschlafmenge unter Verum nahm im Mittel leicht ab, der Wachanteil zu, was nach Meinung der Autoren ebenfalls dafür spricht, dass der Johanniskraut-Extrakt kein sedierendes Potential besitzt, sondern eher aktivierend auf den Vigilanz-Tonus einwirkt. Als bemerkenswert wurde außerdem eine Zunahme der langwelligen Aktivität in der automatischen Analyse der Schlaf-EEGs bezeichnet. Diese Veränderung könnte im Zusammenhang mit der klinisch beobachteten antidepressiven Wirkung stehen, da ein Defizit am langwelligen Schlaf als wichtiger neurobiologischer Indikator bei affektiven Erkrankungen gilt [199].

Photosensibilisierung.

Zur Ermittlung der Schwellendosis bei der am Menschen erste Zeichen der Photosensibilisierung auftreten, wurden gezielte Untersuchungen mit Probanden durchgeführt. Ausgehend von der in der Mehrzahl der klinischen Studien als wirksam nachgewiesenen Tagesdosis von 900 mg Hypericum-Extrakt nahmen zunächst 13 gesunde männliche Probanden im placebokontrollierten Cross-over-Verfahren 900, 1800 und 3600 mg Extrakt einmalig ein. In einer weiteren Studie nahmen 50 gesunde Probanden beiderlei Geschlechtes 3 x 600 mg über den Zeitraum von 15 Tagen ein. Bei beiden Prüfungen wurde eine standardisierte Applikation von UVA- und UVB-Licht an den Prüftagen 1 bzw. 1 und 15 jeweils 4 Stunden nach der morgendlichen Einnahme der Dosis vorgenommen. Die Hautreaktionen wurden jeweils 5 und 20 Stunden sowie 7 Tage nach der Bestrahlung als minimale Erythemdosis (MED) bzw. minimale Pigmentierungsdosis (MPD) abgelesen. Unter der Einnahme des Johanniskraut-Präparates kam es nach Bestrahlung mit UV-Licht am 15. Einnahmetag zu einer tendenziellen Herabsetzung der MED und einer ebenfalls diskreten, aber statistisch signifikanten Herabsetzung der MPD. Die Autoren schlossen daraus, dass bei dauerhafter Einnahme eines Johanniskraut-Präparates in höherer Dosierung mit einer etwas stärkeren Bräunungsneigung zu rechnen ist [130]. Ernstere Symptome der Phototoxizität sind bei den empfohlenen therapeutischen Dosierungen jedoch nicht zu erwarten [220], [242]. Im Falle einer Überdosierung mit dem Mehrfachen der empfohlenen therapeutischen Dosis sollte der Patient wegen der relativ langen Eliminationshalbwertzeit von Hypericin und Pseudohypericin für den Zeitraum von einer Woche von UV-Licht abgeschirmt werden.

Bei einer weiteren Human-Studie zur Bewertung des Photosensibilitäts-Risikos wurden 2 Dosierungen, nämlich 600 mg/d und 900 mg/d, eines ethanolischen Extraktes 14-tägig von je 20 gesunden männliche Probanden im Alter von 24 bis 42 Jahren eingenommen. Als Maß für die Lichtempfindlichkeit der Haut wurde vor Behandlungsbeginn (Studientag -2) und nach Abschluss der Einnahmen (Studientag 14) mit einem standardisierten Verfahren die minimale Erythem-Dosis (MED) bestimmt. Ergänzend wurden täglich, jeweils 4 Stunden nach der Einnahme der Test-Dosis, Blut entnommen zur Messung der Plasmakonzentrationen von Hypericin und Pseudohypericin. Am Tag 14 erfolgte die Lichtexposition vier Stunden nach Gabe der Medikation, da zu diesem Zeitpunkt die Maximalspiegel im Blut erreicht sind. Hauptzielkriterium waren die Differenzen der Bestrahlungsintensitäten im Sinne der MED, die 24 Stunden nach Bestrahlung (MED_24h) sowie zu den Zeitpunkten -2 d (Basiswerte) und 14 d (Maximalkonzentrationen) gemessenen wurden. Die Hautreaktionen wurden darüber hinaus auch 12 h, 48 h und 7 Tage nach Bestrahlung untersucht. Die Labor-Analysen ergaben bei allen Probanden einen Steady-State der Hypericin- und der Pseudohypericin-Plasmaspiegel noch vor dem 14. Behandlungstag. Eine signifikante Differenz der MED_24h vor Beginn und nach 14-tägiger Johanniskraut-Medikation konnte im statistischen Mittel bei keiner der beiden Dosierungen festgestellt werden. Korrelationen zwischen den individuellen Hypericin- und Pseudohypericin-Plasmaspiegeln und der Photosensitivität nach UV-Bestrahlung waren ebenfalls nicht nachzuweisen [280].

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln.

Studien im Crossover-Design mit jeweils 10-13 männlichen und weiblichen Probanden zur Prüfung auf Interaktionen eines Hypericum-Extraktes wurden mit den folgenden Arzneistoffen durchgeführt: Digoxin, Phenprocoumon, Amitriptylin, Cimetidin und Carbamazepin. Keine Hinweise auf relevante Interaktionen wurden mit Cimetidin und Carbamazepin festgestellt [158]. Digoxin (14 Tage 0,25 mg/d) wies unter der Co-Medikation mit Hypericum-Extrakt (900 mg/d ab 6. Tag) eine signifikante Abnahme sowohl der AUC als auch der Maximalkonzentrationen im Plasma um 25-33% auf. Die Interaktion war zeitabhängig. Die Autoren schlossen auf eine mögliche Induktion des P-Glykoprotein-Transporters im Darm [157], [161]. Die Pharmakokinetik von Phenprocoumon (einmalig 12 mg am 11. Tag) wurde durch eine 10-tägige Vorbehandlung mit dem Hypericum-Extrakt (900 mg/d, im Kontrollversuch Placebo) ebenfalls beeinflusst. Die AUC des freien Phenprocoumons im Plasma sank signifikant im statistischen Mittel um 17%. Die AUC von Amitriptylin (150 mg/d für 12 Tage ohne oder mit 13-tägiger Vorbehandlung mit 900 mg/d LI 160) wurde durch die Vorbehandlung mit dem Hypericum-Extrakt um 22%, diejenige des Metaboliten Nortriptylin am 41% reduziert [158], [169].

In einer offenen Studie mit 8 gesunden Probanden wurde der Einfluss einer 14-tägigen Einnahme von Hypericum-Extrakt (900 mg/d) auf die Konzentration des zur AIDS-Behandlung verwendeten Protease-Hemmstoffes Indinavir (2400 mg in 24 Stunden) geprüft. Gegenüber den Basis-Werten bei Beginn der Studie waren die Plasmakonzentrationen (bewertet als al. AUC, 0-5 Stunden nach letzter Einnahme von Indinavir) nach Hypericum-Vorbehandlung signifikant im Mittel um 57% verringert [190].

Johanniskraut erhöhte bei Modellversuchen in vitro die Aktivität bestimmter Cytochrom P 450 Enzyme, darunter diejenige des Subenzyms CYP 3A4, das für den Abbau von Ethinylöstradiol und bestimmter Progestagene als Bestandteile oraler Kontrazeptiva im Körper verantwortlich gemacht wird. In 2 offenen Studien wurde daher der Frage nachgegangen, ob der Konzeptionsschutz bei gleichzeitige Einnahme der „Pille“ mit Johanniskraut-Präparaten infolge beschleunigter Metabolisierung der synthetischen Hormone verloren geht. 18 (Pfrunder et al., 2003; Studie A) bzw. 12 (Hall et al., 2003; Studie B) junge gesunde Frauen nahmen für die Dauer von 3 Zyklen an zwei offenen Studien teil [269], [253]. Die Kontrazeption erfolgte mit der täglichen Einnahme von 20 μg Ethinylöstradiol + 150 μg Desogestrel (Studie A) oder mit 35 μg Ethinylöstradiol + 1 mg Norethisteron (Studie B). Im Zyklus 1 (Kontrolle) wurde nur das Kontrazeptivum, während der Zyklen 2 und 3 zusätzlich ein Johanniskrautpräparat in der Dosierung von 600 mg oder 900 mg Extrakt täglich eingenommen. Konfirmatorisch war die Frage zu klären, ob es unter der Co-Medikation mit Johanniskraut trotz Einnahme des Kontrazeptivums zur Ovulation kam. Hierzu wurden insbesondere die sonographisch bestimmen Follikelgrößen sowie die Plasma-Konzentrationen der endogenen Hormone Östradiol und Progesteron herangezogen. Weitere Zielparameter waren unter anderen die Plasmakonzentrationen von Ethinylöstradiol (Studien A und B), von 3-Ketogestrel (Metabolit von Desogestrel; Studie A), von Norethisteron (Studie B) sowie die Befragung nach von Blutungs-Irregularitäten.

Von den Zielgrößen, die zum Nachweis der Aufhebung des Konzeptionsschutzes durch die Co-Medikation von Johanniskrautextrakt geeignet waren, fiel nur in der Studie A im 3. Zyklus eine Abweichung bei Östradiol um 40% auf. Die Plasmaspiegel von Ethinylöstradiol und Norethisteron wurden nicht signifikant verändert. Die Plasmaspiegel (AUC) von 3-Ketogestrel wurden in der Studie A in 2. und 3. Zyklus signifikant reduziert. In beiden Studien gleichzeitig war nur ein Parameter signifikant verändert, nämlich die Häufigkeit von Blutungs-Irregularitäten. Die Autoren beider Studien räumten jedoch ein, dass bei keiner der 30 Probandinnen eine Ovulation ausgelöst und damit der Konzeptionsschutz unter der Co-Medikation von Johanniskrautextrakt aufgehoben wurde. Allerdings wurde der Verdacht geäußert, dass die vermehrte Häufigkeit von Blutungs-Irregularitäten die Compliace der Pillen-Einnahme beeinträchtigen und auf diese Weise zu unerwünschten Schwangerschaften führen könnte. Nach Literaturangaben derartige Blutungen von 20% bis 60% aller Frauen, die Kontrazeptiva mit niedrig dosiertem Ethinylöstradiol-Anteil einnehmen, berichtet werden und zwar auch dann, wenn keine Enzym induzierende Co-Medikation angewendet wird [272].

In einer weiteren einfach blinden Sequential-Studie nahmen 17 gesunde Frauen ein niedrig dosiertes orales Kontrazeptivum (Loestrin 1/20®, enthaltend pro ED 20 μg Ethinylöstradiol und 1 mg Norethinodronacetat) oder Placebo in 2 aufeinander folgenden Zyklen. Danach nahmen die Frauen zusätzlich 900 mg Johanniskrautextrakt in 2 weiteren Zyklen. Die Plasmakonzentrationen (AUC) von Ethinylöstradiol bzw. Norethinodron fielen im Mittel unter der Co-Medikation mit Hypericum um 14% bzw. 12% signifikant ab und die Follikelgröße im Mittel von 17 mm auf 25 mm zu. Die Zahl der Zwischenblutungen stieg von 31% im Placebo-Zyklus auf 56% unter Hypericum an. Die Autoren schlossen daraus, dass der Konzeptionsschutz bei niedrig dosierten oralen Kontrazeptiva durch die Co-Medikation von Johanniskraut-Präparaten beeinträchtigt werden könnte [263].

Zur Klärung der Frage, ob Einflüsse auf die Resorption von Digoxin abhängig von der Art der Hypericum-Zubereitung sowie von bestimmten Inhaltstoffen der Droge oder daraus hergestellter Extrakte abhängig sei, wurde eine Parallelgruppenstudie wurde mit insgesamt 96 gesunden Frauen und Männern im Alter von 18 bis 40 Jahren durchgeführt. Einer 7-tägigen Sättigungs-Dosis mit 0,6 mg oder 0,9 mg Digoxin täglich mit nachfolgender individuell abgestimmter Erhaltungs-Dosis folgte eine 14-tägige Komedication mit 7 verschiedenen Johanniskraut-Produkten, nämlich den Extrakten „LI 160“ (TD 29 mg Hyperforin) und „ZE 117“ (TD 0,38 mg Hyperforin), Johanniskrautpuder Typ A in Dosierungen von 0,5 – 1 – 2 – 4 g/d, Johanniskrautpuder Typ B 2 g/d, Johanniskraut-Öl, Johanniskraut-Tee und Johanniskraut-Frischpflanzensaft. Die pharmakokinetischen Kenngrößen von Digoxin wurden am Tag vor und am 14. Tag unter der Co-Medikation gemessen. Beim Vergleich vor und nach der Co-Medikation ergaben sich signifikante Veränderungen mit dem Extrakt „LI 160“ sowie dem Johanniskrautpuder Typ A unter den beiden oberen Dosierungen. Die AUC nahm bei „LI 160“ im Mittel um 25% und unter 4 g/d Johanniskrautpuder Typ A um 27% ab. Bei allen anderen Zubereitungen sowie den Pulver-Dosierungen von 0,5 mg/d und 1 mg/d waren die mittleren Abnahmen der Plasmaspiegel mehrheitlich nicht mehr signifikant. Die interindividuellen Streuungen der Digoxinspiegel waren hoch in Relation zu den Veränderungen durch die Co-Medikation. Die AUC-Werte von Digoxin streuten beispielsweise bei 7 Probanden unter Placebo-Einnahme zwischen -14,6% bis +8%, also mit einer Breite von 20 Prozentpunkten; im Falle von „LI 160“ (Dosierung: 900 mg/d) betrug der Maximalwert der Änderung aber auch nur 28 Prozentpunkte. Darüber hinaus war die Korrelation zwischen den Änderungen der Digoxin-AUC und den zugeführten Dosierungen wichtiger Inhaltstoffe von Johanniskraut gleichermaßen mit 3 gemessenen Inhaltstoff-Gruppen signifikant, nämlich sowohl mit den Hyperforinen (r = -0,56, p < 0,01) als auch mit den Hypericinen (r = -0,54; p < 0,01) als auch mit den Flavonoiden (r = -0,48, p < 0,01). Es erscheint daher aufgrund dieser Untersuchungen sehr fraglich, ob der Interaktion Hypericum-Digoxin eine klinische Relevanz zukommt [262].

In einer weiteren Studie mit 10 Patienten nach Nierentransplantation wurde untersucht, ob sich das Interaktions-Risiko einer Co-Medikation von Johanniskraut mit Cyclosporin durch eine spezielle Aufreinigung der Hypericum-Extrakte mit weitgehender Entfernung von Hyperforin beseitigen lässt. Die Patienten bekamen zusätzlich zu ihrer Dauerbehandlung mit Cyclosporin für jeweils 2 Wochen entweder 900 mg/d eines Johanniskraut-Extraktes mit einem Gehalt von 4,7% Hyperforin oder den Rückstand derselben Extrakt-Zubereitung nach deren zusätzlicher Extraktion mit flüssigen CO₂ mit Absenkung des Hyperforin-Gehaltes auf > 0,1%. Die AUC-Werte von Cyclosporin wurden unter der 14-täigen Co-Medikation mit dem Standard-Extrakt aus Johanniskraut signifikant (p < 0,05) um ca. 50% gesenkt. Unter der Co-Medikation mit dem CO₂-behandelten Extrakt waren die Veränderungen dagegen gering.

Die Autoren zogen aus den Ergebnissen den Schluss, dass der Gehalt eines Johanniskraut-Extraktes an Hyperforin das Ausmaß der pharmakokinetischen Interaktionen mit Cyclosporin bestimmt. Die Interpretation der Ergebnisse durch die Autoren ist insofern anfechtbar, als hyperkritisches CO₂ kein selektives Absorbens für Hyperforin sondern ein stark lipophiles Lösungs-Mittel ist, das bei der hier vorgenommenen Nach-Extraktion einer Arznei-Zubereitung auch andere lipophile Inhaltstoffe (Z. B. I3,II8-Biapigenin, das CYP 3A4 stärker hemmt als Hyperforin) aus dem ursprünglichen Extrakt heraus gewaschen haben dürfte [259].

Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit am Menschen [-]

Methodik der klinischen Prüfung von Antidepressiva.

Die antidepressive Pharmakotherapie, wie sie heute von der Fachwelt als wirksam anerkannt wird, begann 1957 mit der Einführung von Imipramin. Seither sind mehr als 30 neue Wirkstoffe hinzugekommen, zuletzt die selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs). Zur Prüfung der therapeutischen Wirksamkeit sollen für sämtliche Antidepressiva inzwischen etwa 1500 kontrollierte klinische Studien vorliegen [234]. Deren Ergebnisse sind untereinander relativ gut vergleichbar, da sich die zugrunde liegende Methodik über 4 Jahrzehnte hinweg nicht grundlegend geändert hat. Die meisten Studien verwenden als konfirmatorische Größe die Hamilton-Depressions-Skala (HAMD). Diese Fremdbeurteilungsskala wurde bereits 1960, wenige Jahre nach der Einführung der ersten trizyklischen Antidepressiva, publiziert [151]. Der Arzt nimmt anhand von 17 oder 21 typischen Merkmalen der Depression eine Einzel-Score-Bewertung vor, die zu einem Summenscore zu addieren ist. Dieser Score erlaubt eine Graduierung der Schwere der Erkrankung. Werte bis etwa 12 gelten als normal, bis etwa 20 werden leichten, bis etwa 25 mittelschweren, darüber schweren Depressionen zugeordnet. Der Behandlungserfolg kann am Grad der Rückbildung des Gesamt-Scores bewertet werden.

Seit etwa 15 Jahren gibt es verbindliche Richtlinien für die klinische Prüfung von Antidepressiva, sowohl von der FDA als auch von europäischen Zulassungsbehörden. Eine Note for Guidance des Committee for Proprietary Medical Products (CPMP) vom April 2002 zur Aktualisierung der EG-Richtlinie sieht unter anderem folgendes vor: Die Patienten müssen gemäß den internationalen Diagnoseschlüsseln DSM VI oder ICD 10 eine depressive Erkrankung (Major Depressive Disorder) der Schweregrade leicht, mittel oder schwer (mild, moderate, severe) haben. Der Wirksamkeit ist bei akuten depressiven Episoden (vorzugsweise Schweregrad „moderate“) mit kontrollierten Studien von 6-wöchiger Dauer nachzuweisen. Neben der HAMD-Skala (vorzugsweise in der 17-Item-Version) wird für die ärztliche Bewertung der spezifischen Merkmale auch die Montgomery-Asberg-Depressions-Skala (MADRS) anerkannt. Patienten, deren Gesamt-Scores sich unter der Therapie um mindestens 50% bessern, gelten bei beiden Skalen als „Responder“ [219].

Studien zur antidepressiven Wirksamkeit von Johanniskraut-Extrakten.

Bis zum Jahre 2002 waren bereits die Ergebnisse von 37 kontrollierten Therapiestudien mit Johanniskraut-Extrakten publiziert worden. Darin waren mehr als 4000 Patienten eingeschlossen, mehrheitlich solche mit leichten und mittelschweren Depressionen. Inzwischen hat sich die Zahl der Studien auf etwa 50 erhöht. Eine Auswahl wesentlicher Studien ab dem Jahre 1990 wurden in den Tabellen 1 und 2 zusammengefasst. Weitere Informationen, auch zu den hier in den beiden Tabellen und im Text nicht mit genannten Studien, sind in den einer Reihe von Übersichten nachzulesen [154], [165], [202], [203], [207], [226], [233], [237], [244], [279]. Die Prüfpräparate enthielten als arzneilich wirksame Bestandteile entweder Extrakte, die mit Methanol (80 %, V/V) in Wasser (Tabelle 2) oder solche, die mit Ethanol (50% oder 60 %, V/V) in Wasser (Tabelle 2) hergestellt worden sind. Als Vergleichstherapien wurden Placebo, synthetische Antidepressiva oder im Falle zweier Studien [168], [249]Lichtbehandlung angewendet. Das konfirmatorische Prüfkriterium war bei der Mehrzahl der Studien die Reduktion des Gesamtscores oder die Response-Quote der Hamilton-Depressions-Skala.

Etwa zwei Drittel der Studien wurden mit dem Extrakt, hergestellt mit 80 % Methanol in Wasser, durchgeführt, wobei als Vergleichstherapie neben Placebo auch synthetische Standard-Antidepressiva, darunter Amitriptylin, Imipramin, Maprotilin, Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin mitgeführt wurden. Die Dosierungen der Hypericum-Präparate lagen im Bereich von 450 bis 1800 mg Extrakt pro Tag. Die statistische Auswertung der Hamilton-Gesamtscores zeigte bei der Mehrzahl der placebokontrollierten Studien signifikante Unterschiede zugunsten der Therapie mit dem Johanniskrautextrakt. Zwei Studien unter zusätzlicher Anwendung von Lichttherapie [168], [249]ergaben keine additive Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung beider Behandlungen. Bei 7 Vergleichs-Studien gegen insgesamt 6 synthetische Antidepressiva ergaben sich bei Amitriptylin eine signifikante Überlegenheit des letzteren nach 6 Wochen Therapie [213], bei Sertralin [129], [230], [248], Imipramin [209], [210], Maprotilin [154] und bei Paroxetin [275] keine signifikanten Unterschiede und bei Fluoxetin [277] eine signifikante Überlegenheit im Behandlungserfolg des Johanniskrautextraktes gegenüber den chemisch definierten Standard-Präparaten. Die Daten einer Auswahl von Studien mit dem Methanol-Extrakt wurden in der Tabelle 2 zusammengestellt.

Weitere Details zur Methodik und zum Ablauf dieser klinischen Prüfungen sollen nachfolgend an den Beispielen dreier Studien aus jüngerer Zeit dargestellt werden [275], [277], [278].

251 ambulante Patienten aus 21 Fachpraxen für Psychiatrie in Deutschland wurden in eine randomisierte Doppelblindstudie eingeschlossen. Der Hamilton-Depressions-Score (HAMD) auf der 17-Item-Skala musste mindestens 22 Punkte betragen. Nach einer "Run-In-Phase" von 7 Tagen wurde das Kollektiv randomisiert. Für die nachfolgenden 6 Wochen erhielten in Double-Dummy-Technik 125 Patienten den Hypericum-Extrakt (3 × 300 mg/d, bei Bedarf nach 2 Wochen Erhöhung auf 3 × 600 mg/d erlaubt) und 126 Patienten Paroxetin (20 mg/d; bei Bedarf nach 2 Wochen Erhöhung auf 40 mg/d erlaubt). Die primäre Zielgröße war die Änderung des Gesamtscores der HAMD-Skala. Sekundäre Kriterien waren u.a. die Änderungen der Montgomery-Asberg-Depressions-Skala und die Skala Clinical Global Impressions. Für die Intention-to-treat-Analyse verblieben in jeder der beiden Behandlungsgruppen 122 Patienten. Die mittleren initialen HAMD-Scores betrugen in beiden Gruppen von 25,5 Punkte. Der Score sank nach 6 Wochen um 14,4 Punkte (56,6 %) unter Hypericum und um 11,4 Punkte (44,8 %) unter Paroxetin. Die statistische Analyse ergab für die Hypericum-Gruppe sowohl die Nicht-Unterlegenheit als auch die Überlegenheit gegenüber Paroxetin. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse betrug 0,035 Ereignisse pro Tag unter Hypericum und 0,060 unter Paroxetin [275].

135 ambulante Patienten mit leichten bis mittelschweren Depressionen (der Mindest-Score auf der HAMD-17 betrug 16; der mittlere Gesamtscore 19,6) aus 2 universitären Therapiezentren in Boston und Chicago wurden in die Studie eingeschlossen. Nach einer "Run-In-Phase" von 7 Tagen wurde das Kollektiv randomisiert. Für die nachfolgenden 12 Wochen erhielten die Patienten in Double-Dummy-Technik täglich 900 mg des Hypericum-Extraktes oder 20 mg Fluoxetin. Kontrolluntersuchen fanden vor Beginn sowie 14, 28, 56 und 84 Tage nach Einleitung der Arzneitherapie statt. Die primäre Zielgröße war die Änderung des Gesamtscores der HAMD-17. Sekundäre Kriterien waren u.a. die Respons-Raten (hier definiert als HAMD-Gesamtscores von weniger als 8 nach 12 Wochen Therapie) und die Bewertung nach der Skala Clinical Global Impressions (CGI-S). Die Intention-to-treat-Analyse schloss unter Hypericum 45, unter Fluoxetin 47 und unter Placebo 43 Patienten-Protokolle ein. Die mittleren HAMD-17-Scores betrugen initial unter Fluoxetin und Hypericum 19,6 und in der Placebo-Gruppen 19,9. Die Scores fielen nach 12 Wochen auf 10,2 Punkte (-48 %) unter Hypericum, auf 13,3 Punkte (-38 %) unter Fluoxetin und auf 12,6 Punkte (-37 %) unter Placebo. Die statistische Analyse (ANCOVA) der primären Zielgröße ergab für die Hypericum-Gruppe eine signifikante (p<0,05) Überlegenheit gegenüber Fluoxetin und einen positiven Trend (p<0,1) gegenüber Placebo. Fluoxetin und Placebo unterschieden sich nicht. Bei den Responder-Raten ergab sich ebenfalls ein positiver Trend für Hypericum (38 %) gegenüber Fluoxetin (30 %) und Placebo (21 %). Ergänzend wird zu der Studie angemerkt, dass für diese laut Prüfplan 180 Patienten vorgesehen, wegen unzureichender Rekrutierung aber ein vorzeitiger Abbruch erfolgte. Nachträglich konnte statistisch errechnet werden, dass sich im Falle der ursprünglich geplanten Zahl von 180 und ähnlichem Ansprechen der vakant gebliebenen Fälle eine signifikante Überlegenheit von Hypericum auch gegenüber Placebo ergeben hätte [277].

332 ambulante Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren mit erstmaliger oder wiederholter depressiver Episode (DSM-IV) leichten oder mittleren Schweregrades aus 16 Praxen (11 Psychiater, 5 Allgemeinärzte) in Deutschland wurden eingeschlossen. Von diesen Patienten entfielen in randomisierter Zuordnung 123 auf die Gruppe mit Hypericum 600 mg/d; 127 auf die Gruppe Hypericum 1200 mg/d und 82 auf die Placebo-Gruppe. Die Behandlungsdauer betrug 6 Wochen, mit Arzt-Konsultationen zu Beginn, nach 2 und nach 6 Wochen. Das primäre Studienziel war die Prüfung auf Wirksamkeits-Differenzen zwischen der Einmaldosis von 600 mg im Vergleich mit Placebo. Die primäre Zielgröße war die intra-individuelle Änderung der Gesamtscores der Hamilton-Depressions-Skala (HAMD; 17-Item-Version) zwischen den Tagen 0 und 42. Sekundäre Kriterien waren u.a. die Response-Raten (Abnahme der Gesamtscores um >50 %) und die Remissions-Raten (<7 Punkte am Tag 42) nach Hamilton. Von den 332 randomisierten Patienten schlossen 293 die 6-wöchige Akutbehandlung ab. Die HAMD-Gesamtscores betrugen zu Beginn im Mittel etwa 23, mit relativ geringen Streuungen innerhalb der und zwischen den Behandlungsgruppen. Die Score-Abnahmen zwischen den Tagen 0 und 42 betrugen 11,2 (-58 %) resp. 10,8 (-57 %) resp. 6,0 (-17 %) unter den Behandlungen mit 600 mg/d resp. 1200 mg/d resp. Placebo. Die zugehörigen Responder-Raten betrugen 70 % resp. 61 % resp. 31 % und die Remissions-Raten 33 % resp. 40 % resp. 15 %. Bei allen Zielkriterien waren die Unterschiede zwischen der Placebo- und den beiden Verum-Gruppen statistisch hoch signifikant (p<0,001). Zwischen den Therapiegruppen mit 1 × 600 mg/d resp. 2 × 600 mg/d ergaben sich dagegen keinerlei signifikante Differenzen in Bezug auf die Wirksamkeit. Unerwünschte Ereignisse wurden unter 600 mg/d resp. 1200 mg/d resp. Placebo bei 20 % resp. 24 % resp. 16 % der Patienten registriert, wobei sich jedoch im Rahmen der statistischen Prüfung keine signifikanten Gruppen-Unterschiede ergaben. Potentiell den Verum-Therapie zuordenbare UAWs waren vor allem gastrointestinale Beschwerden und in 2 Fällen leichte Erhöhungen der Photosensibilität der Haut[278].

Weitere klinische Studien wurden mit Extrakten durchgeführt die mit 50 % oder 60 % Ethanol in Wasser hergestellt waren (Tabelle 3). In den frühen Neunziger Jahren wurden für diese Studien teilweise auch noch flüssige Zubereitungen (auch Urtinkturen) verwendet. Die genaue Angabe der eingenommenen Mengen an Trockenextrakten konnten bei einigen dieser Studien aus den publizierten Daten nur abgeschätzt werden. Bei der Auswahl der Studien entsprechend der Tabelle 2 reichten die Dosierungen noch von 300 mg bis 1050 mg Extrakt pro Tag. Bei 5 der 11 Studien wurde vergleichend mit Placebo geprüft und in allen 5 Fällen die signifikante Überlegenheit der Johanniskraut-Extrakte nachgewiesen. Bei weiteren Studien wurde u.a. im Vergleich mit den synthetischen Antidepressiva Imipramin, Fluoxetin und Sertralin geprüft. Die beiden letztgenannten Studien in der Tabelle 3 hatten die Besonderheit, dass die gesamte Tagesdosis in Form einer einzigen Tablette oder Kapsel von den Patienten eingenommen wurde. Die einmal tägliche Dosierung ist bei synthetischen Antidepressiva schon seit Jahren verbreitet und wurde aufgrund der klinischen Wirksamkeits-Nachweise nunmehr auch für Präparaten mit Johanniskraut-Extrakt als Wirkstoff zugelassen. Über entsprechende Studien [252], [283] sollen daher nachfolgend weitere Details berichtet werden:

241 ambulante Patienten aus 18 allgemeinärztlichen Praxen in Deutschland wurden in eine Doppelblindstudie eingeschlossen. Von diesen Patienten entfielen in randomisierter Zuordnung 123 auf die Hypericum- und 118 auf die Sertralin-Gruppe. Der Hamilton-Depressions-Score (HAMD) auf der 17-Item-Skala musste bei Einschluss 20 bis 24 Punkte betragen. Pro Zentrum wurden minimal 21 und maximal 35 Patienten rekrutiert. Die Prüfung wurde in Double-Dummy-Technik durchgeführt, da beide Prüfpräparate ein unterschiedliches Aussehen haben. Den ersten Behandlungszeitraum von 12 Wochen beendeten 106 Patienten der Hypericum- und 99 Patienten der Sertralin-Gruppe. 81 Patienten der Hypericum- und 80 Patienten der Sertralin-Gruppe waren danach noch bereit, die die Einnahme im Sinne einer Erhaltungstherapie für weitere 12 Wochen fortzusetzen. Die primäre Zielgröße war der Nachweis der Nicht-Unterlegenheit der Hypericum- gegenüber der Sertralin-Gruppe, wofür vor Studienbeginn eine Differenz von weniger als 3 Punkten beim Gesamtscore der HAMD-Skala festgelegt wurde. Sekundäre Kriterien waren u.a. die Response-Raten nach der HAMD-Skala und die Skala Clinical Global Impressions. Die Score-Werte der HAMD-Skala änderten sich in der Auswertung per Protokoll unter Hypericum resp. Sertralin von initial 22,0 resp. 22,1 nach 12 Wochen auf 8,3 resp. 8,1 und nach 24 Wochen auf 5,7 resp. 7,1. Die statistische Analyse bestätigte die Nicht-Unterlegenheit der Hypericum- gegenüber der Sertralin-Therapie. Der Anteil der Responder betrug nach 12 Wochen 69 % unter Hypericum und 70 % unter Sertralin. Unerwünschte Ereignisse traten bei 14 Patienten unter Hypericum und 18 Patienten unter Sertralin, wobei der Schweregrad der Ereignisse unter Sertralin nahezu doppelt so hoch war wie bei Hypericum [252].

Eine weitere klinische Studie wurde, übereinstimmend mit der EG-Richtlinie zum Wirksamkeitsnachweis von Antidepressiva vom April 2002, "dreiarmig" durchgeführt. Die Frage war, ob bei Patienten mit mittelschweren Depressionen nach 6-wöchiger Einnahme die Behandlungserfolge unter täglicher Einmaldosis von 900 mg Johanniskraut-Extrakt STW3-VI (DEV 3-6:1; Extraktionsmedium Ethanol 80 % V/V) nicht unterlegen gegenüber der täglichen Einmaldosis von 20 mg des selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmers Citalopram und signifikant besser als diejenigen unter Placebo-Therapie war. 388 ambulante Patienten im Alter von 18 bis 74 Jahren mit mittelschweren Depressionen aus 21 Praxen von Allgemeinärzten oder hausärztlich tätigen Internisten wurden in die Studie eingeschlossen. Unter Berücksichtigung aller Ausfälle oder Prüfplanverstöße innerhalb der Prüfperiode konnten 312/388 Patienten in die statistische Auswertung "per Protokoll" (PP) aufgenommen werden, während die Gesamtzahl von 388 Patienten das Kollektiv der "Intention-to-treat-Analyse" (ITT) bildete. Von diesen Patienten entfielen in randomisierter Zuordnung (ITT/PP-Kollektive) 131/103 auf die Gruppe mit Hypericum 900 mg/d; 130/105 auf die Gruppe Citalopram 20 mg/d und 130/105 auf die Placebo-Gruppe. Die Behandlungsdauer betrug 6 Wochen, mit Arzt-Konsultationen zu Beginn sowie nach 1, 3 und 6 Wochen. In der statistischen Analyse wurde STW3-VI auf Überlegenheit gegenüber Placebo und Nicht-Unterlegenheit gegenüber Citalopram geprüft. Zur Beurteilung der Wirksamkeit wurde die Hamilton-Depressions-Skala (HAMD; 17-Item-Version) verwendet. Die statistischen Analysen bezogen sich sowohl auf die Gruppen-Unterschiede der Änderungen der Gesamtscores als auch auf die Responder-Raten (Besserung der individuellen HAMD-Scores um mehr als 50 % resp. auf Werte unter 10). Die konfirmatorische Bewertung erfolgte 6 Wochen nach Therapiebeginn. Übereinstimmend in der 3 Behandlungsgruppen betrug das mittlere Alter der Patienten etwa 50 Jahre; der Anteil von Patientinnen lag in den beiden Verum-Gruppen bei etwa zwei Dritteln und in der Placebo-Gruppe bei drei Viertel der Teilnehmer. Die mittleren HAMD-Gesamtscores betrugen zu Beginn etwa 23, mit relativ geringen Streuungen in und zwischen den Behandlungsgruppen. Die Score-Abnahmen zwischen den Tagen 0 und 42 betrugen unter den Behandlungen mit STW3-VI 900 mg/d resp. Citalopram 20 mg/d resp. Placebo 11,6 (-53 %) resp. 11,5 (-53 %) resp. 9,0 (-41 %). Die zugehörigen Responder-Raten betrugen 54 % resp. 56 % resp. 39 %. Die Unterschiede zwischen der Placebo- und den beiden Verum-Gruppen waren statistisch hoch signifikant (p<0,0001, ITT); der Hypericum-Extrakt STW3-VI war in seiner Wirksamkeit mindestens gleichwertig zu Citalopram (p<0,0001, PP). Unerwünschte Ereignisse pro Patientenzahlen wurden wie folgt berichtet: 58/39 unter STW3-VI, 94/53 unter Citalopram, 70/46 unter Placebo. Im möglichen Zusammenhang mit der Studienmedikation stehend wurden unter STW3-VI 17 %, unter Citalopram 53 % und unter Placebo 30 % der Ereignisse gewertet. Studien-Abbrecher wegen der unerwünschten Ereignisse waren unter STW3-VI 7 %, unter Citalopram 12 % und unter Placebo 9 % [283].

Grundsätzlich lassen die Ergebnisse der bisher vorliegenden Studien keine wesentlichen Unterschiede in der Wirksamkeit der ethanolischen und methanolischen Extrakte erkennen. Bei Berücksichtigung aller Studienergebnisse aus den Tabellen 1 und 2 ist somit davon auszugehen, dass die Schwelle der Wirksamkeit für einzelne Symptome und Beschwerden, die im Rahmen der depressiven Erkrankung auftreten, bei etwa 300 mg Extrakt pro Tag liegen könnten. In der Dosierung von etwa 500-1000 mg Extrakt pro Tag sind diese Johanniskraut-Präparate im Rahmen der ärztlich gestützten Therapie bei leichten bis mittelschweren Depressionen vergleichbar wirksam, wie synthetische Antidepressiva [178] bei den für die letzteren in der Praxis üblichen Dosierungen [125],[165], [179].

Zwei kontrollierte Doppelblindstudien wurden mit der Fragestellung durchgeführt, welche der pharmakologisch aktiven Inhaltstoffe in besonderem Maße zur antidepressiven Wirksamkeit der Gesamtextrakte am Menschen beitragen könnten. Zu diesem Zweck wurden bei einer Studie 3 Extrakte unterschiedlichen Gehaltes an Hypericinen (entsprechend Tagesdosen von 0,5 mg, 1 mg oder 3 mg), bei der anderen Studie [163] 2 Extrakte unterschiedlichen Gehaltes an Hyperforin (entsprechend Tagesdosen von 4,5 mg oder 45 mg) vergleichend im letzteren Falle mit Placebo geprüft. Während durch Hypericin mit wachsender Dosis keine signifikante Steigerung der Wirksamkeit nachweisbar war (Quote der HAMD-Responder 62% vs. 65% vs. 68%) war das im Falle von Hyperforin tatsächlich der Fall (HAMD-Responder 39% vs. 49%).

Studien zur Wirksamkeit von Johanniskraut-Extrakt in weiteren Anwendungsgebieten

Das "hyperkinetische Syndrom" (englische Bezeichnung "Attention-deficit/hyperactivity disorder" = ADHD) gehört zu den häufigsten Vorstellungsgründen in kinderpsychiatrischen Sprechstunden. Drei Merkmale kennzeichnen das ADHD: Mangelndes Vermögen zur Aufmerksamkeit und Konzentration, unkontrollierte Impulsivität sowie exzessive motorische Aktivität ("Zappelphilipp"). Die Kinder haben Schwierigkeiten, die altersadäquaten Anforderungen zu erfüllen. Unter der Vorstellung, dass dem psychiatrischen Erscheinungsbild in neurochemischer Hinsicht eine Funktionsstörung dopaminerger Rezeptoren in bestimmten Arealen des ZNS zugrunde liege, werden heute zur Pharmakotherapie Stimulantien wie Ritalin® eingesetzt. Johanniskraut-Extrakte führten bei pharmakologischen Modellversuchen ebenfalls zu Konzentrationssteigerungen von Dopamin im Bereich zentraler Synapsen. Vor diesem Hintergrund wurde eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie in einer universitären Forschungseinheit der Region Washington/USA durchgeführt. 56 Kinder und Jugendliche mit ADHD im Alter von 6 bis 17 Jahren wurden unter Mitwirkung der Eltern in einer 1-wöchigen Placebo-Run-In-Phase beobachtet. In dieser Zeit schieden 5 Patienten wegen zu hoher Placebo-Respons aus. Die verbliebenen 54 Teilnehmer nahmen in randomisierter Zuordnung über den Zeitraum von 8 Wochen entweder 3 × 300 mg eines unzureichend definierten beschriebenen Johanniskraut-Extraktes oder äußerlich gleich aussehende Placebo-Kapseln ein. Kontroll-Untersuchungen fanden nach 1, 2, 4, 6 und 8 Wochen statt. Der konfirmatorische Parameter war die Änderung zwischen den Zeitpunkten 0 und 8 Wochen des Gesamt-Scores einer "ADHD-RS-IV-Rating-Skala". Dabei handelt es sich um eine validierte psychometrische Fremdbeurteilungs-Skala mit 18 Items, welche vom Untersucher in den Schweregraden 0 bis 3 zu bewerten sind. Sekundäre Kriterien waren die bekannte Clinical Global Impressions Skala (CGI) sowie die unerwünschten Ereignisse (AE). Weder bei der ADHD-RS-IV-Skala noch bei der CGI ergaben sich signifikante Gruppenunterschiede zwischen Verum und Placebo innerhalb der 8-wöchigen Behandlungsperiode. Unter Placebo wurden 44 AEs und unter dem Verum 41 AEs gemeldet; 1 Teilnehmer unter Placebo brach die Studie wegen eines Hautausschlages ab. Die Autoren weisen bei der Diskussion ihrer Ergebnisse selbst darauf hin, dass die Wahl des Prüfpräparates möglicherweise limitierend für die Studie gewesen sein könnte. Die nachträglich durchgeführte chemische Analyse ergab u.a., dass der verwendete Johanniskraut-Extrakt zum Zeitpunkt der Beendigung der Studie nicht die vom Hersteller deklarierten 0,3 % sondern nur noch 0,13 % Hypericin enthielt. Der gleichzeitig gemessene Gehalt an Hyperforin betrug nur 0,14 % und damit weniger als ein Zehntel dessen, was bei der Mehrzahl derjenigen Extrakte enthalten war, die in kontrollierten Studien zur antidepressiven Wirksamkeit verwendet worden waren [282].

Analysen von Daten aus mehr als einer Studie [-]

Etwa 50 kontrollierte Therapiestudien bei Patienten mit Depressionen liegen inzwischen mit Johanniskraut-Extrakten vor. Seit 1995 wurden bereits mehrfach zusammenfassende Metaanalysen der Studien publiziert [251],[258], [254], [276]. Eine weitere Metaanalyse Schloss auch Qualitätsbewertungen jeder einzelnen Studie, Subgruppenanalysen sowie Prüfungen auf Publication Bias mit einschloss [271]. Dabei wurde folgenden Fragestellungen nachgegangen:

Wie hoch ist die durchschnittliche Response-Rate auf die Behandlung mit Johanniskraut im Vergleich zu Plazebo sowie im Vergleich zu anderen Antidepressiva? Wie unterscheidet sich die Verträglichkeit von Johanniskraut von anderen Antidepressiva, insbesondere im Hinblick auf die durch unerwünschte Nebenwirkungen verursachte Drop-out Rate? Lassen sich beim therapeutischen Einsatz von Johanniskraut Unterschiede im Behandlungserfolg zwischen Patienten-Subgruppen differenzieren?

Eingeschlossen wurden Studien, die folgende Kriterien erfüllten: Randomisiertes, doppelblindes Studiendesign, Depression als Einschlussdiagnose, Johanniskrautextrakt als Monopräparat, Vorhandensein einer Plazebo- oder Vergleichskontrolle. Mit Hilfe einer kriterien-basierten Punktvergabe wurde die Qualität der Studien beurteilt. Mit diesen Kriterien wurde bewertet, ob und wie Standarderfordernisse an klinische Studien, z.B. Randomisierung, Verblindung sowie Intention-to-treat-Analyse berücksichtigt worden waren. Kritische Punktzahl zum Einschluss in die Meta-Analyse war 50, weil in diesen Fällen mindestens 5 Kriterien mit 10 Punkten oder 10 Kriterien mit 5 Punkten bewertet wurden und daher davon auszugehen war, dass die entsprechenden Studien den Mindestanforderungen genügen.

Die Literatursuche führte nach Ausschluss doppelter Abfrageergebnisse insgesamt zu 57 Studien. 22 Studien, die eine oder mehrere Grundvoraussetzung(en) und 5 weitere Studien, welche die Mindest-Punktzahl zur Aufnahme in die Meta-Analyse nicht erfüllten, wurden ausgeschlossen. Vier der verbliebenen 30 Studien wurden sowohl in die Analyse der Plazebo- als auch der Vergleichsstudien gegen synthetische Antidepressiva aufgenommen, da ihr dreiarmiges Studiendesign entsprechende Daten für beide Gruppen enthielt. Aus den eingeschlossenen Publikationen wurden die für die Meta-Analyse benötigten Response-Daten, Daten über das Auftreten unerwünschter Ereignisse (UE) sowie Daten über UE bedingte Drop-outs extrahiert. Als Response wurde eine 50%ige Reduktion des Wertes auf der Hamilton-Depressionsskala (HAMD) bzw. Reduktion des HAMD Wertes unter den Wert 10 gewertet. Für die Response-Daten wurde darauf geachtet, die Daten gemäß der Intention to treat (ITT) Population zu berücksichtigen. Drop-outs wurden als Nicht-Responder gewertet.

Die Tabelle 4 zeigt die Darstellung der Response-Raten nach Hamilton bei 18 placebokontrollierten Studien mit insgesamt 2129 Patienten (1086 Hypericum, 1043 Placebo). Die mittlere Response betrug 53,3% für Hypericum-Extrakt und 32,7% für Placebo; die Differenz war statistisch hoch signifikant (p < 0,00001). Die Unterschiede waren bei 12 Studien unter vorwiegendem Einschluss von Patienten mit leichten bis mittelschweren Depressionen (HAMD < 20) ausgeprägter (62% vs. 30%) als bei 6 Studien mit Patienten vorwiegend mittelschwerer Symptomatik (44,8% vs. 35%). Die Autoren kamen deshalb, übereinstimmend mit den bereits früher publizierten Metaanalysen, zu dem Ergebnis, dass die Therapie mit Hypericum-Extrakt gegenüber derjenigen mit Placebo statistisch hoch signifikant überlegen ist. Die Verträglichkeit von Johanniskraut im Vergleich lag auf dem gleichen Niveau wie die von Plazebo.

In einer Übersichtsichtsarbeit wurden die Ergebnisse von 16 AWBs mit insgesamt 34804 Patienten mit depressiven Störungen bewertet. Die Dosierung betrug 300 bis 1200 mg Extrakt täglich. Die Behandlungsdauer betrug mehrheitlich 4 bis 6 Wochen, bei 2 AWBs 52 Wochen. Der Anteil der Patienten, welche die Therapie abgebrochen haben reichte von 0 % bis 2,8 bei 4 bis 6-wöchiger und 3,4 % resp. 5,7 % bei 52-wöchiger Behandlung. Die globale Häufigkeit unerwünschter Ereignisse wurde in den 16 AWBs mit 0 bis 5,9 % der Behandelten angegeben. Bei den Nebenwirkungen standen Magen-Darm-Beschwerden, Unruhe und erhöhte Lichtempfindlichkeit der Haut im Vordergrund. Ernste Nebenwirkungen wurden bei keiner der 16 AWBs berichtet [257].

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln.

Die in der Tabelle 6 zusammen gefassten unerwünschten Ereignisse gehen teilweise auf Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zurück. Über die dort genannten hinaus wurden weitere Fälle solcher Interaktionen bekannt. Drei Übersichten [126], [140], [142] berichten über Fälle von Interaktionen mit Antikoagulantien vom Cumarin-Typ (hier auch: Warfarin), Ciclosporin sowie mutmaßlich mit Theophyllin und Kontrazeptiva. Sieben weitere Fälle der Interaktion mit Warfarin wurden seitens der schwedischen Zulassungsbehörde berichtet [218]. Unter gleichzeitiger Einnahme von Ciclosporin und Johanniskraut-Extrakt kam es bei Patienten mit transplantierten Organen zu akuten Abstoßungskrisen bei 2 Herz-, und je einer Leber- und Nierentransplantation. Insgesamt wurden absinkende Spiegel von Ciclosporin unter gleichzeitiger Einnahme von Johanniskraut-Präparaten bei 35 Patienten mit Nieren- und 10 Patienten mit Leber-Transplantationen beobachtet [126], [128], [195]. Demgegenüber handelt es sich bei der Theophyllin-Interaktion um einen einzigen Verdachtsfall ohne klinische Symptomatik (182). Im Falle der Kontrazeptiva wurde über Zwischenblutungen bei 5 Frauen berichtet, die alle Präparate mit niedrigdosiertem Östrogen-Anteil (30μg Ethinyloestradiol) eingenommen hatten [126], [140].

Gordon [148] berichtete über einen Fall, Lantz et al.[164] über 5 weitere Patienten, die unter gleichzeitiger Einnahme von Hypericum-Präparaten mit Sertralin, Nefazodon oder Paroxetin eine Symptomatik im Sinne eines so genannten Serotonin-Syndroms entwickelten. Darunter wird ein klinischer Status im Sinne vermehrter vegetativer Störungen, motorischer Unruhe mit Tremor und gastrointestinaler Beschwerden verstanden, der durch eine zentrale und periphere serotonerge Überstimulation verursacht werden soll. Da es sich bei den 3 genannten Kombinationspartnern um Antidepressiva aus der Gruppe der so genannten Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) handelte und für Johanniskraut-Extrakte ähnliche Wirkmechanismen bekannt sind, lag der Verdacht der Potenzierung nahe. Durch Weglassen eines Kombinationspartners waren die Beschwerden zu beheben.

Die Ursache von Interaktionen mit anderen Arzneimitteln ist wahrscheinlich in der Stimulation der unspezifischen Abwehr- und Ausscheidungs-Systeme des Körpers (P-Glycoprotein der Mucosa des Dünndarmes und Cytochrom P 450 der Leber) gegen Fremd- und Giftstoffe zu suchen. Die Induktion der Cytochrom P 450 (CYP) Monooxigenase (CYP 3A4) erfolgt möglicherweise über eine Bindung bestimmter Inhaltstoffe der Hypericum-Extrakte, insbesondere von Hyperforin an den „Steroid X Rezeptor“ [171], [211]. Die Ergebnisse experimenteller Untersuchungen zur Aufklärung dieser Mechanismen sind allerdings zum Teil widersprüchlich. Das gilt für die Induktion von CYP 3A4 ([173], [161], [211] kontra [139], [167]) ebenso, wie für CYP 1A2 ([182] kontra [144]) und P-Glycoprotein ([137],[157] kontra [143]). Darüber hinaus ist die Aktivierung oder Hemmung der CYP-Enzyme eine unspezifische Reaktion des Organismus, die auch durch eine Mehrzahl anderer Drogen, Gewürzstoffe und Nahrungsmittel induziert wird [221], [227], [228]. Möglicherweise sind auch noch weitere Mechanismen an den Wechselwirkungen beteiligt. Daher sollten in diesem Zusammenhang Daten der experimentellen Pharmakologie und Pharmakokinetik, solange sie ohne klinisches Korrelat in Form entsprechender Meldungen von unerwünschten Ereignissen im Rahmen der Therapie sind, nicht überbewertet werden. Bezüglich weiterer Einzelheiten wird auf 3 Übersichten [201],[225], [231] verwiesen werden.

Studien zur Prüfung der Interaktionen von Hypericum-Zubereitungen mit anderen Arzneistoffen: Siehe → Pharmakodynamische Studien am Menschen.

Zur Häufigkeit solcher Interaktionen, zu deren klinischer Relevanz sowie zur Frage der Notwendigkeit vorbeugender Untersuchungen in vitro> wurden im Jahre 2004 mehrere Übersichtsarbeiten publiziert [250], [260], [261], [273],[274], die u. a. in folgenden Schlussfolgerungen mündeten: Der tierischen und menschliche Körper ist an Grenzflächen des Stoffaustausches mit einem Schutzschirm ausgerüstet, der von außen zugeführte Wirkstoffe filtert aber auch durch solche in seiner Aktivität verändert wird. Die Folgen dieser Veränderungen werden auch mit dem Begriff der pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionen beschrieben. Diese Wechselwirkungen werden durch Aktivierung oder Hemmung fremdstoff-metabolisierender Enzyme vermittelt, insbesondere der Cytochrom-P-450-Isoenzyme und des P-Glycoproteins. Interaktionen dieser Art wurden auch mit pflanzlichen Drogen beobachtet. Daraus wurde die Forderung nach systematischen Screening-Tests in vitro mit einer Vielzahl von Phytopharmaka hergeleitet. Die bisherigen Ergebnisse solcher Untersuchungen waren widersprüchlich und von geringer prospektiver Treffsicherheit. Die Gefahren für den Patienten gehen auch gar nicht von den Phytopharmaka aus, sondern von Arzneistoffen mit geringer therapeutischer Breite. Darüber hinaus werden pharmakokinetisch bedingte Arzneimittel-Interaktionen allgegenwärtig durch die Aufnahme zahlreicher Nahrungs- und Genussmitteln verursacht. Vorbeugende Maßnahmen müssen deshalb bei den Hochrisiko-Arzneimitteln ansetzen, zu denen die Phytopharmaka nicht zählen [273], [281].

Pharmakokinetik: Hypericine. Die Hypericine gelten als die charakteristischen Leitsubstanzen des Johanniskrautes. Es handelt sich dabei im Einzelnen um Hypericin, Pseudohypericin, Protohypericin, Protopseudohypericin und Zyklopseudohypericin, die insgesamt der Stoffgruppe der Naphtodianthrone zugeordnet werden. Die getrockneten Drogen enthalten durchschnittlich etwa 0,1 % und die Extrakte 0,1 – 0,3 % Hypericine. Die qualitative und quantitative Analyse sollte nach heutigem Stand der Technik nur noch mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie erfolgen. Tierexperimentelle Befunde deuten darauf hin, dass die Hypericine zur antidepressiven Wirkung des Gesamtextraktes beitragen [132]. Darüber hinaus sind die Hypericine für die Therapiesicherheit bedeutsam, weil sie bei Überdosierungen ursächlich für Photosensibilisierungen sein können (siehe unter Sensibilisierungspotential). Obwohl ernsthafte Nebenwirkungen dieser Art bei Patienten unter der Therapie mit Johanniskraut-Extrakten bisher nicht zuverlässig berichtet worden sind [201], wurden zur Abschätzung des Risikos bei möglichen Überdosierungen 3 Studien zur Pharmakokinetik bei insgesamt 76 gesunden Probanden durchgeführt [130], [162]. Die Dosierung pro Tag betrug zwischen 300 mg und 3600 mg eines methanolischen Johanniskraut-Extraktes. Die Maximalkonzentrationen im Plasma, die 3 bis 4 Stunden (Pseudohypericin) bzw. 6 bis 7 Stunden (Hypericin) nach der Einnahme gemessen wurden, lagen dosisabhängig bei Hypericin zwischen 14 μg/l und 111 μg/l und für Pseudohypericin zwischen 7 μg/l und 83 μg/l. Die systemische Bioverfügbarkeit für Hypericin wurde mit 14 - 21 % errechnet. Die terminale Eliminationshalbwertzeit betrug für Hypericin zwischen 24 und 48, für Pseudohypericin zwischen 12 und 24 Stunden. Folglich kommt es bei repetierter Einnahme über 14 Tage zu einer Kumulation im Plasma. Zur Korrelation der Hypericinspiegel mit Symptomen der Photosensibilisierung siehe Abschnitt Sensibilisierungspotential. Eine Studie bei 12 Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz ergab im Vergleich zu den gesunden Probanden keine therapeutisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Hypericin und Pseudohypericin, was sich insbesondere in der nicht-renalen Ausscheidung der Hypericine begründet[212]. Bei Patienten mit leichten Funktionsstörungen der Leber (Kategorie „Child A“) wurden ebenfalls keine therapeutisch relevanten Veränderungen der Plasmaspiegel der Hypericine gemessen. Demgegenüber wurde bei Patienten mit mäßigen bis mittelschweren Funktionsstörungen der Leber (Kategorie „Child B“) für beide Hypericine Plasmakonzentrationen gemessen , die gegen über entsprechenden Untersuchungen bei gesunden Probanden um des Faktor 3-5 erhöht waren. Derartige Patienten haben bei der Einnahme von Hypericum-Präparaten ein größeres Risiko von phototoxischen Reaktionen der Haut und müssten gegebenenfalls jede stärkere Einwirkung von UV-Licht meiden [194]. Verteilung: Radioaktives 14-C-Hypericin und 14-C-Pseudohypericin aus Hypericum perforatum wurde 8 Mäusen p. o. appliziert. Nach 90, 180, 270 und 360 min wurde die prozentuale Verteilung im Gastrointestinaltrakt, Blut, Muskel Gehirn sowie in der Leber und Niere gemessen. Nach 90 min waren vom Hypericin im Gastrointestinaltrakt 42%, im Blut 6%, im Muskel 31% und in den übrigen Organen jeweils weniger als 1% der Dosis der Radioaktivität enthalten; Pseudohypericin war nach 90 min noch zu 70% im Gastrointestinaltrakt, Blut und Muskel enthielten je etwa 2% und die anderen Organe weniger als 1%. Nach 360 min waren im Gastrointestinaltrakt nur noch 19% des Hypericins, aber noch 44% des Pseudohypericins enthalten. Die Konzentrationen in den übrigen Organen waren zu diesem Zeitpunkt noch nicht maßgeblich verändert [105]. Hyperforine. Den Hyperforinen wird inzwischen von einigen Autoren eine größere Bedeutung als den Hypericinen sowohl im Zusammenhang mit bestimmten pharmakologischen Modellwirkungen [122], [134], [173], [222], [239],[247], als auch in Bezug auf die therapeutische Wirksamkeit [163] eingeräumt. Zusammen mit der verwandten Verbindung Adhyperforin ist es zu etwa 1 bis 4 % in den reproduktiven Teilen der Pflanze (Blüten und unreife Samen) enthalten [138], [180]. Die als Fertigarzneimittel im Markt befindlichen ethanolischen und methanolischen Extrakte enthalten mehrheitlich etwa 1% bis 6 % Hyperforin [170], [187]. Das bedeutet, dass das Hyperforin sowohl in der Johanniskraut-Droge als auch in den alkoholischen Extrakten mindestens das Zehnfache der Menge der Hypericine ausmacht. Hyperforin ist jedoch instabil und unterliegt oxidativen Abbauprozessen. In der lebenden Pflanze wird das offenbar durch antioxidative Verbindungen, wie Flavonoide, geschützt. In alkoholischen Gesamtextrakten lässt sich die Stabilität möglicherweise durch den Zusatz von Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, verbessern [138]. Die therapeutische Wirksamkeit der Johanniskrautextrakte kann nach heutigem Kenntnisstand allerdings nicht allein auf das Hyperforin zurückgeführt werden, da sich auch Extrakte mit sehr niedrigem Gehalt an Hyperforin in 3 klinischen Studien [197], [198], [216]als wirksam erwiesen. Pharmakologische Ergebnisse an Verhaltensmodellen mit Tieren ergaben, dass neben Hypericin und Hyperforin die Anwesenheit weiterer Extrakt-Komponenten, wie Rutin, für die Wirkung unabdingbar waren [241]. Nach oraler Applikation von Johanniskraut-Extrakt mit einem Gehalt von 5 % Hyperforin konnte sowohl bei Ratten als auch bei gesunden Probanden ein dosisproportionaler Anstieg der Hyperforin-Konzentrationen im Plasma nachgewiesen werden. Die Maximalspiegel im Plasma wurden bei Ratten nach etwa 3 Stunden erreicht. Bei 6 gesunden Probanden wurden etwa 4 Stunden nach der Einnahme von 300 mg, 600 mg und 1200 mg Extrakt Maximalkonzentrationen im Plasma dosisabhängig zwischen etwa 100 μg/l und 400 μg/l erreicht. Die Eliminationshalbwertzeit betrug bei Ratten in der frühen Phase etwa 3 und in der späten Phase etwa 8 bis 9 Stunden, bei gesunden Probanden 9 bis 12 Stunden. Die Computer-Simulation ergab, dass bei 3 x täglicher Einnahme eine Steady-State-Konzentration nach etwa 24 bis 36 Stunden zu erwarten ist [123]. In einer weiteren Studie nahmen 12 gesunde Probanden einmalig 2700 mg eines alkoholischen Hypericum-Extraktes“ ein. Nach etwa 4 Stunden erreichten die Spiegel im Blutplasma für Hypericin Werte zwischen 40 μg/l und 80 μg/l und diejenigen für Hyperforin Werte zwischen 1000 μg/l und 1800 μg/ml [141]. In einer weiteren Studie nahmen 12 gesunde Probanden einmalig 300 mg eines alkoholischen Johanniskraut-Extraktes, enthaltend 5% Hyperforin und 0.3% Hypericin, vergleichend in zwei verschiedenen Kapsel-Zubereitungen ein. In Form einer Weich-Gelatinekapsel wurden im Mittel Maximalkonzentration im Plasma von 168 μg/l nach 2,5 Stunden, bei einer Hart-Gelatinekapsel solche von 84 μg/l nach 3,1 h erreicht. Die Hypericin-Spiegel im Plasma lagen bei der Hälfte der Probanden unter der Nachweisgrenze, wobei jedoch ebenfalls die höheren Werte nach Einnahme der Weich-Gelatinekapsel gemessen wurden [119]. Vergleicht man die gegenwärtig verfügbaren Messdaten für die Hypericine mit denjenigen der Hyperforine, so wird deutlich, dass Hyperforin sowohl in den Extrakten als auch im Blutplasma von Probanden um wenigstens eine Zehnerpotenz höher konzentriert ist. Ebenso wie die Hypericine ist auch das Hyperforin im Blutplasma relativ stabil und weist dosisproportionale Kurvenverläufe auf. Unter pharmakokinetischem Aspekt könnten beide Substanzgruppen zur therapeutischen Wirksamkeit beitragen, wobei Hyperforin in quantitativer Hinsicht, aber auch aufgrund der Ergebnisse pharmakologischer Untersuchungen der bedeutsamere Inhaltsstoff für die antidepressive Wirkung sein könnte [173]. Die therapeutische Wirksamkeit bei Patienten mit Depressionen wurde allerdings auch für einen Extrakt mit sehr niedrigem Gehalt an Hyperforinen nachgewiesen [197], [198], [215].

Anwendungsgebiete [-]

Die Monographie „Hyperici herba (Johanniskraut)“, die von der Kommission E nennt als Anwendungsgebiet für Hypericum-Präparate: „Psychovegetative Störungen, depressive Verstimmungszustände, Angst und/oder nervöse Unruhe“ [185]. Nach heutigem Stand des Wissens müssen Johanniskraut-Präparate in geeigneter Zubereitung und Dosierung jedoch als Antidepressiva klassifiziert werden. Psychovegetative Störungen, Angst und/oder nervöse Unruhe können nur im Rahmen der antidepressiven Gesamtwirkung beeinflusst werden. Entsprechende Besserungen sind in der Regel erst nach mehrwöchiger Therapie zu erwarten. Demgegenüber haben Johanniskraut-Präparate keine Akutwirkungen und sind in diesem Sinne weder als Tagessedativa noch als Schlafmittel zu gebrauchen. Abweichend von der Indikation gemäß Monographie der Kommission E erteilt daher das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) seit dem Jahre 1999 bei Neuzulassungen die Indikation leichte (und mittelschwere) depressive Episode (Diagnoseschlüssel ICD 10: F32.0 und F32.1). Die europäische ESCOP-Monographie nennt darüber hinaus die ICD 10 Kategorien F33.0 und F33.1 [226].Für die Gebrauchsinformation der Patienten ist die Formulierung leichte (bis mittelschwere) vorübergehende depressive Störung zu verwenden. Das Bundesgesundheitsministerium (BMG) hat im April 2009 verfügt, dass Johanniskraut-Präparate zur Behandlung mittelschwerer depressiver Episoden der ärztlichen Rezeptpflicht unterliegen. Diese Entscheidung wurde nicht aufgrund von Wirkstoff-Risiken sondern allein wegen der Indikation getroffen. Die Behandlung von Patienten mit mittelschweren Depressionen gehört auch nach Auffassung des BMG in die Hand des Arztes.

Dosierung & Art der Anwendung [-]

Die traditionelle arzneiliche Anwendung von Johanniskraut war der Tee-Aufguss. Dessen Einzeldosis entspricht dem wässrigen Auszug von 2 bis 4 g getrockneter Droge. Dividiert man im Sinne eines üblichen Droge-Extrakt-Verhältnisses die Mindestdosis von 2 g Droge durch die Zahl 7, so ergibt sich eine Mindest-Einzeldosis für den Trockenextrakt von etwa 300 mg. Von solchen Dosierungen sollte ausgehen, wer sich bei der modernen Phytotherapie auf die pflanzliche Erfahrungsmedizin beruft und damit gute Behandlungserfolge für seine Patienten erwartet. Die Mehrzahl der in den Tabellen 1 und 2 zusammengestellten Studien entspricht dieser Voraussetzung. Die Dosierung stützt sich weiterhin auf das bereits in der Monographie der Kommission E festgelegte Äquivalent von 2 bis 4 g Droge als mittlere Tagesdosis. Umgerechnet auf die alkoholischen (Methanol oder Ethanol als Extraktionsmittel) Extrakte, die bei fast allen handelsüblichen Präparaten Droge-Extrakt-Verhältnisse im Bereich von etwa 2–8 : 1 aufweisen, ergeben sich daraus Mindestdosierungen von 300 mg und Regeldosierungen von 600 bis 900 mg Extrakt pro Tag. Die Wirksamkeitsnachweise wurden mehrheitlich mit der Tagesdosis von 900 mg Extrakt erbracht. Demgegenüber spricht die in der Monographie der Kommission E ausgesprochene Dosisempfehlung im Sinne eines Äquivalentes von „0,2 bis 1 mg Gesamthypericin“ nicht mehr dem Stand des Wissens und wurde vom BfArM zurückgenommen. Die Dosisangabe darf folglich nicht mehr auf der Basis der Hypericinmenge, sondern nur noch im Sinne der Menge des im Fertigarzneimittel enthaltenen Gesamtextraktes erfolgen. Wie in den vorangehenden Abschnitten begründet, sollte bei depressiven Patienten initial die Tagesdosis von 900 mg eines qualitativ hochwertigen Extraktes verordnet werden. Sofern nach Eintritt der Wirksamkeit eine Erhaltungstherapie fortgeführt bzw. bei leichteren Fällen nur einzelne Symptome behandelt werden sollen, genügen möglicherweise auch Tagesdosierungen zwischen 300 mg und 600 mg Gesamtextrakt.

Unerwünschte Wirkungen [-]

Als mögliche Nebenwirkungen der Therapie wurden bereits in der Monographie von 1984 die Photosensibilisierungen genannt. Wie bereits ausgeführt wurde, sind dafür die aus den Johanniskraut-Zubereitungen resorbierten Hypericine ursächlich. Die Zahl der Meldefälle von Hautreaktionen bei den vorangehend empfohlenen therapeutischen Dosierungen am Menschen ist jedoch gering (1 Fall pro 300000 Behandelten) [201]. Es ist jedoch davon auszugehen, dass nach einmaliger Einnahme von etwa dem 20-fachen (20 g Extrakt) der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen ausgeprägte phototoxische Reaktionen auftreten könnten. Sollte ein Patient solche Extremdosierungen z. B. in suizidaler Absicht eingenommen haben, so ist er wegen der langen Eliminationshalbwertszeit der Hypericine für die Dauer einer Woche vollständig von Sonnenlicht und sonstigem UV-Licht abzuschirmen. Bei Beachtung dieser wichtigen Vorsichtsmaßnahme sind auch bei solchen Überdosierungen keine ernsten Komplikationen für den Patienten zu befürchten. Wechselwirkungen mit anderen photosensibilisierenden Arzneimitteln im Sinne additiver Effekte sind theoretisch denkbar, aber bisher nicht berichtet worden.

Gegenanzeigen/

Anwendungsbeschränkungen

Johanniskraut-Präparate sollen nicht gleichzeitig mit Ciclosporin, Indinavir und Antikoagulantien vom Phenprocoumon-Typ eingenommen werden.

Wechselwirkungen [-]

Aufgrund klinischer wie experimenteller Daten über Interaktionen ist nach heutigem Stand die Co-Medikation mit Johanniskrautextrakt bei solchen Patienten abzulehnen, die Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite vom Typ der Immunsuppressiva Ciclosporin und Tacrolimus, Antikoagulantien vom Coumarintyp, sowie Virustatika vom Typ der Proteasehemmer und Nichtkompetitive-Reverse-Transkriptase-Hemmer, zu sich nehmen müssen. Die Kombination mit Antidepressiva, insbesondere mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, sollte ebenfalls unterbleiben. Eine Interaktion mit oralen Kontrazeptiva [245] konnte bisher nicht überzeugend bestätigt werden, bedarf aber der weiteren Prüfung. Weitere Nebenwirkungen sind in seltenen Fällen Magen-Darm-Beschwerden, allergische Hautreaktionen, Müdigkeit oder Unruhe [225]. Mangels ausreichender Erfahrungen bei Schwangeren und stillenden Müttern gelten darüber hinaus auch Schwangerschaft und Stillzeit als relative Kontraindikationen für Johanniskraut-Präparate.

Volkstümliche Anwendungen &

andere Anwendungsgebiete

Johanniskraut wird volksmedizinisch bei Gallenblasenerkrankungen, Gastritis, Bronchitis und Asthma, Diarrhöe, Enuresis nocturna, Rheuma, Gicht sowie gegen Würmer verwendet [29], [42], [106]-[109]. Zur Wirksamkeit bei den genannten Anwendungsgebieten liegen keine kontrollierten Studien vor.

Toxikologie [-]

Acute Toxizität:

Mensch. Für den Extrakt, hergestellt mit 80% Methanol, liegen toxikologische Untersuchungen entsprechend den gesetzlichen Vorschriften für neue Arzneimittel vor. Hinweise für relevante mutagene, akut-/chronisch-toxische, reproduktions-toxische oder kanzerogene Effekte sollen sich nicht ergeben haben. Die Ergebnisse dieser Toxizitätsstudien wurden bisher im Detail nicht publiziert. In einem Vortrag wurde berichtet, dass der Extrakt sowohl akut als auch über den Zeitraum von 26 Wochen hinsichtlich seiner toxikologischen Eigenschaften an Mäusen, Ratten und Hunden geprüft wurde. Die Höchstdosierung betrug 5000 mg/kg, erste Intoleranzen sind bei 900 mg/kg/d aufgetreten, die LD₅₀ lag jenseits der Maximaldosis. Hinweise für reproduktions-toxische oder mutagene Effekte haben sich bei den entsprechenden Prüfverfahren nicht ergeben [236].

Mutagen: Die Gentoxizität verschiedener Zubereitungen von Johanniskraut wurde in 2 Testsystemen (Mutagenese in Salmonella typhimurium, TA 98, eine Aktivierung mit S 9; Induktion von DNA-Reparatur in primären Rattenleberzellen) untersucht. Ein ethanolischer Extrakt war in beiden Testsystemen positiv. Nach chromatographischer Auftrennung des Extraktes konnte gezeigt werden, dass die genotoxische Wirkung ausschließlich dem Gehalt an Quercetin zuzuordnen war [113]. Eine andere Arbeitsgruppe prüfte ebenfalls einen ethanolischen Extrakt aus Hyperici herba auf dessen Mutagenität in Salmonella typhimurium, TA 98, Aktivierung mit S 9. Der Test war ebenfalls positiv. Die chromatographische Auftrennung führte ebenfalls zu dem Resultat, dass die beobachtete Mutagenität dem Quercetin-Gehalt, der in diesem Falle etwa 1 mg/g Extrakt betrug, zuzuordnen war[114]. Die Gentoxizität eines wässrig ethanolischen Hypericum-Extraktes, Droge : Extrakt-Verhältnis 4:1, enthaltend 0,2 bis 0,3 % Gesamt-Hypericin (DAC 86) und 0,35 mg/g Quercetin, wurde in verschiedenen In-vivo- und In-vitro-Testsystemen geprüft. Es wurden sowohl Genmutationen als auch Chromosomenmutationen erfasst. Durchgeführt wurden als In-vitro-Tests der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase-Test (Hypericumextrakt-Konzentrationen 0,3 bis 4,0 ìg/mL), der UDS-Test (Extrakt-Konzentrationen 0,014 bis 1,37 ìg/mL), der Fellfleckentest bei Mäusen (Dosis 1 bis 10 mg/kg KG) und der in vivo Chromosomenaberrations-Test an Knochenmarkzellen chinesischer Hamster (Dosis 10 mg/kg KG). Sowohl die In-vitro-Tests als auch die In-vivo-Tests zeigten ein negatives Ergebnis, so dass sich keinerlei Hinweise auf ein mutagenes Potential des geprüften Hypericum-Extraktes ergaben [115]. Eine Prüfung des Risikopotentiales von Quercetin durch die „International Agency for Research on Cancer“ (IARC) resultierte in der Schlussfolgerung, dass keine validen Anhaltspunkte für die Carcinogenität von Quercetin beim Menschen vorliegen [116]. Die tägliche Aufnahme von Quercetin, wie sie im Rahmen der Therapie mit pflanzlichen Präparaten wie Hypericum-Extrakt erfolgen kann, liegt in der Größenordnung von allenfalls 1 mg Quercetin pro Tag [115], [118]. Diese Menge dürfte durch die tägliche Zufuhr von Quercetin im Sinne der Nahrungsaufnahme von Gemüse und Früchten um ein Vielfaches überschritten werden [116], [117], [118].

Sensibilisierung: Sensibilisierungspotential und Photosensibilisierung. Siehe auch → Pharmakodynamische Studien am Menschen und → Erfahrungsberichte nach dem Inverkehrbringen. Photosensibilisierungen [110], [111]durch die Aufnahme von frischem oder getrocknetem Johanniskraut mit der Nahrung wurden bei Weidetieren (Schafe, Kälber, Kühe, Pferde) beobachtet. Die Sensibilisierung geht eindeutig auf die im Johanniskraut enthaltenen Hypericine zurück, die durch Licht in der Wellenlänge von etwa 320 nm angeregt werden und danach mit molekularem Sauerstoff zur Bildung von Peroxid-Radikalen beitragen [112]. Die gezielte Fütterung von getrocknetem Johanniskraut an Kälber führte in der Dosierung von 1g/kg nicht zu Symptomen, in der Dosierung von 3g/kg und 5 g/kg mit nachfolgender Sonnen-Exposition der Tiere, beginnend nach etwa 4 Stunden, zu Hautrötungen, Unruhe und Durchfällen [120]. Entsprechende Untersuchungen an Schafen, die 4g/kg bis 16 g/kg frisches Johanniskraut erhielten, führten ab der Dosis von 4g/kg sowohl zu Hautsymptomen, als auch zum Anstieg einer Reihe von Enzymen im Plasma [232]. Der Gehalt an Hypericin in 5-10 g Droge aus blühendem Johanniskraut entspricht etwa demjenigen, der in 1 g eines handelsüblichen Johanniskrautextraktes zu erwarten ist. Überträgt man in diesem Sinne die Erfahrungen aus den Fütterungsversuchen an Kälbern und Schafen auf den Menschen, so wäre mit ernsten phototoxischen Erscheinungen nach der Einnahme von etwa 0,3 - 0,6 g/kg Extrakt zu rechnen, was bei einem 70 kg schweren Patienten einer Menge von etwa 20 – 40 g Extrakt oder etwa dem 30-fachen der therapeutischen Tagesdosis entspräche. Ein mutmaßliches Risiko im Sinne der Katarakt-Bildung durch das in Hypericum enthaltene Hypericin wurde kürzlich aus Tests in vitro hergeleitet [243], [246]. Die beiden experimentellen Arbeiten wurden nicht mit Zubereitungen aus Johanniskraut, sondern mit isoliertem Hypericin durchgeführt. In einem Falle wurde das Hypericin mit einem isolierten Protein aus Kälberlinsen (á-Crystallin), im anderen Falle zusammen mit den Kälberlinsen selbst inkubiert. Die Hypericin-Konzentrationen in den Inkubaten betrugen im ersten Falle 50 ìM (entsprechend ca. 25 mg/l) und im zweiten Falle 100 ìM (entsprechend ca. 50 mg/l). Bei den pharmakokinetischen Untersuchungen am Menschen (siehe Abschnitt 2.2.4) betrugen demgegenüber nach 14-tägiger Einnahme von 1800 mg/d Hypericum-Extrakt die Hypericin-Konzentrationen im Blutplasma im Mittel etwa 30 ìg/l, d. h. rund ein Tausendstel derjenigen Konzentrationen in den o. g. Experimenten in vitro. Linsentrübungen unter oder nach therapeutischer Anwendung von Hypericum sind nie berichtet worden. Katarakte gehören darüber hinaus auch nicht zum typischen Krankheitsbild des „Hyperizismus“ in der Veterinärmedizin.

Therapie: Akute Risiken bei Überdosierungen ergeben sich aus der Photosensibilisierung durch die Hypericine. Nach heutigem Kenntnisstand lässt sich abschätzen, dass mit ernsthaften phototoxischen Reaktionen bei etwa dem 20- bis 30fachen der üblichen Tagesdosis von 500-1000 mg Extrakt gerechnet werden muss. Bei Einnahme z.B. ganzer Packungsinhalte in suizidaler Absicht sind die Patienten umgehend und wegen der langen Halbwertszeit der Hypericine (2-3 Tage) für die Dauer von 1 - 2 Wochen vom Tageslicht und sonstiger UV-Einstrahlung abzuschirmen [201].

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Copyright

Lizenzausgabe mit freundlicher Genehmigung des Springer Medizin Verlags GmbH, Berlin, Heidelberg, New York

Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, Birkenwaldstraße 44, 70191 Stuttgart

Datenstand

24.01.2013

Hyperici flos recens (Frische Johanniskrautblüten)

Verfasser

Heide Schütt, Volker Schulz; aktualisiert: Volker Schulz

Übersicht

H > Hypericum > Hypericum perforatum L. > Hyperici flos recens (Frische Johanniskrautblüten)

Gliederung

G Hypericum

A Hypericum perforatum L.

D Hyperici flos recens (Frische Johanniskrautblüten)

D Hyperici herba (Johanniskraut)

D Hypericum perforatum hom. HAB 1

D Hypericum perforatum hom. HPUS 88

D Hypericum perforatum hom. PF X

D Hypericum perforatum Rh hom. HAB 1

A Hypericum pulchrum L.

D Hypericum pulchrum hom. HAB 34

Offizinell

Flores Hyperici recentes – EB 6

Definition der Droge

Die frischen, im Juli oder August gesammelten und von den Blütenstandsachsen getrennten Blütenknospen und Blüten EB 6.

Charakteristik

Stammpflanzen: Hypericum perforatum L.

Pharmakognosie & Inhaltsstoffe [-]

Ganzdroge: s. → Botanische Beschreibung.

Verfälschungen/Verwechslungen: s. → Hypericum perforatum.

Inhaltsstoffe: Blütenfarbstoffe. Cyanidin; Carotinoidfarbstoffe: Xanthophyll (Lutein), Violaxanthin, Luteoxanthin [3]. Flavonoide. Flavon- und Flavonolglykoside und deren Aglyka, 2,5 bis 4 % Quercetinglykoside mit Hyperosid als Hauptkomponente (bestimmt durch HPLC, bez. auf TG) [39], [40]. Für Hyperosid wird ein Gehalt von 1,1 % angegeben [34]. Quercetin wurde in geringer Menge gefunden; [39] Biflavone: 0,1 bis 0,5 % I3,II8-Biapigenin, 0,01 bis 0,05 % Amentoflavon (HPLC-Bestimmung, bez. auf TG) [12], [13].

I3,II8-Biapigenin

I3′,II8-Biapigenin (Amentoflavon)

Xanthone. 1,28 mg/100 g 1,3,6,7-Tetrahydroxyxanthon (HPLC, bez. auf TG), höchster Gehalt von allen Pflanzenteilen [36]. Naphthodianthrone. Hypericin (0,09 bis 0,12 %), Pseudohypericin (0,23 bis 0,29 %, HPLC, bez. auf TG). Das Verhältnis beider Komponenten beträgt etwa 1:2 [39], [41]. Phloroglucine. Hauptsächlich Hyperforin (ca. 2 %), Adhyperforin (0,2 %, Bestimmung durch HPLC) [35]. Die sehr instabilen, oxidationsempfindlichen Phloroglucinderivate sind bisher nur in Frischmaterial bzw. zeitlich begrenzt in Zubereitungen daraus (Johannisöl) anzutreffen [11], [40]. Ätherisches Öl. Ca. 0,25 % (höchster Gehalt von allen Pflanzenteilen, gespeichert in den makroskopisch erkennbaren Ölbehältern) [11]. Hauptbestandteile sind gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe, vor allem 2-Methyloctan, Undecan, Dodecanol neben Mono- und Sesquiterpenen (α-Pinen, Caryophyllen) [3], [19],[42]. Eigenschaften: Schwachgrüne Farbe und Geruch nach Koniferenöl [3], [42]. Alkane. Aus Blüten konnten zwei Paraffinderivate isoliert werden, die durch unterschiedliche Löslichkeit in Alkohol voneinander trennbar sind [42]. Die angenommene Bruttoformel liegt für das in Alkohol schwer lösliche Derivat bei C₃₃H₆₈, F = 63 °, für das leichtlösliche bei C₃₆H₇₄, F = 68 ° [28], [42].

Identitaet: Droge. Verreibt man frische Johanniskrautblütenknospen zwischen den Fingern, so färbt sich die Haut rot [38]. Ein DC-Nachweis von Hyperforin kann zur Identitätsprüfung herangezogen werden: [11], [35], [40]Sorptionsmittel: Kieselgel 60 F₂₅₄; FM: Heptan-Isopropanol-Ameisensäure (90+15+0,5); Detektion: UV 254 nm und 366 nm; Besprühen mit 0,5 % (m/V) Echtblausalz-B-lösung; Auswertung: Im UV bei 254 nm Substanzzone mit starker Fluoreszenzminderung und bei 366 nm blaue Eigenfluoreszenz (Rf-Wert 0,4 bis 0,5), mit Echtblausalz B gelb. Eine zweite schwache Zone (Rf-Wert 0,55) reagiert mit oranger Farbe. DC zum Nachweis von Blüteninhaltsstoffen (Biapigenin und Hyperforin): [40] Probenlösung: 350 mg frische Johanniskrautblüten mit 50 mL Aceton extrahieren, einengen, Rückstand in 2 mL Aceton lösen; Referenzsubstanzen: Quercetin, Luteolin, Kämpferol, 0,05 % (m/V) in MeOH; Sorptionsmittel: Kieselgel 60 F₂₅₄; FM: Heptan-Aceton-tert.-Butylmethylether-Ameisensäure 85 % (33+35+30+2, V/V); Detektion: a) UV 254 nm; b) UV 366 nm; c) Platte 10 min auf 100 °C erhitzen; Besprühen der noch warmen Platte mit 1 % (m/V) Diphenylboryloxyethylamin in MeOH; Nachsprühen mit 5 % (m/V) PEG 4000 in Ethanol 96 %; Auswertung: Im UV 254 nm bei Rf = 0,8 die stark fluoreszierende Zone des Hyperforins, im UV 366 nm typisch ziegelrot fluoreszierende Zonen in der Plattenmitte. Nach Detektion mit c) ist im UV 366 nm bei Rf = 0,2 der schwarz-gelb fluoreszierende Fleck des Biapigenins zu erkennen, bei Rf = 0,3 als intensive Zone des orangefluoreszierende Quercetin, darunter weniger intensiv Luteolin, über Quercetin eine türkisgrün fluoreszierende Zone (Xanthone [40]), intensive Chlorophyllzonen bei Rf = 0,6 bis 0,7. Zubereitung. Unter der Analysenquarzlampe zeigt Johannisöl eine ziegelrote Fluoreszenz [38]. Diese Prüfung reicht nicht aus, da hier kein Nachweis auf Qualität und Identität der verwendeten Ausgangsdroge erhalten wird [40]. Eine genauere Methode s. Lit. [40] Hiernach wird eine DC-Probenlösung durch selektive Festphasenextraktion einer Urprobenlösung erhalten: Urprobenlösung: 1 g Johannisöl mit 10 mL Heptan mischen; Festphase: Aminopropyl, Bond Elut^R , Solid Phase Extraktionssäule NH₂; Konditionierung: Mit 0,01 N NaOH-Lsg., MeOH, Aceton und Heptan; Anreichern: Urprobenlösung auf die Säule saugen; Spülen: Mit Heptan 10 mL; Eluieren: 5 % (V/V) wasserfreie Ameisensäure in Aceton und MeOH (1+1), Lösungsmittel abziehen, Rückstand in 2 mL Aceton lösen. Mit dieser Lösung wird die DC-Untersuchung durchgeführt, s. → Nachweis von Blüteninhaltsstoffen der Droge [40]. Im UV 366 nm zeigen sich bei Rf = 0,5 die ziegelrot fluoreszierenden Zonen der Hauptölhypericine neben den schon o. a. Substanzzonen: Biapigenin Rf = 0,2; Quercetin Rf = 0,3 u. a. schwach fluoreszierende Zonen [40].

Nachweis von Hyperforin und Identitätsprüfung von Johannisöl durch DC auf Kieselgel. Fließmittel: Heptan-Aceton-tert.-Butylmethylether-Ameisensäure 85 % (33+35+30+2,V/V); Detektion mit Diphenylboryloxyethylamin/PEG 4000 (NST/PEG).

Der Nachweis von Hyperforin wäre ein sicherer Identitätsnachweis für die Verwendung von H. perforatum, da es nach derzeitigem Kenntnisstand nur in den Blüten dieser Art vorkommt, ist aber, wie Stabilitätsuntersuchungen zeigen, in Johannisölen nach wenigen Monaten abgebaut und nicht mehr nachzuweisen. In älteren Ölen liegen Homologe vor, für die es zur Zeit noch keine analytischen Daten gibt [40]. DC-Methode ohne vorausgehende Festphasenextraktion: [44] Probenlösung: Dreimalige Methanolextraktion von Johannisöl, einengen, öligen Rückstand in Petroläther aufnehmen, kühlen, den danach entstandenen gelben Niederschlag abzentrifugieren, in MeOH lösen; Referenzsubstanzen: Amentoflavon, Kämpferol, Quercetin; Sorptionsmittel: Kieselgel 60 F₂₅₄; FM: Toluol-Ethylformiat-Ameisensäure (5+4+1); Detektion: UV 366 nm, Besprühen mit einer 1 %igen methanolischen Naturstoffreagenz-A Lsg.; Auswertung: Bei UV 366 nm müssen in der Probe mindestens die folgenden Zonen nachweisbar sein: I3,II8-Biapigenin (Rf = 0,38 bis 0,40, braungelb) in Bezug auf Referenz-Amentoflavon (Rf = 0,4 bis 0,43, gelb). Als weitere Flavonolaglyka treten Quercetin (Rf = 0,51 bis 0,54, orangegelb) und Kämpferol (Rf = 0,6 bis 0,62, zitronengelb) auf. Die Biflavonoide erscheinen vor der Detektion unter UV 366 nm dunkelbraun bis schwarz. Der Nachweis des Biflavonoids I3, II8-Biapigenin ist als eindeutiges Identitätskriterium für die Verwendung vonH. perforatum anzusehen [44].

Reinheit: Zubereitung. Eine Rotfärbung von fetten Ölen ist auch durch Alkannin und Alkanninester aus Alkannae tinctoriae radix möglich und gilt als Verfälschung. Allerdings ist ein 0,2 %iger Alkanninzusatz zum Olivenöl, das als Oleum rubrum u. a. Grundlage für Hypericumöl darstellt, zulässig [45]. Zur Unterscheidung sog. echter Hypericumöle von mit Azofarbstoffen oder Alkannaöl gefärbten falschen Ölen werden mehrere Nachweise beschrieben: [42], [46] Oleum Hyperici verum färbt einen Kapillarstreifen nicht, während Alkanna gefärbtes Öl rot gefärbte Kapillarbilder ergibt; [42] Die Ölproben werden mit der doppelten Menge Ether versetzt und a) mit Salzsäure ausgeschüttelt. Bei Anwesenheit von Azofarbstoffen ist die Säureschicht entweder sofort oder nach einigen Minuten deutlich rot gefärbt. Alkannaöle färben die Säureschicht nicht, echte Hypericumöle färben die saure Lösung lichtgrün[42], [46]. Nimmt man b) statt der Säure 0,5 N Kalilauge zum Ausschütteln, geben Alkannaöle eine kornblumenblaue, echte Öle eine grüne und Gemische eine blau-olivgrüne (bald in hellgrün übergehende) Färbung. Der Alkannafarbstoff schlägt auf Säurezusatz in Rot um [42], [46].

Gehaltsbestimmung: Droge. Nach Lit. [39] steht ein HPLC-Gradient zur Verfügung, mit dem eine Gehaltsbestimmung der zur Zeit bekannten Hauptinhaltsstoffe in Johanniskrautblüten durchgeführt werden kann. Unberücksichtigt bleiben ätherisches Öl, Procyanidine, Gerbstoffe und Xanthone. Die Proben werden nach Ultra-Turrax- oder Ultraschallextraktion auf RP-18 Material mit einem Gradienten aus Acetonitril (19 %), Wasser (80 %), H₃PO₄ (1 %) = A und Acetonitril (59 %), Methanol (40 %), H₃PO₄ (1 %) = B aufgetrennt. Die Quantifizierung der Inhaltsstoffe erfolgt bei 254 nm nach der Methode des externen Standards. Erfasst werden Hypericin, Pseudohypericin, Hyperosid, Rutosid, Quercitrin, Isoquercitrin, I3,II8-Biapigenin und Hyperforin. Die Phloroglucine (vor allem Hyperforin) können mit o. a. Gradienten [39] oder auch einer isokratischen HPLC-Methode bestimmt werden [35], [40]. Die isokratische Methode wird mit einem Fließmittel aus Acetonitril und Wasser (mit 1,1 g/L NH₄H₂PO₄ und 10 % 0,01 M H₃PO₄; pH 2,2 bis 2,7) im Volumenverhältnis 80:20 auf RP-8 Material bei einer Wellenlänge von 270 nm durchgeführt [40]. Zur selektiven Bestimmung der Hypericine s. → Hyperici herba.

HPLC-Auftrennung eines Johanniskrautblüten-Extraktes: A Chlorogensäure, B Kaffeesäure, C Rutosid, D Hyperosid, E Isoquercitrin, F Quercitrin, G Quercetin, H I3,II8-Biapigenin, H' Amentoflavon, J Pseudohypericin, K Hyperforin, L Hypericin. Gradientenelution nach Lit. [39] (s. Text); Detektion: UV 254 nm; Flussrate: 0,6 mL/min.

Zubereitung. Die Ausarbeitung von Gehaltsbestimmungen ist problematisch wegen der Instabilität einiger Ölbestandteile. Für die Analytik des Johannisöles steht noch kein Verfahren zur Verfügung, das die Bestimmung eines definierten und für die Ausgangsdroge typischen Inhaltsstoffes ermöglicht [40]. Johannisöl enthält sehr wahrscheinlich kein Hypericin, für die leuchtend rote Farbe des Öles werden die lipophilen Ölhypericine verantwortlich gemacht, die vermutlich bei der Herstellung durch Umsetzung von Naphthodianthronen in Gegenwart von Wasser und Sonnenlicht gebildet werden [40], [44]. Aus diesem Grund führt eine bisher übliche photometrische Gehaltsbestimmung von Johannisöl durch Absorptionsmessung bei 590 nm höchstens zu relativen Ergebnissen, da der spezifische Absorptionskoeffizient nur für Hypericin und für methanolische Lösungen Gültigkeit hat [40].

Lagerung, Stabilität, Verwendung, u. a. [-]

Zubereitungen: Oleum Hyperici (Johannisöl) EB 6: Zerquetschen der Johanniskrautblüten und sofortiges Übergießen mit Olivenöl in einem weißen Glas (Verhältnis 25:100 Teile). Gärung an einem warmen Ort unter regelmäßigem Umschütteln und anschließendem Verschluss des Glases. Sonnenexposition bis zum „leuchtend rot“ Werden des Öles (Zeitdauer ca. sechs Wochen). Öl abpressen, mit Natriumsulfat (6 Teile) entwässern und filtrieren. Eigenschaften: Geruch aromatisch. Im durchscheinenden Licht rubinrot, im auffallenden Licht fluoreszierend dunkelrot bis gelbrot. Diese Vorschrift lässt sich in größerem technischen Maßstab kaum mehr einhalten, da Johanniskrautblüten ohne Krautanteile nur durch Handarbeit geerntet werden können [44]. In Johannisöl wurden bisher durch qualitative DC die sog. Ölhypericine (Struktur noch nicht vollständig aufgeklärt), Quercetin, I3II8-Biapigenin, Kämpferol und 1,3,6,7-Tetrahydroxyxanthon nachgewiesen [11], [40], [44]. Aus frischem Öl gelang der Nachweis von Hyperforin, Adhyperforin und strukturverwandten Substanzen [40]. Johannisöl: 250 g frische, zerquetschte Blüten (handbreit unter den Blüten abgeschnittene Triebspitzen) belässt man 3 bis 4 Tage lang in einem Gemisch aus ¹/₂ L Olivenöl und 250 g Weißwein. Das Ganze wird dann im Wasserbad solange erhitzt, bis der Wein vollständig verdampft ist. Eigenschaften: Blutrote Farbe [64].

Gesetzliche Bestimmungen: Aufbereitungsmonographie der Kommission D am BGA „Hyperici herba (Johanniskraut)“ Lit. [47] ; USP DI^® Monograph „Hypericum“ (St. John's Wort).

Anwendungsgebiete [-]

Ölige Zubereitungen (Johannisöl): Einnahme: Dyspeptische Beschwerden [47]. Äußere Anwendung: Zur Behandlung und Nachbehandlung von scharfen und stumpfen Verletzungen, Myalgien und Verbrennungen ersten Grades [47]. Diese Indikationen ergeben sich vorwiegend aus der Aufbereitung von Erkenntnismaterial der Erfahrungsmedizin; kontrollierte klinische Studien liegen hierzu nicht vor.

Dosierung & Art der Anwendung

Ölige Zubereitungen (Johannisöl): Tagesdosis zur Einnahme: Entsprechend 2 bis 4 g Droge [47]. Dosierungs- und Konzentrationsangaben für Zubereitungen zur äußeren Anwendung liegen nicht vor. In der Regel wird Johannisöl unverdünnt aufgetragen.

Volkstümliche Anwendungen &

andere Anwendungsgebiete [-]

Zur Einnahme als leicht galletreibendes Mittel oder zur Beruhigung des nervös überreizten Magens [48]. Äußerlich bei Rheuma und Hexenschuss [48]. Die Wirksamkeit der Droge bei diesen Indikationen ist nicht belegt. Mittlere Einzelgabe: Zur Einnahme 1,0 g (10,0 g Aufguss 10 %ig) [38]. Innerlich: 2mal täglich 1 Teelöffel Johannisöl [48]. Äußerlich: Für Umschläge und Kompressen [64].

Toxikologie

Mutagen: Die Gentoxizität von Johannisöl wurde in 2 Testsystemen (Mutagenese in Salmonella typhimurium, TA 98, eine Aktivierung mit S 9; Induktion von DNA-Reparatur in primären Rattenleberzellen) untersucht. Johannisöl erwies sich als mutagen in Salmonella typhimurium, TA 98 [113].

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Datenstand

24.01.2013