Valeriana
Valerianae radix (Baldrianwurzel)
Verfasser
Jürgen Reichling, Karl-Heinrich Horz, Ulrike Bodesheim; aktualisiert: Volker Schulz
Übersicht
V > Valeriana > Valeriana officinalis L. > Valerianae radix (Baldrianwurzel)
Gliederung
A Valeriana edulis NUTT. ex TORR. et GRAY ssp. procera (H. B. K.) F. G
D Valeriana officinalis hom. HAB 1
D Valeriana officinalis hom. HPUS 88
D Valerianae radix (Baldrianwurzel)
Synonyme
Radix Valerianae; Rhizoma Valerianae; Valerianae rhizoma [65]
Sonstige Bezeichnungen
dt.: Augenwurzel, Balderbackenwurzel, Baldrianwurzel, Katzenwurzel; Valerian root; Racine de valériane; Radice di valeriana [112], [123],[124].
Offizinell
Valerianae radix – PhEur 5; Radix Valerianae – ÖAB 9; Rhizoma Valerianae – Helv VI; Nord 63; Valerianae Radix – Ned 6; Belg V; Valerian – BPC 63; Valeriana – BHP 76; Ital 8; Valériane – Portug 35
Baldrianwurzel besteht aus den getrockneten, ganzen oder geschnittenen, unterirdischen Teilen von Valeriana officinalis L. s. l. Die Droge umfasst den Wurzelstock, die Wurzeln sowie die Ausläfer. Die ganze Droge enthält mindestens 5 mL × kg-1, die geschnittene Droge mindestens 3 mL × kg-1 ätherisches Öl. Die Droge enthält mindestens 0,17 % Sesquiterpensären, berechnet als Valerensäre (C15H22O2; Mr234). Alle Angaben sind auf die getrocknete Droge bezogen PhEur 5. Die unterhalb 40 °C sorgfältig getrockneten unterirdischen Organe[125], [126].
Stammpflanzen: Valeriana officinalis L.
Herkunft: Aus dem Anbau [112], [124], [127], [128], [129], [196]. Für den Anbau eignen sich tiefgründige, sandige Humusböden mit guter Kalkversorgung und feuchter Lage. Schwere, bindige Böden sind für den Anbau weniger geeignet. Der Anbau erfolgt mit aus Saatgut aufgezogenen Jungpflanzen, seltener durch Direktsaat. Die Aussaat erfolgt entweder im Spätsommer (August) oder im zeitigen Frühjahr (März bis April). Ende September gilt als günstiger Erntetermin. In Mittel- und Westeuropa werden überwiegend die Kleinarten Valeriana repens HOST und Valeriana sambucifolia MIKAN angebaut. Ausführliche Angaben über Sorten, Anbau und Ernte s. Lit. [196]
Gewinnung: Die frisch gegrabenen bzw. mit einem Pflug gerodeten unterirdischen Organe von Valeriana officinalis werden gewaschen, grob zerkleinert und unterhalb von 40 °C unter Luftumwälzung sorgfältig getrocknet [125], [129], [196].
Handelssorten: „Polka“, „Merkator“, „Erfurter Breitblättriger“ u. .a [49], [73], [127], [196].
Valerianae rhizoma: a Längsschnitt eines Nebenwurzelstockes. (Nach Tschirch und Oesterle); b Querschnitt, natürliche Größe: r Rinde, g Gefäßbündel, m Mark. (Nach Berg); c Querschnitt durch einen Ausläufer: r Rinde, g Gefäßbündelring, m Mark. (Nach Berg); d Querschnitt durch einen Ausläufer: e Endodermis, g Gefäßbündelring, m Mark, r Rinde. (Nach Berg); e Querschnitt durch den äußeren Teil einer Nebenwurzel. (Nach Tschirch und Oesterle). Aus Lit. [196]
Ganzdroge: Aussehen. Rhizom eiförmig bis zylindrisch, gelblichgrau bis hellbraun, außen etwas geringelt, meist etwa 5 cm lang und 2 bis 3 cm dick, gegen die Basis verjüngt. Stengelreste selten vorhanden. Der Längsschnitt zeigt ein Mark mit Lücken und Querwänden. Rhizom seitlich und unten mit zahlreichen, nahezu zylindrischen, 15 bis 20 cm langen, 1 bis 3 mm dicken, gelblichgrauen bis hellbraunen, stark gebogenen oder ineinander verflochtenen, längsrunzeligen Wurzeln besetzt. Seitenwurzeln fadenförmig, brüchig und nicht sehr zahlreich. Ausläufer hellgelblichgrau, stielrund, längsfaltig, mit verdickten Knoten, die mit Niederblättern oder Wurzeln besetzt sind. Knoten durch Internodien von 2 bis 5 cm Länge getrennt. Bruch der Ausläufer faserig [125].
Schnittdroge: Geschmack. Zuerst süßlich, später würzig und schwach bitter [125]. Geruch. Charakteristisch, durchdringend, an Isovaleriansäure und Campher erinnernd.
Mikroskopisches Bild: Wurzelquerschnitt mit kleinen, verkorkten, gelegentlich Wurzelhaare tragenden Epidermiszellen und einer Exodermis mit 1 oder seltener 2 Lagen von großen, verkorkten Zellen, die oft Tropfen von ätherischem Öl führen. Nach innen 2 bis 4 Lagen dünnwandiger oder kollenchymatischer, manchmal verkorkter Zellen mit harzartigem Inhalt (Ölbeutel). Außenrinde mit reichlich entwickeltem, stärkeführendem Parenchym, bestehend aus polygonalen bis rundlichen Zellen mit kleinen Intercellularen. Stärkekörner einfach oder zusammengesetzt. Erstere rundlich, 5 bis 15 μm im Durchmesser, gelegentlich ein spalt- oder sternförmiges Hilum zeigend. Letztere aus 2 bis 6 Einzelkörnern zusammengesetzt und bis zu 20 μm im Durchmesser. Endodermis aus einer Lage verkorkter, tangential gestreckter Zellen bestehend. Phloem im Zentralzylinder von einer schmalen, stärkeführenden Schicht umgeben; das Kambium oft nicht erkennbar. Die Gefäße schließen sich als gelegentlich unterbrochener Kranz um das mehr oder weniger große, stärkeführende Mark. Das Rhizom besteht aus den gleichen Geweben wie die Wurzeln, wobei die Anatomie durch zahlreiche, von den Wurzeln und Ausläufern einmündende Leitbündel komplizierter erscheint. Epidermis und Exodermis sind teilweise durch eine dünne Korkschicht ersetzt. Das umfangreiche Mark enthält Lücken von verschiedener Größe; die größten Lücken sind durch Gewebeschichten getrennt, die Steinzellen enthalten [125].
Pulverdroge: Aussehen. Pulver hellbraun.
Mikroskopisches Bild: Es enthält zahlreiche Parenchymfragmente mit rundlichen bis gestreckten Zellen, die Stärke (s. → Mikroskopisches Bild) führen, Zellen mit hellbraunem Harz sowie vereinzelte, rechteckige Steinzellen mit getüpfelter, 5 bis 15 μm dicker Wand. Gefäße, einzeln oder in wenig kompakten Bündeln, mit einem Durchmesser von 10 bis 50 μm sowie vereinzelte Wurzelhaare und Fragmente von Korkgeweben vorhanden [125].
Verfälschungen/Verwechslungen: Da die Droge überwiegend von angebauten Pflanzen stammt, treten Verwechslungen und Verfälschungen nur noch selten auf. In Lit. [113], [124], [127], [130] sind früher häufig beobachtete Verfälschungen zusammenfassend dargestellt. Als gefährlichste Beimengung der Droge gelten die Wurzeln von Veratrum album [131]. Beide Wurzeln zeigen im äußeren Habitus eine gewisse Ähnlichkeit, wodurch die Gefahr einer Verwechslung gegeben ist [132]. Der Wurzelstock von V. album L. ist braunschwarz und rings mit zahlreichen gelben Nebenwurzeln besetzt [124] . Entsprechende Intoxikationen sind in der Vergangenheit verschiedentlich beschrieben worden [133], [134].
Minderqualitäten: Vgl. → Stabilität.
Inhaltsstoffe: Die Mannigfaltigkeit an Formen, Varietäten und Unterarten von Valeriana officinalis L. s. l. spiegelt sich auch in der chemischen Zusammensetzung der Droge wider. Die Gesamtmenge und das Spektrum der Valepotriate und des ätherischen Öls unterscheiden sich je nach geographischer Herkunft und Kleinart [115], [129], [135]. Ätherisches Öl. Die Droge enthält im Durchschnitt 0,3 bis 0,8 % (manchmal über 1 %) ätherisches Öl, das in der Rinde und Hypodermis von Rhizom und Wurzel abgelagert ist [120], [129],[134], [136]. Es besitzt einen charakteristischen Geruch, der u. a. von geringen Mengen an Isovaleriansäure (durch Zersetzen der Valepotriate) verursacht wird. Größere Mengen an Isovaleriansäure verschlechtern die geruchliche Qualität von Baldrianölen. Bis heute sind über 100 Bestandteile nachgewiesen worden. Eine zusammenfassende Übersicht gibt Lit. [34], [135] Das ätherische Öl besteht überwiegend aus Monoterpenen, wie z. B. Borneol, Bornylacetat, Bornylisovalerat, Camphen, Campher, Carvylacetat, 1,8-Cineol, p-Cymen, Fenchen, Myrcen, Myrtenol, und Sesquiterpenen, wie z. B. β-Bisabolen, γ-Cadinen, β-Elemen, Faurinon, (–)-Pacifigorgiol, Valeranon, Valerenal, Valerenol, E/Z-Valerenylacetat, E/Z-Valerenylisovalerat, sowie den schwer flüchtigen Sesquiterpensäuren Acetoxyvalerensäure, Hydroxyvalerensäure und Valerensäure. Andere Verbindungen, wie z. B. Acetophenon, Benzylhexanoat, Eugenolisovalerat, Hexanol, α-, β- und γ-Ionon, Isoeugenolisovalerat, sind dagegen von untergeordneter Bedeutung. Maaliol fehlt im europäischen Baldrian, kommt hingegen im japanischen Baldrian (Kessowurzel) vor [53], [129], [135], [137]-[149]. Die beiden Cyclopentan-Sesquiterpene Valerensäure und Acetoxyvalerensäure sind charakteristische Inhaltsstoffe des offizinellen Baldrians (0,08 bis 0,3 %), die in anderen außereuropäischen Arten, wie z. B. Valeriana edulis ssp. procera und Valeriana jatamansi, nicht vorliegen. Daher eignen sich beide Verbindungen als Leitsubstanzen für Extrakte aus offizinellem Baldrian [136], [138], [139], [145], [148]. Je nach geographischer Herkunft der Pflanzen findet man qualitative Unterschiede in der Zusammensetzung des ätherischen Öls [53], [135], [137], [141]. So gibt es z. B. wildwachsende Populationen von Valeriana officinalis in den Niederlanden mit bzw. ohne Valeranon, Cryptofauronol und Kessyl-2-ol. In einer ausführlichen Arbeit an morphologisch und chromosomal definierten Typen von Valeriana officinalis traten große Unterschiede in den relativen Mengen an Bornylacetat und Valerenal auf [135].
Valeren-Derivate im ätherischen Öl von Valeriana officinalis L. s. l.
E-Valerenol und seine Ester im ätherischen Öl von Valeriana officinalis L. s. l.
Z-Valerenol und seine Ester im ätherischen Öl von Valeriana officinalis L. s. l.
Faurinon im ätherischen Öl von Valeriana officinalis L. s. l., Valeriana fauriei und Valeriana jatamansi
Valeranon und Cryptofaurinol im ätherischen Öl von Valeriana officinalis L. s. l., Valeranon kommt auch in Valeriana fauriei und Valeriana jatamansi vor.
β-Bisabolen und α-Curcumen im ätherischen Öl von Valeriana officinalis L. s. l., α-Curcumen kommt auch in Valeriana jatamansi vor.
Bestandteile des ätherischen Öls aus Valeriana officinalis L. s. l.
Bornylacetat
Phenolcarbonsäuren. Chlorogensäure, Kaffeesäure und 1 bis 2 % trans-Hesperidinsäure (= Isoferulasäure). Die Hesperidinsäure liegt nur in der offizinellen Baldrianwurzel vor und eignet sich daher vorzüglich als Leitsubstanz für wäßrige Valeriana-officinalis-Auszüge. Sie kann für die Identitätsprüfung, Standardisierung und Qualitätskontrolle von wäßrigen Extrakten und daraus hergestellten Fertigarzneimitteln verwendet werden [150], [151]. Valepotriate. Schonend getrocknete Droge enthält 0,5 bis 2 % Valepotriate mit Valtrat (50 bis 80 % des Gesamtvalepotriatgehaltes) als Hauptkomponente [121], [127], [128], [148]. Der Gesamtgehalt an Valepotriaten hängt u. a. von den Anbaubedingungen, dem Erntejahr, der Trocknungsart und den Lagerbedingungen ab [127], [129], [149], [152], [153]. Neben Valtrat kommen noch in kleineren Mengen Acevaltrat (ca. 1 % des Gesamtgehaltes), Didrovaltrat (1 bis 5 % d. G.), 7-Epideacetylisovaltrat, Isovaltrat, IVHD-Valtrat (10 bis 20 % d. G.), Valechlorin, Valeridin und das Glykosid Valerosidatum vor [5], [20], [49], [52], [115], [121], [140],[153]-[156]. Alkaloide. In der Droge können dünnschichtchromatographisch bis zu 12 Dragendorff-positive Zonen nachgewiesen werden. Enthalten sind 0,01 bis 0,05 % Alkaloide, wie z. B. Valerianin, α-Methylpyrrylketon, Actinidin (?), Naphthyridylmethylketon sowie die Baldrian-Haupt-(I) und Neben-(II)-Alkoloide [157]-[161].
Identitaet: Droge. 0,2 g frisch gepulverte Droge werden mit 5 mL Dichlormethan versetzt, mehrmals umgeschüttelt und nach 5minütigem Stehenlassen filtriert; anschließend wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand in 0,2 mL Methanol aufgenommen (Prüflösung). 0,1 mL der Prüflösung werden mit 3 mL einer Mischung von gleichen Volumenteilen 98 %iger Essigsäure und 25 %iger Salzsäure versetzt und mehrmals umgeschüttelt. Innerhalb von 15 min entsteht eine Blaufärbung (Nachweis der Valepotriate) [125]. Baldriantinktur bzw. Baldrianwurzeltrockenextrakt. Die Identitätsprüfung beider Baldrianzubereitungen erfolgt mittels DC [125], [164]. Sorptionsschicht: Kieselgel G; Untersuchungslösung: Dichlormethanextrakt aus 5 mL Tinktur bzw. 0,2 g Trockenextrakt. Die eingeengte Tinktur bzw. der Trockenextrakt werden in Wasser gelöst und mit einer 10 %igen KOH-Lösung versetzt. Die Mischung wird 2mal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Der wäßrige, alkalische Rückstand wird 10 min lang bei 40 °C gehalten, abgekühlt, mit 7 %iger HCl angesäuert und noch einmal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, eingeengt und dann in 1 mL Dichlormethan aufgenommen; Referenzlösung: 5 mg Fluorescein und Sudanrot G in 10 mL MeOH; FM: Hexan-Ethylacetat-Essigsäure (65+35+ 0,5); Sprühreagenz: Anisaldehyd-Reagenz; Detektion: Im Vis; Auswertung: Besprühen mit Anisaldehyd-Reagenz und 5 bis 10 min auf 105 °C erhitzen. Im DC erscheint in Höhe des Fluoresceins der intensiv blaue Fleck der Hydroxyvalerensäure und in Höhe von Sudanrot G der violette Fleck der Valerensäure. Tinkturen und Trockenextrakten aus mexikanischem und anderen Baldrianarten fehlen die Zonen der Valeren- und Hydroxyvalerensäure. Wäßrige Extrakte aus der Droge. Prüfung auf trans-Hesperidinsäure mittels DC: [150]Sorptionsschicht: Kieselgel 60 F254; Untersuchungslösung: 10 g Droge werden mit MeOH/H 2 O (1:1) bei 40 °C extrahiert. Der filtrierte Extrakt wird gefriergetrocknet, anschließend in 10 %iger NaOH-Lösung aufgenommen und 3mal mit Essigester ausgeschüttelt. Der alkalisch-wäßrige Rückstand wird mit konz. HCl angesäuert, 3mal mit Essigester erneut ausgeschüttelt, zur Trockne eingedampft und dann in MeOH aufgenommen; FM: Toluol-Chloroform-Aceton (40+25+50); 2mal entwickeln; Referenzlösung: 1 mg Hesperidinsäure in 1 mL MeOH; Detektion: UV 254 nm und UV 366 nm; im Vis nach Besprühen mit Gibbs-Reagenz (2,6-Dibromchinonchlorimid); Auswertung: Unter UV 254 nm erscheint die Hesperidinsäure (Rf-Wert ca. 0,42) als dunkler, löschender und unter UV 366 nm als blaufluoreszierender Fleck. Nach dem Besprühen mit Gibbs-Reagenz und nach Behandlung der DC-Platte mit Ammoniakdämpfen erscheint die Hesperidinsäure im Vis mit blauer Farbe. Nachweisgrenze: 4 mg Hesperidinsäure/100 g Droge. Aquosa-Extrakte aus den Wurzeln von Valeriana jatamansi undValeriana edulis ssp. procera enthalten keine Hesperidinsäure.
Reinheit: Droge. Prüfung mittels DC: [125] a) Sorptionsschicht: Kieselgel G; b) Untersuchungslösung: Prüflösung (s. → Identität); c) Referenzlösung: 2 mg Aminoazobenzol und 2 mg Sudanrot werden in 10 mL MeOH gelöst: d) FM: Hexan-Ethylacetat (70+30 (V/V)); e) Sprühreagenz: Anisaldehyd-Reagenz; f) Detektion: Im Vis; g) Auswertung: Besprühen mit Anisaldehyd-Reagenz und 5 bis 10 min lang auf 105 °C erhitzen. Das Chromatogramm der Untersuchungslösung zeigt bei einem Rf-Wert, der zwischen den Rf-Werten von Sudanrot (rosa Fleck) und Aminoazobenzol (orangener Fleck) liegt, eine tiefviolette Zone (Valerensäure) und oberhalb dieser Zone manchmal eine grau-braune Zone (Valtrat und Isovaltrat); unterhalb des Aminoazobenzol-Flecks tritt eine schwach violette Zone (Acetoxyvalerensäure) auf. Weiter treten graue Zonen auf, die zwischen der Zone der Valerensäure und dem Startpunkt liegen, und im oberen Teil eine Anzahl von violetten Zonen mit unterschiedlicher Intensität. Unmittelbar über dem Startpunkt kann eine schwach violette Zone sichtbar sein. Weitere Prüfungen: Sulfatasche: Höchstens 15 %, mit 1 g pulverisierter Droge bestimmt [125]. Salzsäureunlösliche Asche: Höchstens 7 %[82] bzw. 10 % [136]. Baldriantinktur. Ethanolgehalt: 63,5 bis 69,0 % (V/V). Trockenrückstand: Mindestens 3,0 % [125]. Baldrianwurzeltrockenextrakt. Trocknungsverlust: Höchstens 5 % [164]. Wäßriger Trockenextrakt aus der Droge. Sulfatasche: Höchstens 10 %. Wasserunlösliche Substanzen: Höchstens 0,1 % [162]. Trockenextrakt aus Baldrianwurzel. Wasserunlösliche Substanzen: Höchstens 0,5 %. Trocknungsverlust: Höchstens 5 % [163]. Fluidextrakt. Ethanolgehalt: 53,0 bis 57,0 % (V/V). Relative Dichte bei 20 °C: 0,94 bis 0,97. Trockenrückstand: Mindestens 10 % (m/m) [164].
Gehalt: Droge. Ätherisches Öl: Mindestens 0,5 % [125] .
Gehaltsbestimmung: Droge. Der Gehalt an ätherischem Öl wird mit der im DAB 10 beschriebenen Destillationsapparatur bestimmt. Eingesetzt werden 25 g frisch pulverisierte Droge, ein 1000 mL-Rundkolben, 300 mL Wasser als Destillationsflüssigkeit und 0,5 mL Xylol als Vorlage. Destillationszeit: 4 h [125].
Stabilität: Die cyclische Acetalstruktur, die Estergruppen und der Oxiranring bedingen, daß die genuinen Valepotriate außerordentlich labil sind. Hohe Trocknungstemperaturen führen zu einem raschen Abbau der Valepotriate. Länger gelagerte bzw. unsachgemäß getrocknete Baldrianwurzeln sind praktisch frei von Valepotriaten. So zeigen gefriergetrocknete Baldrianwurzeln einen um 45 % höheren Valepotriatgehalt als warmluftgetrocknete Droge. In gepulverter Droge zersetzen sich die Valepotriate nicht nur bei Aufbewahrung in feuchter, sondern auch in sehr trockener Atmosphäre. Die günstige Trocknungstemperatur liegt bei 32 bis 35 °C für ca. 50 h [118], [131].
Lagerung: Drogen vor Licht geschützt; Tinkturen und Extrakte dicht verschlossen und vor Licht geschützt.
Zubereitungen: Valerianae tinctura (Baldriantinktur): Aus 1 T pulverisierter Baldrianwurzel und 5 T Ethanol 70 % (V/V) nach DAB 10-Vorschrift hergestellt [125]. Wäßriger Trockenextrakt aus der Droge: Die Droge wird mit gereinigtem heißem Wasser (80 °C) erschöpfend perkoliert und anschließend unter Vakuum zur Trockene eingeengt; Droge-Extrakt-Verhältnis = 3:1 [162]. Extr. Valerianae e rad. aquos. sicc. (Trockenextrakt aus Baldrianwurzel): Die gemahlene Droge wird mit gereinigtem heißem Wasser (90 °C) erschöpfend perkoliert und das Perkolat im Sprühtrockner zu einem Dickextrakt eingedampft. Verhältnis Droge zu nativem Extrakt = 5,3 bis 9,1:1. Vor der Weiterverarbeitung wird der Spissumextrakt mit techn. Hilfsstoffen (Maltodextrin) versetzt und getrocknet [163]. Valerianae extractum siccum (Baldrianwurzeltrockenextrakt): Aus zerkleinerter Droge nach DAB 10-Vorschrift für Trockenextrakte (Monographie Extrakte) durch Perkolation mit Ethanol 70 % (V/V) und anschließender Sprühtrocknung hergestellt. Droge-Extrakt-Verhältnis = 4 bis 7:1. Vor der Weiterverarbeitung wird der Spissumextrakt mit techn. Hilfsstoffen (Glucosesirup, Siliciumdioxid) versetzt und getrocknet [163], [164]. Extr. Valerianae e rad. fluid. (Fluidextrakt aus Baldrianwurzel): Aus zerkleinerter Droge durch Perkolation mit Ethanol 70 % (V/V) hergestellt. Verhältnis von Droge zu Fluidextrakt = 1:1; Verhältnis von Droge zu Auszugsmittel = 1:5 [163]. Extractum Valerianae (Baldrianextrakt): Aus 2 T grob gepulverter Baldrianwurzel, 6 T Weingeist und 9 T Wasser nach Arzneibuchvorschrift hergestellt EB 6. Extractum Valerianae fluidum (Baldrianfluidextrakt): Aus 1000 T mittelfein gepulverter Baldrianwurzel und verdünntem Weingeist (nach Bedarf) nach Arzneibuchvorschrift hergestellt EB 6. Mazerat: 100 g Droge werden in 1 L lauwarmem Wasser 12 h lang mazeriert [165]. Baldriansaft: Unter Verwendung von Wasser wird aus frischen Baldrianwurzeln (Verhältnis von Wurzeln zu Wasser = 1:1) ein reiner Pflanzenpreßsaft hergestellt; 100 mL Preßsaft aus 73,5 g frischen Baldrianwurzeln. Nach dem Pressen wird der Pflanzensaft filtriert, autoklaviert und in Flaschen abgefüllt [166]. Anmerkung: Valepotriate sind hydrolyseempfindlich und in den üblichen Arzneizubereitungen des offizinellen Baldrians, wie z. B. Extrakt, Infus, Mazerat, Tinktur nicht nachweisbar, da sie sich relativ schnell bei Lagerung zersetzen [126], [149],[167], [168]. Zubereitungen in klinischen Studien: Die Tabellen 1 und 2 enthalten Übersichten von insgesamt 14 kontrollierten Studien mit Baldrian-Monopräparaten (keine Kombinationen mit anderen pflanzlichen Extrakten), darunter 9 klinisch-pharmakologische Studien mit Probanden und 5 Studien bei Patienten mit Schlafstörungen. Die Dosisangaben entsprechend den Spalten 3 beziehen sich jedoch auf unterschiedliche Extraktzubereitungen. 6 Studien [200], [201], [212], [220], [221], [228] wurden mit einem standardisierten ethanolischen Extrakt (70 % V/V, Droge-Extrakt-Verhältnis 4-7: 1, Valerensäuregehalt 0,4–0,6 %), 4 Studien (177, 178, 180, 181] wurden mit gefriergetrockneten wässrigen Extrakten (Droge-Extrakt-Verhältnis 3–6 : 1) durchgeführt. Die übrigen Studien wurden entweder mit Extrakten mit definierten Mengen von Valepotriaten [62] oder mit nicht näher definierten Extrakten (Jansen, 1977; Kohnen und Oswald, 1988) oder mit pulverisierter Droge [206] durchgeführt.
Verwendung: Künstliches Baldrianöl als Badezusatz zur unterstützenden Behandlung bei Schlafstörungen, Spannungszuständen, Erregungszuständen und Nervosität [191]. Die Wirksamkeit von künstlichem Baldrianöl als Badezusatz bei den beanspruchten Anwendungsgebieten ist nicht durch wissenschaftliches Erkenntnismaterial belegt [191]. Baldrianbäder, die Extrakte und/oder ätherisches Öl der Baldrianwurzel enthalten zur unterstützenden Behandlung von nervösen Beschwerden, wie z. B. Schlafstörungen und allgemeine Unruhe [192].
Gesetzliche Bestimmungen: Aufbereitungsmonographie der Kommission E am BGA „Valerianae radix (Baldrianwurzel)“ [126]. Aufbereitungsmonographie der Kommission E 8 am BGA „Baldrianöl, künstlich, als Zusatzstoff in Bädern“ [191]. Aufbereitungsmonographie der Kommission B 8 am BGA „Baldrianbäder“ [192].
Wirkungen: Vorklinische Pharmakologie Biochemische Modelle (in vitro) • Wirkungen an GABA-Rezeptoren Die Wirkungen sowohl eines wässrigen als auch eines wässrig-alkoholischen Extraktes aus Baldrianwurzel wurden an einer Präparation eines GABA-Rezeptoren-Komplexes aus Rattenhirn untersucht. Beide Typen von Extrakten zeigten eine Affinität für den GABA-A-Rezeptor. Eine lipophile Fraktion des hydroalkoholischen Extraktes zeigte außerdem Bindungsaffinitäten zu Barbiturat-Rezeptoren und zu einem geringeren Grad auch zu den mitochondrialen Benzodiazepin-Rezeptoren [214]. Ein wässriger Extrakt aus Baldrianwurzel beeinflusste die Aufnahme und die Freisetzung von GABA in isolierten Synaptosomen aus Rattenhirn. Der Extrakt hemmte die Aufnahme und stimulierte die Freisetzung von GABA [216], [217]. Allerdings fanden sich GABA und Glutamin selbst in relativ hoher Konzentration in dem wässrigen Extrakt, so dass es sich auch um direkte Effekte gehandelt haben könnte [218]. Effekte am GABA-Rezeptor durch weitere Aminosäuren als Bestandteile des wässrig-alkoholischen Baldrian-Extraktes wurden auch von weiteren Autoren vermutet. Opitz [215] fand darüber hinaus Wirkungen von Baldrian auf die Bindung von Flunitrazetam und schloss aus diesen Ergebnissen, dass Baldrianextrakt sowohl mit den GABA(A)-Rezeptoren als auch mit weiteren praesynaptischen Komponenten des GABAergen Neurons reagiert. Derartige direkte In-vitro-Wirkungen auf GABA-A-Rezeptoren könnten allerdings aus Gründen der Konzentration kaum für die sedierende Wirkung in vivo verantwortlich gemacht werden [199]. Ebenfalls in vitro wurde nachgewiesen, dass die Baldrian-Inhaltsstoffe Valerensäure und Acetylvalerensäure in relativ hohen Konzentrationen den enzymatischen Katabolismus von GABA in den zentralen neuronalen Synapsen hemmen [175]. Eine Anreicherung von GABA an der postsynaptischen Membran ist mit einer antikonvulsiven Wirkung verbunden. Hydroxyvalerensäure und Acetoxyvalerensäure (1 mmol/L im Meßansatz) zeigten in vitro eine Hemmung des GABA-Systems. Von diesem Ergebnis kann jedoch nicht unbedingt auf eine pharmakologische Relevanz beider Substanzen in vivo geschlossen werden [175]. Nicht veröffentlichte Untersuchungen mit einem ethanolischen Extrakt („LI 156“) zeigten an humanen Hirngewebe-Präparationen mittels audioradiographischer Messungen mit 125Jodmelatonin mögliche Interaktionen des Baldrian-Extraktes mit Melatonin. Tiermodelle (in vivo) • Valepotriate: Zentral dämpfende Wirkung Mit Hilfe der 14C-2-Desoxy-D-glucose (DOG)-Technik nach Sokoloff wurde die Wirkung von je 50 mg/kg KG Valtrat, Didrovaltrat, Homobaldrinal sowie von 50 mg/kg KG eines Dichlormethan-Trockenextraktes aus Valerianae radix und von 10 mg/kg KG einer daraus gewonnenen Fraktion 11 (Kieselgel-60-Säule; Petrolether-Aceton als Laufmittel) auf ihre neurotrope zentrale Aktivität in einzelnen Gehirnstrukturen von männl. Spraque-Dawley-Ratten untersucht. Die in 0,5 mL Neutralöl aufgenommenen Substanzen bzw. Extrakte wurden 1 h nach i. p. Applikation von 120 ìCi/kg KG DOG den Tieren i. p. verabreicht. DOG wird ähnlich wie Glucose in das Gehirn aufgenommen, zum DOG-6-phosphat umgesetzt, aber dann nicht weiter verstoffwechselt. Die Reinsubstanzen waren unwirksam, da sie den lokalen zentralen Glucoseumsatz (LZGU) nicht signifikant veränderten. Dagegen senkten der Trockenextrakt sowie die Fraktion 11 in nahezu allen Bereichen der grauen Hirnsubstanz (= neuronenreiche Strukturen) signifikant den LZGU. Lediglich in der weißen Hirnsubstanz (= Nervenfasern und Gliazellen) und in den Strukturen des Kleinhirns war keine statistisch signifikante Veränderung des LZGU durch den Extrakt bzw. die Fraktion 11 feststellbar [169], [170]. Bisher steht eine Bestätigung obiger Befunde durch andere Arbeitsgruppen aus. Außerdem fehlen Angaben zu den wirksamen Substanzen. • Spontanmotilität Die Spontanmotilität von männlichen Spraque-Dawley-Ratten wurde mit Hilfe eines Motilimat-Meßgerätes erfaßt. Die Ratten erhielten jeweils 50 mg/kg KG Valtrat, Didrovaltrat, Homobaldrinal und Dichlormethan-Trockenextrakt aus Valerianae radix i. p. verabreicht. Nach einstündiger Wartezeit wurden die Tiere in die Meßapparatur eingesetzt und die Anzahl der Impulse 45 min lang automatisch gemessen. Gegenüber der Kontrolle war die Motilität der Tiere nach Behandlung mit Didrovaltrat ab der 15. Minute und mit Valtrat ab der 20. Minute signifikant erhöht. Vier Tage nach Applikation von Didrovaltrat lag die Letalität bei ca. 70 %. Homobaldrinal und der Trockenextrakt veränderten die Motilität der Tiere gegenüber der Kontrolle nicht signifikant [169]. Die signifikante Erhöhung der Motilität der Tiere nach i. p. Applikation von Valtrat und Didrovaltrat könnte voreilig als eine zentral bedingte exzitatorische Wirkung dieser Stoffe interpretiert werden. Der beobachtete Effekt läßt sich aber auch als Ergebnis der stark reizenden Wirkung insbesondere des Didrovaltrats deuten. Reizwirkungen oder Schmerzen an der Applikationsstelle können das Ergebnis solcher und ähnlicher Tests völlig unspezifisch beeinflussen. Im Zitterkäfig und im Bewegungskäfig wurde der Einfluß eines Dichlormethan-Trockenextraktes aus Valerianae radix im Vergleich zur Kontrolle auf die Motilität von Schweizer-Mäusen (ICR-Stamm) überprüft. Die Tiere erhielten den Trockenextrakt in 4 % Polysorbat-80 bzw. 0,9 % NaCl in Mengen von 125, 250 und 500 mg/kg KG p. o. bzw. s. c. verabreicht. Im Zitterkäfigtest reduzierten 125 mg/kg KG Trockenextrakt p. o. die Motilität der Mäuse um ca. 50 %. Nach s. c. Applikation war hingegen die beobachtete Motilitätshemmung der Tiere statistisch nicht signifikant. Höhere Dosen zeigten keine Effektsteigerung. Im Bewegungskäfigtest wurde die spontane lokomotorische Aktivität der Tiere von 250 mg/kg KG Trockenextrakt um 50 % und von 500 mg/kg KG Trockenextrakt sogar um 70 % nach p. o. bzw. s. c. Applikation gesenkt [57]. • Evozierte elektrische Aktivität des Gehirns An 59 frei beweglichen Katzen mit chronisch implantierten Elektroden wurden die Einflüsse von Valtrat/Isovaltrat (VI) und eines Drogenextraktes (DE) auf die spontane und evozierte elektrische Aktivität des Gehirns beschrieben. Die Wirkung wurde durch visuelle und intervallhistographische Auswertungen des EEG cortikaler und subcortikaler Gebiete, das Elektromyogramm (EMG), cortikale EEG-Wachreaktionen und besonders durch die Amplitudenveränderung elektronisch summierter Antwortpotentiale auf zentrale und periphere Reize analysiert. Reiz- und/oder Ableitungsorte waren der akustische Cortex, das CGM des Thalamus, der Mandelkern, der Hippocampus, der Nucl. caudatus, der hintere Hypothalamus und die mesencephale Formatio reticularis. Die Katzen erhielten eine 20 %ige Verreibung von Valtrat/Isovaltrat auf Avicel; 19 Tiere bekamen 5 mg/kg KG und 11 Tiere 20 mg/kg KG p. o. Der Drogenextrakt wurde aus DAB-Tinktur mittels Gefriertrocknung hergestellt; 18 Tiere erhielten 100 mg/kg KG und 11 Tiere 250 mg/kg KG p. o. Die elektrophysiologische Ableitung erfolgte vor und 90 min nach Substanzapplikation und dauerte 60 bis 120 min. In keiner Versuchsreihe fielen regelhafte Veränderungen des cortikalen oder subcortikalen EEG auf. Ebenso blieben die Schwellen der Weckreaktionen unter VI und DE konstant. Der Muskeltonus nahm allerdings in jeweils 30 bis 40 % der Fälle ab. Unter den elektrisch ausgelösten Reaktionspotentialen wurde die hippocampale Antwort auf Mandelkernreizung durch die höhere VI-Dosis und durch beide DE-Dosen vergrößert. Efferente Projektionen des Nucl. caudatus reagierten weder auf VI noch auf DE. Bei den akkustischen Reizungen erfuhr die negative Welle der cortikalen Primärantwort durch beide Dosen von VI eine Amplitudenzunahme; diese Wirkung fehlte dem Extrakt. Die Ableitungen vom Mandelkern unter VI und jene vom Ammonshorn unter DE zeigten vergrößerte Antwortpotentiale. Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß VI und DE am ehesten thymoleptische Eigenschaften besitzen. Da das retikuläre Aktivierungssystem nicht gehemmt wurde, sei eine Sedation durch VI und DE eher unwahrscheinlich [171]. Weitere Untersuchungen zu Valepotriat-Reinsubstanzen: s. V. edulis ssp. procera und V. jatamansi, 2. Untersuchungen am Tiermodell, ätherisches Öl/isolierte Ölbestandteile. • Zentral dämpfende und spasmolytische Wirkungen Im Zitterkäfigtest erwiesen sich 100 mg/kg KG ätherisches Öl bei Schweizer-Mäusen (ICR-Stamm) p. o. bzw. s. c. appliziert als unwirksam. Im Bewegungskäfigtest hemmte die gleiche Menge ätherisches Öl nur nach s. c. Applikation die Spontanmotilität der Mäuse um 20 bis 40 % [57]. Im DOG-Testsystem nach Sokoloff wurden auch das ätherische Öl (5 mg/kg KG), Valerensäure (10 mg/kg KG) und Valeranon (10 mg/kg KG) aus Valerianae radix auf ihre neurotrope zentrale Aktivität an männl. Spraque-Dawley-Ratten nach i. p. Applikation überprüft. Valerensäure sowie Valeranon und das ätherische Öl waren unwirksam [169]. Im Lichtschrankenversuch nach Dews [89] wurde die Hemmwirkung von ätherischem Öl aus Valerianae radix auf die Spontanmotilität von männl. NMRI-Mäusen untersucht. Die Tiere erhielten 30 min vor Versuchsbeginn das ätherische Öl p. o. appliziert. Die Wirkung wurde als Quotient der Impulse der zu prüfenden Substanz zu den Impulsen der Kontrolle (Qw = Wirkungsquotient) ausgedrückt. Das ätherische Öl war nur mäßig wirksam. Erst bei 100 mg/kg KG wurde ein Qw von ca. 0,5 erreicht (s. a. V. jatamansi) [90]. In einem weiteren Experiment wurde im Bewegungskäfig der Einfluß von Valeranon auf die Spontanmotilität von weibl. NMRI-Mäusen im Vergleich zu Valtrat getestet. Die Tiere erhielten 1, 4, 16 mg/kg KG Valeranon bzw. Valtrat i. v. appliziert. Der Unterschied zur Valtratwirkung wurde durch den mittleren Wirkungsquotienten (Versuchsphase : Kontrollphase) ausgedrückt. Für Valeranon ließ sich während der ersten 5 h eine dosisabhängige, signifikante Reduktion der Spontanmotilität nachweisen (Qw für 1 mg: 0,47; für 4 mg: 0,25; für 16 mg: 0,05). Auf die stark gedämpfte Phase folgte eine angeregte Aktivität der Tiere. Durch Valeranon wurde die Spontanmotilität der Tiere stärker reduziert als durch Valtrat, letzteres zeigte jedoch eine länger anhaltende Wirkung (bis zu 10 h) [49]. Das ätherische Öl von Valerianae radix sowie einige daraus isolierte Komponenten, wie z. B. Valeranon, Valerenal, Valerensäure, wurden in einem Syndrom-Screening-Test (u. a. Drehstab, heiße Platte) an Mäusen (Swiss-CPB/TNO) auf ihre neurotropen und spasmolytischen Wirkungen untersucht. Mit diesem Testsystem sollen u. a. zentral dämpfende, zentral stimulierende, muskelrelaxierende und spasmolytische Aktivitäten erfaßt und voneinander unterschieden werden können. Die Substanzen wurden in Dosen von 50, 100, 200, 400, 800 und 1600 mg/kg KG in CMC-Na bzw. Polysorbat-80 den Tieren i. p. appliziert. Nach den Ergebnissen sollen die Substanzen zentral dämpfende und muskelrelaxierende Eigenschaften besitzen. Valerenal und Valerensäure wirkten danach schon in Mengen von 50 mg/kg KG zentral dämpfend, während Valeranon erst in sehr hohen Dosen (400 bzw. 800 mg/kg KG) eine Wirkung zeigte [172]. In verschiedenen Versuchsanordnungen wurde Valeranon auf seine zentral dämpfende Wirkung im Tiermodell untersucht. NMRI-Mäuse und Wistar-Ratten erhielten Valeranon in Dosierungen zwischen 10 und 360 mg/kg KG in Olivenöl p. o. verabreicht: [173] Hexobarbitalnarkose: 60 min nach Gabe von 1, 10, 100 mg/kg KG Valeranon wurde den Mäusen 100 mg/kg KG Hexobarbital-Na i. p. appliziert und die Zeit bis zum Wiedereintreten des Stellreflexes registriert. Es wurde eine schwache, dosisabhängige Verlängerung der Barbituratnarkose beobachtet, die bei der höchsten Dosis ca. 50 % betrug. Sie war um ein Vielfaches geringer als die von Diazepam, die bei 31,6 mg/kg KG ca. 180 % betrug. Drehstabmodell: 100 mg/kg KG Valeranon führten zu einer deutlichen Verminderung des Haltevermögens (motorische Koordination) von Mäusen auf dem rotierenden Stab. Die Wirkung fiel jedoch wesentlich geringer aus als die von Pentobarbital; sie betrug bei 40 mg/kg KG schon nach 45 min ca. 80 %. Maximaler Elektroschock: Die Mäuse erhielten 60 min nach Applikation von Valeranon einen elektrischen Reiz über Ohrelektroden verabfolgt. Als Substanzwirkung galt die Verhinderung des Streckkrampfes der hinteren Extremitäten. Valeranon verhinderte dosisabhängig den elektrisch induzierten Streckkrampf der hinteren Extremitäten, wobei 100 mg/kg KG den Extensorenkrampf total unterdrückten. Die ED50 von Valeranon betrug 34,9 mg/kg KG, die der Referenzsubstanz Diazepam 8,2 mg/kg KG. Valeranon hatte dagegen in keiner der oben angegebenen Konzentrationen einen Einfluß auf das Aggressionsverhalten von Mäusen und auf den konditionierten Flucht- und Vermeidungsreflex von Ratten. Valerensäure wurde in einem weiteren Experiment im Drehstabmodell (DM) und im Zugkrafttest (ZT) an weibliche Mäusen (Swiss CPB/TNO) auf die Beeinflussung der Spontanaktivität getestet. Als Referenzsubstanz diente u. a. Diazepam. Die Tiere erhielten Valerensäure in Polysorbat-80/NaCl-Lösung in Mengen von 50, 100, 150, 200 und 400 mg/kg KG i. p. appliziert. Diazepam hemmte in einer Dosierung von 1 mg/kg KG i. p. die Spontanaktivität der Tiere in beiden Modellsystemen während der ersten 30 min nahezu komplett. Valerensäure hemmte erst in Dosen ab 100 mg/kg KG i. p. die Motilität der Tiere im DM total, während im ZT 150 bis 200 mg/kg KG der Substanz notwendig waren, um eine ca. 60 %ige Motilitätsreduktion gegenüber der Kontrolle zu erzielen [174]. Erhielten im gleichen Testsystem die weibliche Mäuse (Swiss, CPB/TNO) 50 bzw. 100 mg/kg KG Valerensäure zusammen mit 60 mg/kg KG Pentobarbital i. p. appliziert, dann verlängerte sich die Pentobarbital-induzierte Schlafzeit signifikant von ca. 95 min bei Kontrolle auf 140 min bei 50 mg/kg KG bzw. 190 min bei 100 mg/kg KG Valerensäure [174]. Die pharmakologischen Untersuchungen zum ätherischen Öl und daraus isolierter Komponenten ergeben ein eher uneinheitliches Bild. Dem Baldrianöl dürfte danach keine ausreichende zentral dämpfende und spasmolytische Wirkung zukommen, abgesehen davon, dass sein Gehalt in der Droge zu gering ist. Die gleiche Aussage gilt auch für die Einzelkomponenten des ätherischen Baldrianöls. Diese sind zwar in verschiedenen Modellsystemen zentral dämpfend und spasmolytisch wirksam, ihre geringe Menge im ätherischen Öl dürfte für die in vivo beanspruchten Wirkungen jedoch nicht ausreichen. Die Wirkungen in Verhaltensmodellen bei Mäusen und Ratten wurden darüber hinaus mit weiteren Baldrianwurzel-Zubereitungen und -Inhaltsstoffen durchgeführt. Ein ethanolischer Extrakt, Droge-Extrakt-Verhältnis 4:1, wurde Mäusen einmalig intraperitoneal in Dosierungen bis zu 100 mg/kg indiziert. Eindeutige sedierende Effekte wurden nicht beobachtet, wohl aber antikonvulsive Wirkungen gegen Picrotoxin sowie eine signifikante Verlängerung der Thiopental-induzierten Anästhesie [208]. Ein wässriger Extrakt aus Baldrianwurzel, Droge-Extrakt-Verhältnis 5-6:1, hatte demgegenüber nach oraler Applikation in Dosierungen von 20 - 200 mg/kg signifikante sedierende Effekte bei Mäusen. Die Spontanmotilität wurde 120 min p.a. um 29 bzw. 36 % reduziert. Diazepam in der Dosierung von 5 bzw. 25 mg/kg reduzierte im gleichen Versuch die Motilität um 77% bzw. 90%. Der Baldrianextrakt in einer Dosierung von 200 mg/kg verlängerte ausserdem die Thiopental-induzierte Schlafzeit um den Faktor 7,6. In derselben Testreihe wurden für den Baldrianextrakt auch antikonvulsive Wirkungen nachgewiesen [213]. Eine zusammenfassende Übersicht zu etwa 20 Arbeiten mit Original-Ergebnissen bis 1996 findet sich bei ESCOP[203]. Die pharmakologischen Untersuchungen mit Baldrian-Extrakten und daraus isolierten Stoffen sind nur teilweise geeignet, die therapeutische Wirksamkeit von Baldrian-Zubereitungen am Menschen zu untermauern oder zu erklären, wobei pharmakologische Untersuchungen mit Baldrian-Gesamtextrakten immer noch aussagekräftiger sind als solche mit isolierten Fraktionen oder Einzelstoffen. Vermutungen, dass als wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe die Valepotriate [87], [88], die ätherischen Öle [57] oder die Valerensäuren[174] anzusehen seien, haben sich mehrheitlich nicht durch spätere Untersuchungen bestätigen lassen [170]. Eine eindeutige Aussage bezüglich „wirksamkeitsbestimmender“ Inhaltsstoffe des Baldrian-Extraktes ist daher nach wie vor nicht möglich. Baldrian-Zubereitungen werden zur Behandlung von nervösen Erregungszuständen und Schlafstörungen verwendet. Die Besserung der klinischen Symptomatik ist nach längerer Behandlungsdauer deutlicher ausgeprägt als bei kurzer Behandlungszeit. Derartige therapeutische Effekte lassen sich im Tiermodell nur in sehr begrenztem Umfang imitieren bzw. prüfen. Charakteristische Befunde, die auf eine sedierende Aktivität hindeuten können, sind z.B. die Verlängerung einer durch Narkotika induzierten Schlafzeit, die Reduktion der Spontanmotilität, die Verringerung des Angstverhaltens oder eine Unterdrückung des Kampfverhaltens isoliert gehaltener Tiere. Die Prüfung der Verhaltensparameter muss in jedem Falle in komplexen Testprogrammen erfolgen, wobei die Beweiskraft mit der Zahl der „positiven“ Parameter wächst. Zu solchen Testprogrammen gehören in der Regel auch Untersuchungen koordinativer motorischer Funktionen (z.B. Arbeit am Drehstab), wobei die Beeinflussung solcher Funktionen eher im Sinne von möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu interpretieren sind. • Antiulcerogene Eigenschaften In drei verschiedenen Modellsystemen wurde der Baldrianwurzel-Inhaltsstoff Valeranon auf seine antiulcerogenen Eigenschaften an Wistar-Ratten untersucht. Es wurden drei Modellsysteme zur Ulcus-Induktion geprüft, nämlich Phenylbutazonulcus, Immobilisationsulcus und Schwimmstressulcus. Die Bewertung und Ulceration erfolgte nach Münchow mit Hilfe einer Indexzahl. Phenylbutazonulcus (PU): Männliche Ratten erhielten zunächst 200 mg/kg KG Phenylbutazon p. o. und dann 10, 32 und 100 mg/kg KG Prüfsubstanz p. o. appliziert. Nach 3,5 h wurden die Tiere getötet und die Mägen makroskopisch untersucht. 10 mg/kg KG Valeranon reduzierten den Ulcusindex um 51 %, höhere Dosen führten zu keiner Wirkungssteigerung. Immobilisationsulcus: Männliche Ratten wurden wie unter PU beschrieben vorbehandelt und anschließend durch Drahtgitter unbeweglich eingeschlossen. Zu Versuchsbeginn sowie 8 und 24 h später erhielten sie 10, 32 und 100 mg/kg KG Valeranon s. c. verabreicht. Nach 30 h wurden die Tiere getötet und die Mägen untersucht. Valeranon bewirkte dosisabhängig eine Reduktion des Ulcusindex, die bei 100 mg/kg KG 42 % erreichte. Schwimmstreßulcus: Weibliche, wie unter PU vorbehandelte Ratten wurden gezwungen, 3mal 30 min mit 2 halbstündigen Unterbrechungen zu schwimmen. Zu Versuchsbeginn erhielten die Tiere 3, 10, 32, 100 und 320 mg/kg KG Valeranon p. o. appliziert. Valeranon verminderte dosisabhängig die Ulcusbildung; in der höchsten Dosierung wurden Hemmeffekte bis etwa 80 % erreicht [173].Pharmakodynamische Studien am Menschen Zwei Studien zur Pharmakodynamik [220], [221] wurden mit ethanolischen Extrakten bei schlafgestörten Patienten durchgeführt. In der zweiten Studie [221] wurde im randomisierten Cross-over-Design Baldrian-Extrakt (1200 mg) mit 10 mg Diazepam, 1200 mg Lavendel-Extrakt, 1200 mg Passiflora-Extrakt, 600 mg Kava-Kava-Extrakt und mit Placebo verglichen. Im quantitativen EEG zeigten alle Substanzen eigenständige Wirkprofile. Im Gegensatz zu Diazepam zeigten die pflanzlichen Extrakte eine Zunahme der relativen Stärke im Theta-Frequenz-Band. Ebenfalls im Unterschied zu Diazepam wurde unter keinem der pflanzlichen Extrakte eine Zunahme der relativen Stärke im Beta-Frequenz-Band beobachtet. Vielmehr fand sich bei diesen eine Tendenz zur Reduktion in diesem Frequenz-Bereich; letzteres gilt vor allem für Baldrian und Lavendel. Im langwelligen Delta-Frequenz-Bereich zeigten die pflanzlichen Extrakte allerdings ein deutlich unterschiedliches Profil. Ausgeprägte Zunahmen fanden sich unter Lavendel-, mäßige Zunahmen unter Baldrian- und Passiflora-, Abnahmen dagegen unter Kava-Kava-Extrakt. Donath et al.[200] fanden bei 14 Probanden mit Schlafstörungen (ISCD-Code 1.A.1) nach einmaliger Einnahme von 600 mg Baldrianextrakt, keine Verbesserungen im Vergleich mit Placebo, nach 14-tägiger Einnahme von 600 mg/d eine signifikante Verkürzung der Tiefschlaf-Latenzzeit und eine signifikante Erhöhung des Tiefschlaf-Anteiles an der gesamten Bettzeit. Auffälliger Weise gaben in dieser Studie die Probanden unter der Baldrian-Behandlung wesentlich weniger „unerwünschte Ereignisse“ an als unter Placebo (3 vs. 18). In einer Studie zur Frage der Sicherheit im Straßenverkehr oder beim Umgang mit laufenden Maschinen fanden Kuhlmann et al.[212] bei 102 Probanden weder nach einmaliger noch nach 14-tägiger Einnahme von 600 mg Baldrianextrakt negative Auswirkungen auf deren Reaktionszeit, Wachheit und Konzentrationsfähigkeit.Leathwood berichtete bereits 1983 und 1985 [177], [178] über die Ergebnisse von Studien mit 3 Gruppen von gesunden Probanden. Die Prüfdosis wurde jeweils nur einmalig eingenommen. Bei 2 Gruppen mit 128 bzw. 8 Probanden wurden lediglich die subjektiven Schlafparameter mittels einer Selbstbeurteilungsskala, die jeweils am Morgen nach der Arzneimitteleinnahme auszufüllen war, geprüft. In beiden Studien wurde die Schlaflatenz im Vergleich mit Placebo signifikant verkürzt; in einer der 3 Studien wurde darüber hinaus auch die Schlafqualität verbessert. Der Vergleich der Effekte bei 450 und 900 mg ergab keinen Hinweis für eine Dosisabhängigkeit der gemessenen Wirkungen. Bei 29 Probanden erfolgte in einer gesonderten Prüfung die Aufzeichnung des Schlaf-EEGs im Schlaflabor. Hierbei ergaben sich keine signifikanten Unterschiede im Vergleich mit Placebo. Balderer und Borbely [181]kamen in einer Studie mit gesunden Probanden zu ähnlichen Ergebnissen. Während bei 10 Probanden mittels Selbstbeurteilungsskala eine signifikante Verkürzung der Schlaflatenz und der nächtlichen Wachzeit beobachtet wurde, konnten im Schlaf-EEG keinerlei signifikante Effekte nachgewiesen werden. Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit am Menschen Pharmakodynamischen Untersuchungen am Menschen, insbesondere wenn nur Veränderungen im Pharmako-EEG gemessen werden, sind für sich allein noch kein Beweis für die therapeutische Wirksamkeit. Der letztere kann nur mit kontrollierten Therapiestudien mit geeigneten Patienten-Kollektiven erbracht werden. Zum Zeitpunkt 2003 liegen nur 5 solcher Studien vor, von denen eine [209] mangels statistischer Bewertung nach heutigem Qualitätsstandard nicht mehr zu berücksichtigen ist. Von den verbleibenden 4 Studien wurden eine mit pulverisierter getrockneter Droge (Francis, 2002), eine mit einem Aquosum-Extrakt [180], die 2 anderen mit dem oben spezifizierten ethanolischen Extrakt durchgeführt.Die Studie von Kamm-Kohl et al. [180] wurde mit schlafgestörten Patienten aus Alten-Krankenhäusern durchgeführt. Die Gesamtzahl der eingeschlossenen Patienten betrug 150 bzw. 80, die Behandlungsdauer 30 bzw. 14 Tage. Als Zielkriterien wurden 2 validierte Fremdbeurteilungsskalen sowie eine Scorebewertung der Ein- und Durchschlafstörungen angewendet. Nach 14tägiger Behandlung ergaben sich statistisch signifikante Verbesserungen sowohl der Befindlichkeit (Bf-S) als auch des gestörten Verhaltens (NOSIE) und der Ein- und Durchschlafstörungen (Schlaf-Score). Aussagekräftiger jedoch sind die Ergebnisse der placebokontrollierten Doppelblindstudie von Vorbach et al. [228], in die 121 Patienten mit behandlungsbedürftigen Schlafstörungen (ICD-10: F51.0) eingeschlossen wurden. Die Schlafstörung musste mindestens 4 Wochen bestehen. Ausschlußkriterien waren Depressionen (HAMD > 16) sowie Vor- und Begleitmedikationen, die das Schlafverhalten beeinflussen konnten. Die therapeutische Wirksamkeit wurde mit 4 validierten Bewertungsskalen, nämlich dem Schlaf-Rating durch den Arzt (SRA), dem Schlaf-Fragebogen nach Görtelmeyer (SF-B), der Befindlichkeitsskala nach von Zerssen (Bf-S) und der Global Clinical Impressions (CGI) jeweils vor Beginn sowie nach 14 und nach 28 Behandlungstagen beurteilt. An den Ergebnissen dieser Studie war besonders bemerkenswert, dass von den Patienten praktisch keine Akuteffekte in den ersten Behandlungstagen beobachtet wurden. Im Verlauf der 4wöchigen Therapie zeigten sich bei allen Bewertungsskalen ausgeprägte Placebo-Effekte, die im Falle der Schlaf-Rating-Skala (SRA) dazu führten, dass zwischen dem Baldrian-Präparat und Placebo überhaupt keine statistisch signifikanten Unterschiede nachweisbar waren. Bei dem Schlaf-Fragebogen nach Görtelmeyer (SF-B) ergab sich nach 14 Behandlungstagen kein, nach 28 Tagen ein signifikanter Unterschied zugunsten der Verum-Gruppe. Bei der Tagesbefindlichkeit (Bf-S) bestanden nach 28 Behandlungstagen ebenfalls signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Am stärksten ausgeprägt waren die Veränderungen in Bezug auf den klinischen Gesamteindruck (CGI-Skala). So ergaben sich sowohl bei der Arzt- als auch bei der Patienten-Bewertung sehr deutliche Unterschiede zugunsten des Baldrian-Präparates, die in der statistischen Bewertung des Testes bereits nach 14 Tagen signifikant (p < 0,05) und nach 28 Tagen hochsignifikant (p < 0,001) waren. Das Ergebnis der zuletzt berichteten Studien deutet darauf hin, dass von Baldrian-Präparaten wahrscheinlich keine Sofortwirkungen im Sinne typischer Schlafmittel zu erwarten sind. Besserungen, insbesondere bei der Tagesbefindlichkeit, ergeben sich jedoch nach 2- bis 4wöchiger Therapie. Der fehlende Akuteffekt von Baldrian muss in diesem Indikationsgebiet kein Nachteil sein, da die Akuteffekte schneller zur Abhängigkeit führen können und für die notwendigen psychotherapeutischen Maßnahmen eher hinderlich sind. Der verzögerte Wirkungseintritt grenzt in diesem Sinne die Baldrianpräparate insbesondere von den Benzodiazepinen ab, obwohl nach 4-wöchiger Einnahme die schlafinduzierende Wirkung nicht schlechter als diejenige von Oxazepam war [201]. Um einem vorzeitigen Therapieabbruch vorzubeugen, sollte der Patient aber unbedingt über den verzögerten Eintritt der Wirksamkeit aufgeklärt werden. Mit Schlaf- und Beruhigungsmitteln werden in der Regel Soforteffekte assoziiert, die Baldrian in diesem Maße offensichtlich nicht hat. In eine placebokotrollierte Studie mit sehr speziellem Prüfdesign wurden 41 Patienten mit Schlafstörungen eingeschlossen. Die Protokolle von 24 dieser Patienten konnten nach der 6-wöchigen Therapiephase statistisch bewertet werden. Die Verum-Therapie bestand aus 450 mg/d Baldrianwurzelextrakt, die täglich ca. 30 min vor dem abendlichen Bettgang einzunehmen waren. Eine den Nachtschlaf verbessernde Wirksamkeit konnte nicht nachgewiesen werden [230]. 16 Patienten im Alter von 50 bis 64 Jahren wurden in einer placebo-kontrollierten 3-fach-crossover-Studie in Intervallen von 1 Woche einmalig mit Placebo, 300mg oder 600 mg Baldrianextrakt (DEV 3-6:1, Ethanol 70 % V/V) behandelt. Zielparameter waren Schlaf-EKG (21:00 bis 7:00 Uhr) sowie einige psychometrische Tests am Morgen. Bei keinem Parameter ergaben sich zwischen den 3 Behandlungsgängen signifikante Unterschiede [231]. Eine placebokontrollierte Studie im Cross-over-Design (14 Tage Washout-Phase) wurde mit der Fragestellung durchgeführt, ob eine 14-tägige Einnahme eines Baldrianpräparates bei älteren Frauen mit Insomnie den Schlaf verbessert? Zur Prüf-Medikation enthielt die Publikation die Angabe, dass das in Weichgelatine-Kapseln abgefüllte Verum 100 mg eines ethanolischen Baldrianwurzel-Extraktes mit einem Anteil von 0,8 % Valeriansäure enthielt. Die Tagesdosis betrug 3 Kapseln, die 30 Minuten vor der abendlichen Bett-Zeit einzunehmen waren. Es wurden 16 postmenopausale Frauen mit primären Schlafstörungen entsprechend den DSM-IV-Kriterien aufgenommen, die vor Beginn und am Ende der Behandlungsperiode drei Nächte im Schlaflabor zur Ermittlung der Basis- und der End-Werte verbrachten. Zielgrößen waren die Ergebnisse des "Morning Sleep Questionnaire", u.a. mit Messung der Einschlaf-Latenz, der Wachphasen nach erstmaligem Schlafeintritt und einer Selbstbeurteilung der Schlafqualität, sowie der polysomnographischen Messung jeweils vor und nach Therapie verglichen. Die Wachphasen nach Schlafeintritt wurden durch das Baldrian-Präparat im Vergleich mit Placebo statistisch signifikant (p=0,02) um 18 min verlängert. Bei den weiteren Zielgrößen fanden sich keine Unterschiede zwischen Verum und Placebo. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde ein paradoxer, eher stimulierender Effekt von Baldrian postuliert [234]. Studien mit Baldrian-Kombinationspräparaten Die Ergebnisse mit den Baldrian-Monopräparaten werden durch solche mit 2 fixen Kombinationen, nämlich mit Melissen-Extrakt (Albrecht et al., 1995; Dreßing et al., 1992 und 1996) und mit Hopfen-Extrakt [207], [211], [227] gestützt. In einer placebo-kontrollierten Doppelblindstudie mit 68 Patienten mit Insomnie war die therapeutische Wirksamkeit nach 14-tägiger Einnahme entsprechend der Tagesdosis von 640 mg Baldrian-Extrakt und 320 mg Melissen-Extrakt gegenüber Placebo bei mehreren Zielparametern signifikant überlegen [202]. Dasselbe Kombinationspräparat wurde mit 54 Probanden in einer placebo-kontrollierten Studie bezüglich der Auswirkungen auf die Verkehrssicherheit geprüft, wobei keinerlei störende Einflüsse nachweisbar waren [197]. Eine ähnliche Studie zur Verkehrssicherheit wurde mit 20 Probanden mit einem Baldrian-Hopfen-Präparat im Vergleich mit Flunitrazepam oder Placebo durchgeführt, wobei sich lediglich mit Flunitrazepam Beeinträchtigungen bei den Vigilanz- und Reaktionstests ergaben [207]. Eine Übersicht zur klinischen Pharmakologie, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer Baldrian-Hopfen-Kombination findet sich bei Kubisch et al.[211]. Eine dreiarmige randomisierte Doppelblindstudie wurde bei 30 ambulanten Patienten mit nicht organisch bedingten Schlafstörungen (ICD 10; F51.0-51.2) durchgeführt. Je 10 Patienten erhielten die Baldrian-Hopfen-Kombination ("ZE91019", Tagesdosis: 500 mg Baldrianwurzel-Extrakt, DEV 5,3:1, Medium 45 % Methanol; 120 mg Hopfenzapfen-Extrakt, DEV 6,6:1; Medium 45 % Methanol) resp. Baldrian 500 mg/d allein resp. Placebo behandelt; davon absolvierten 27 (9 resp. 10 resp. 8) die gesamte vorgesehene Behandlungsdauer von 4 Wochen. Von insgesamt 3 Kontrollterminen im Sinne des nachfolgend beschriebenen Schlaf-Monitorings wurden 2 im Abstand von 1 bis 2 Wochen vor, ein weiterer unmittelbar nach der 4-wöchigen Behandlungsperiode wahrgenommen. Die Studie basierte auf der Messung objektiver EEG-Schlafparameter, die mit einem transportablen Heim-Monitor (QUISI) erhoben wurden. Über drei Elektroden im Bereich der Stirn wurden an jedem der 3 Kontrollzeitpunkte für die Dauer einer Nacht kontinuierliche EEG-Messungen vorgenommen. Das Recorder-System modulierte die Messwerte in Hypnogramme, die eine statistische Auswertung der typischen Parameter des Schlaf-EEGs erlaubten. Als konfirmatorische Größe war im Prüfplan die Latenzzeit bis zum Einschlafen festgelegt worden (Median jeder Gruppe vor und nach der Therapiephase). Die Schlaflatenz veränderte sich unter ZE91019 im Mittel von 56 min auf 12 min (-44 min; signifikant im Vergleich zu Placebo), unter Baldrian allein von 46 min auf 24 min (-22 min) und unter Placebo von 64 min 70 min (+6 min) [232]. Analysen von Daten aus mehr als einer Studie Aufgrund der Heterogenität der verwendeten Zubereitungen wie auch der Studien selbst wurde der klinische Nachweis der Wirksamkeit von Baldrian bei Patienten mit Schlafstörungen in einer Metaanalyse als unbefriedigend eingestuft [224]. Erfahrungsberichte nach dem InverkehrbringenUnerwünschte Wirkungen am Menschen Im Rahmen der wenigen kontrollierten Therapiestudien wurden nur wenige unerwünschte Ereignisse genannt. In der Studie von Vorbach et al. [228] erfolgten 3 Nennungen von 61 Patienten der Baldrian-Gruppe, 2mal Kopfschmerzen und 1mal morgendliche Benommenheit. In dieser Studie brachen außerdem pro Behandlungsgruppe zwei Patienten die Therapie ab: Je einmal pro Gruppe wegen fehlender Therapeutischer Wirksamkeit, in einem Fall (Verum-Gruppe) wechselte der Patient den Wohnort, in einem weiteren Fall (Placebo-Gruppe) führte das unerwünschte Ereignis „Übelkeit und Benommenheit“ zum Abbruch. Die Publikationen zu den anderen kontrollierten Therapiestudien enthalten keine Angaben über Nebenwirkungen. Darüber hinaus wurden zwei Anwendungsbeobachtungen mit einem Baldrian-Präparat publiziert, dessen arzneilich wirksamer Bestandteil ebenfalls ein ethanolischer Extrakt, 70 % V/V, Droge-Extrakt-Verhältnis 4-7:1, war. Allerdings war die Dosierung in der von Schmidt-Voigt [179] publizierten Anwendungsbeobachtung mit 90 mg Extrakt pro Tag sehr niedrig. Möglicherweise mit auf diesen Umstand zurückzuführen ist das überraschende Ergebnis, dass bei insgesamt 11.168 beobachteten Patienten innerhalb einer 10tägigen Therapie keine einzige Nebenwirkung registriert wurde. Dennoch ist das Ergebnis bei dieser hohen Fallzahl dahingehend zu verwerten, dass dosisunabhängige unerwünschte Effekte, z.B. allergische Reaktionen, mit ethanolischen Baldrian-Extrakten offenbar nicht oder nur sehr selten zu befürchten sind. Eine weitere Anwendungsbeobachtung [223] wurde mit demselben Handelspräparat bei 1408 erwachsenen Patienten allgemeinärztlicher Praxen und 281 pädiatrischen Patienten (Alter 10 ± 3 Jahre, Bereich 1-18 Jahre, 147 männl., 134 weibl.) durchgeführt. Die Tagesdosis war bei dieser Anwendungsbeobachtung höher, nämlich 3 - 9 Dragees des Handelspräparates entsprechend 135 - 405 mg Baldrianwurzel-Extrakt. Im Rahmen dieser Studie wurden bei den erwachsenen Patienten in 8 Fällen vorübergehende Nebenwirkungen beobachtet, wobei in der Publikation genannt wurden: Kopfschmerzen, Magenunverträglichkeit, Magendruck, gastrointestinale Missempfindung sowie Juckreiz mit Beinexanthem. Bei den 281 Kindern wurden überhaupt keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen berichtet. Für ein Baldrian-Monopräparat (Sedonium®) liegt eine spontane UAW-Meldung vor: Bei einer 57-jährigen Patientin trat 2 Stunden nach der Einnahme eine paradoxe Reaktion im Sinne von Unruhe, Nervosität und erschwertem Einschlafen auf. In der Literatur wurde bisher ein Fall der Einnahme einer Überdosis eines Baldrian-Präparates in suizidaler Absicht berichtet. Eine 18 jährige Studentin nahm ca. 20 g pulverisierte Baldrianwurzel in Form eines freiverkäuflichen Handelspräparates zu sich. Drei Stunden später wurde sie in eine Intensivstation eines Krankenhauses eingewiesen und klagte über Schwächegefühl, schmerzhafte Bauchkrämpfe, Engegefühl in der Brust, Tremor der Hände und der Füße sowie Benommenheit. Kreislauf und Atmung waren stabil, die Körpertemperatur unverändert. Der körperliche Befund war mit Ausnahme einer Mydriasis unauffällig, ebenso EKG und blutchemische Organparameter. Alle Symptome klangen innerhalb von 24 Stunden spontan ab. Der Autor schloss aus dem Verlauf, dass Baldrian auch bei Überdosierung nur eine geringgradige Toxizität hat [229]. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Untersuchungen über Arzneimittelinteraktionen am Tier liegen nicht vor. Aufgrund der humantherapeutischen Anwendung ergaben sich bisher keine Hinweise für entsprechende Interaktionen am Menschen.
Pharmakokinetik: Valtrat. Zur Resorption, Verteilung und Elimination von Valepotriatextrakten und ätherischem Öl aus der Droge liegen keine Untersuchungen vor, wohl aber über Valtrat. An weiblichen NMRI-Mäusen wurde die In-vivo-Verteilung und Metabolisierung von 14C-Valtrat (Isovaltrat : Valtrat 100:87), isoliert aus Valerianae radix, in Öl (Miglyol 812) und in wässriger Emulsion p. o. sowie in NaCl-Lösung i. v. 1, 3, 7 und 15 h nach Substanzapplikation untersucht. Für die Beurteilung der in den Organen und Geweben verteilten Radioaktivität wurde die rel. spez. Aktivität (%) = (dpm/g Gewebe × Tiergewicht × 100)/dpm der applizierten Radioaktivität berechnet. Eine Stunde nach p. o. Gabe von 14C-Valtrat in beiden Applikationsmedien befand sich die meiste Radioaktivität (ca. 450 % für Öl; ca. 246 % für Emulsion) im Magen (Magen und Magenwand) der Tiere. Die Abnahme der rel. spez. Aktivität aus dem Magen erfolgte in Öl schneller als vergleichsweise in wässriger Emulsion. Im ersten Fall konnten nach 15 h noch ca. 17 %, im zweiten Fall noch ca. 64 % rel. spez. Aktivität im Magen nachgewiesen werden. Die im Magen gemessene, nicht resorbierte Radioaktivität lag nur noch z. T. als Valtrat vor (Öl: ca. 20 % nach 1 h, ca. 12 % nach 15 h; Emulsion: ca. 89 % nach 1 h, ca. 7 % nach 15 h); der größte Teil der Radioaktivität trat in Metaboliten auf. Somit dürfte der Magen der wichtigste Resorptionsort für Valepotriate sein, zumal im Epithel dieses Verdauungsorgans die höchste rel. spez. Aktivität vorlag. Die Radioaktivität im Dünndarm war in beiden Fällen verglichen zum Magen relativ niedrig. Nach öliger Applikation nahm die rel. spez. Aktivität im Dünndarm stetig ab, in wässriger steigerte sich diese von ca. 46 % nach 1 h auf ca. 94 % nach 15 h, was mit der Resorption von Metaboliten im Dünndarm begründet wurde. Die rel. spez. Aktivität im Blut und in den verschiedenen Organen, wie z. B. Leber, Lunge, Niere, Herz und Gehirn, lag für beide p. o. Applikationsmedien niedrig, wobei die Leber nach 7 h bzw. 15 h die höchsten Werte aufwies (ca. 28 % für Öl; ca. 18 % für Emulsion). Intaktes Valtrat konnte in den verschiedenen Geweben nur in sehr geringer Konzentration nachgewiesen werden (Öl/Emulsion : Leber: 0,4 bis 0,6/0,05 bis 0,08; Niere: 0,02 bis 0,04/0,2 bis 0,5; Herz: 0,03 bis 0,15/0,1 bis 2,0 nCi pro g Gewebe). Die Hauptmenge der Radioaktivität fand sich auch hier in Metaboliten. Im Gehirn ließen sich noch ca. 0,04 nCi/g Gewebe nachweisen. Nach i. p. Applikation fand sich von allen untersuchten Organen in der Leber die höchste rel. spez. Aktivität (ca. 143 % nach 1 h, 11 % nach 15 h). Ein hoher Anteil der Radioaktivität war auch in Lunge (ca. 39 % nach 1 h, 9 % nach 15 h) und Milz (38 % nach 1 h, 10 % nach 15 h) vorhanden. Im Blut lag die rel. spez. Aktivität konstant bei ca. 9 %, im Gehirn während der ersten 3 h bei ca. 11 %. Intaktes Valtrat konnte noch nach 3 h in allen untersuchten Organen (Leber: 3,1; Lunge: 1,3; Niere: 0,1; Herz: 0,9; Gehirn: 0,05 nCi/g Gewebe) nachgewiesen werden. Nach 15 h fehlte die Substanz im Gehirn und in der Leber. Bei den Ausscheidungsprodukten lag die rel. spez. Aktivität für beide p. o. Applikationsmedien (Öl, wässrige Emulsion) vergleichbar um 1 % für Urin und ca. um 2,5 % für Faeces [49]. Weitere Untersuchungen an Mäusen zur Resorption, Verteilung und Elimination typischer Inhaltsstoffe aus Baldrian-Extrakten wurden mit 14C-markiertem Didrovaltrat [100] und Baldrianal/Homobaldrianal durchgeführt; letzteres wurde offenbar gut resorbiert wird, hatte aber einem hohen First-Pass-Effect in der Leber [101].
Anwendungsgebiete
Die Monographie Valerianae radix (Baldrianwurzel) der Kommission E aus dem Jahre 1985 nennt als AnwendungsgebieteUnruhezustände und nervös bedingte Einschlafstörungen.
Bezüglich der Dosierung empfiehlt die Monographie der Kommission E 2 bis 3 g Droge oder dessen Äqivalent ein- bis mehrfach täglich einzunehmen [126]. Aufgrund der Studie von Vorbach et al.[228] sind für den dort geprüften ethanolischen Extrakt 600 mg, 2 Stunden vor dem Zubettgehen empfehlenswert. Droge, Infus: 2 bis 3 g Droge pro Tasse, ein- bis mehrmals täglich [126]. Tee: 1 Teelöffel Baldrianwurzel (3 bis 5 g) wird mit ca. 150 mL heißem Wasser übergossen und nach 10 bis 15 min durch ein Sieb gegeben. Soweit nicht anders verordnet 2- bis 3mal täglich und vor dem Schlafengehen eine Tasse frisch bereiteten Teeaufguß trinken [182]. Tinktur: 1/2 bis 1 Teelöffel voll (1 bis 3 mL), ein- bis mehrmals täglich. Pflanzensaft: Erwachsene: 3mal 1 Eßlöffel voll; Kinder: 3mal 1 Teelöffel voll [183].
Solche wurden in der Monographie der Kommission E nicht genannt. Die ESCOP-Monographie [203] empfiehlt aus grundsätzlichen Erwägungen keine Anwendung in der Schwangerschaft und Stillperiode, sowie bei Kindern unter 3 Jahren. Bei längerer Behandlung mit valepotriathaltigen Extrakten wurde wurde früher über Kopfschmerzen, Unruhezustände, Schlaflosigkeit, Aufregungszustände, Mydriasis und Störung der Herztätigkeit berichtet [184].
Gegenanzeigen/
Anwendungsbeschränkungen
Aufgrund der noch nicht eindeutig geklärten Situation im Zusammenhang mit der mutagenen/genotoxischen Wirkung der Valepotriate/Baldrinale werden derzeit in der Kinderheilkunde valepotriat- und baldrinalfreie Baldrianzubereitungen empfohlen [183].
Wechselwirkungen
Solche wurden in der Monographie der Kommission E nicht genannt.
Bei Schlaflosigkeit, nervöser Erschöpfung und geistiger Überarbeitung, Konzentrationsschwäche, Reizbarkeit, Stress, bei Kopfschmerzen, Neurasthenie, Epilepsie, Hysterie, nervösen Herzleiden, Erregungszuständen der Periode, der Gravidität und des Klimakteriums sowie bei Neuralgien und Ohnmacht, nervösen Magenkrämpfen, Koliken, Uterusspasmen, Angst- und Spannungszuständen [124], [182], [186], [187],[188], [189], [190]. Mit der Ausnahme der beiden erstgenannten Indikationen liegen dafür keine Wirksamkeitsnachweise im Sinne kontrollierten klinischer Studien vor. Unruhezustände und Schlafstörungen (Insomnien) im Sinne der zugelassenen Anwendungsgebiete von Baldrian-Präparaten sind sehr häufig und betreffen etwa ein Fünftel der Bevölkerung. Klagen über Schlafbeschwerden nehmen mit dem Alter zu, Frauen sind häufiger betroffen als Männer. Ein einfühlsames ärztliches Gespräch kann bei dieser Indikation sehr erfolgreich sein. So berichteten Gauler und Weihrauch [206] im Rahmen kontrollierter Doppelblindstudien über klinisch relevante „Placebo“-Effekte bei etwa 40–80 % der schlafgestörten Patienten. Allerdings ist davon auszugehen, dass ein bedeutsamer Anteil dieses „psychodynamischen“ Effektes an den Vorgang der Medikamenteneinnahme geknüpft ist [222]. Objektive Zahlen bei ausschließlicher Anwendung verhaltens- oder psychotherapeutischer Maßnahmen liegen nicht vor. Die medikamentöse Therapie von Unruhezuständen und Schlafstörungen erfolgt gegenwärtig am häufigsten mit Benzodiazepinen und hat eine Reihe ernstzunehmender Risiken, wie dem „hangover“ der Sedierung, der Einschränkung des Reaktionsvermögens, der „Rebound-Insomnie“, der Atemdepression und der Abhängigkeitsentwicklung. Gemessen daran dürfte das Risiko-Nutzen-Verhältnis der Benzodiazepine bei einer Mehrzahl der Patienten nicht angemessen sein. Baldrian-Präparate geeigneter pharmazeutischer Spezifikation bieten sich daher als risikoarme Alternative für die Pharmakotherapie von Unruhezuständen und Schlafstörungen an.
Acute Toxizität:
Tier. Einmalige Applikation. Untersuchungen zur akuten Toxizität mit Baldrian-Gesamtextrakten liegen in der Literatur nicht vor, sondern lediglich solche mit Fraktionen oder Einzelstoffen daraus. Die LD50 des ätherischen Öls aus Baldrianwurzel betrug bei Ratten mit 100 g Körpergewicht 1500 mg des ätherischen Öls [225]. Der Inhaltsstoff Valeranon wurde bei NMRI-Mäusen in Dosierungen von 460 - 3160 mg/kg KG und bei Ratten in Dosierungen von 1000 - 3160 mg/kg KG oral verabreicht. Bei keiner der beiden Tierarten führte Valeranon im verwendeten Dosisbereich zum Tode. Die Futteraufnahme und Körpergewichtsentwicklung waren nach 3160 mg/kg KG z. T. reduziert. Das Verhalten war gegenüber den Kontrolltieren nicht verändert [173]. Nach intraperitonealer Verabreichung von Valerensäure an Mäusen mit einem Körpergewicht von 17 - 25 g traten bei Dosierungen von 50 - 200 mg/kg und bei 400 mg/kg tödliche Krämpfe bei 6 von 7 Mäusen innerhalb von 24 Stunden ein [174]. Zytotoxische Effekte, die von therapeutischer Relevanz sein könnten, wurden nur mit Valepotriaten und Baldrianalen sowie chemischen Derivaten aus beiden Verbindungen, nicht dagegen mit Valerensäuren und valepotriat-armen Tinkturen gefunden [198]. Aufgrund ihrer chemischen Instabilität haben die Valepotriate aber offenbar nur in vitro zytotoxische Wirkungen. Bei oraler Applikation an Ratten konnten selbst bei extrem hoher Dosierung (1350 mg/kg) keine zytotoxischen Effekte mehr nachgewiesen werden [225]. Wiederholte Applikation. Ein ethanolischer Extrakt aus Baldrianwurzel wurde in einem Zeitraum von 45 Tagen in Dosierungen von 400 - 600 mg/kg intraperitoneal an Ratten appliziert. Signifikante Veränderungen des Körpergewichtes und des Blutes im Vergleich mit Kontrolltieren wurden nicht beobachtet [216]. Ein alkoholischer Extrakt aus Baldrianwurzel wurde an Ratten in der Dosierung von 300 - 600 mg/kg über einen Zeitraum von 30 Tagen appliziert. Am Ende der Behandlungsperiode wurden ebenfalls keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf das Wachstum, das Organgewicht sowie hämatologische und biochemische Parameter nachgewiesen [204].
Mutagen: Untersuchungen zum mutagenen Potential wurden ebenfalls nur mit isolierten Inhaltsstoffen der Baldriandroge, nämlich mit Valepotriaten und Baldrianalen durchgeführt. Untersuchungen zur bakteriellen Mutagenität wurden mit Stämmen von Salmonella typhimurium und Escherichia coli durchgeführt. Als Testsubstanzen wurden ein Gemisch aus Valtrat/Isovaltrat (60 : 40) sowie Dihydrovaltrat, Baldrianal und Homobaldrianal verwendet. Die Untersuchungen erfolgten ohne und mit metabolischer Aktivierung. Während mit den Valepotriaten mutagene Effekte nur unter metabolischer Aktivierung bei Konzentrationen von mehr als 1,0 μmol/Platte beobachtet wurden, zeigten die Baldrianale mutagene Effekte in beiden Testsystemen ohne metabolische Aktivierung bereits bei Konzentrationen von 0,1 - 0,3 μmol/Platte [109], [111]. Die Wirkungen von Baldrianal und Homobaldrianal auf das klonogene In-vitro-Wachstum verschiedener hämatopoetischer Zellen wurde in Konzentrationen von 10-8 bis 10-4 M untersucht. Das Wachstum hämatopoetischer Stammzellen der Maus sowie dasjenige von Kolonien menschlicher T-Lymphozyten wird erst in Konzentrationen von 10-4 M signifikant gehemmt, weshalb die Zytotoxizität der in Handelspräparaten enthaltenen Baldrianal-Mengen als unbedenklich eingestuft wurde [107]. Die Genotoxizität der Baldrianale kann dennoch nicht ganz unbeachtet bleiben. Zielorgan für ein mutagenes Risiko nach oraler Applikation wäre die Leber, da Baldrianale gut resorbiert werden, jedoch einem hohen First-Pass-Effect unterliegen und von der Leber eliminiert werden. Daher sind nur valepotriat- und damit baldrianalarme Baldrian-Zubereitungen für die Therapie am Menschen zu empfehlen [101].
Carcinogen: Untersuchungen zum karzinogenen Potential liegen weder mit Gesamtextrakten aus Baldrianwurzel, noch mit isolierten Einzelstoffen daraus vor.
Reproduktion: Embryofötale und perinatale Toxizität. Ein Gemisch von drei Valepotriaten in den Dosierungen von 0, 6, 12 und 24 mg/kg wurde je Dosis 10 trächtigen Ratten für einen Zeitraum von 3 Wochen oral verabreicht. 5 Tiere je Gruppe wurden nach 3 Wochen getötet. Weder die Muttertiere, noch die Feten zeigten bei externer Untersuchung pathologische Veränderungen. Die interne Untersuchung der Feten ergab bei den Dosierungen von 12 und 24 mg/kg eine vermehrte Zahl verzögerter Ossifikationen. Bei den verbleibenden 20 Tieren wurden die Auswirkungen auf die Entwicklung der neugeborenen Tiere geprüft. Hierbei ergaben sich keinerlei Unterschiede zwischen der Kontrollgruppe und den drei Valepotriat-Dosierungen. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Valepotriate in den genannten Dosierungen unschädlich für die Muttertiere und deren Nachwuchs waren [225].
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