Rubia
Rubiae tinctorum radix (Krappwurzel)
Verfasser
M. Grün
Übersicht
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Gliederung
G Rubia
D Rubia tinctorum hom. HPUS 88
D Rubiae tinctorum radix (Krappwurzel)
Synonyme
Rhizoma Rubiae tinctorum, Radix Alizari [98].
Sonstige Bezeichnungen
deutsch:Färberkrapp, Färberröte, Färberwurzel, Grappwurzel, Meergrappwurzel, Rötel; (Dyers) madder root, ground madder; Racine de garance (tinctorale) [19], [98], [110].
Offizinell
Radix Rubiae tinctorum AB-DDR.
Definition der Droge
Getrocknete Wurzeln, Wurzelstöcke und Ausläufer.
Stammpflanzen: Rubia tinctorum L.
Herkunft: Aus Anbau [96].
Gewinnung: Nach dem Waschen der unterirdischen Pflanzenteile werden diese in Öfen ("Krappdarren") getrocknet. Für medizinische Zwecke werden nur dünne Rhizome und Wurzeln verwendet [98].
Handelssorten: "Unberaubter Krapp": Einfache getrocknete Sorte. "Beraubter Krapp": Durch Dreschen von der Oberhaut und den Wurzelfasern befreite Ware. Die dabei abfallenden Fasern etc. nennt man "Krappmull" (schlechte Qualität, nicht für pharmazeutische Zwecke eingesetzt) [19], [92].
Ganzdroge: Mehr oder weniger zylindrische, runzelig-längsfurchige Teile von Wurzelstöcken, Wurzeln und Ausläufern mit rötlich braunem, leicht abblätterndem Kork und rotem Holzkörper. Die Teile der Wurzelstöcke sind bis etwa 10 mm dick und zeigen mitunter Reste der Stängelbasen. Die Teile der Wurzeln und Ausläufer sind bis etwa 3 mm dick. Vierkantige, an den Kanten raue, strohige, graue Teile der Stängel können vorhanden sein. Aus AB-DDR.
Rubiae tinctorum radix
Schnittdroge: Geruch. Höchstens schwach wahrnehmbar. Geschmack. Zunächst süßlich, später etwas bitter und herb [111]. Aussehen. 5 bis 10 mm lange Wurzelstückchen mit ziegelrotem Holzkörper, schmaler rotbrauner Rinde und dünnem, abblätterndem Kork [112]. Lupenbild. Im Querschnitt neben der dünnen, lockeren Korkschicht und der schmalen, fast schwarzbraunen Rinde ein mächtiger, auffallend ziegelrot gefärbter, poröser Holzkörper ohne radiale Streifung, lediglich bei etwas dickeren Stückchen Jahresringe. Wurzelstückchen marklos, jedoch Stückchen von Ausläufern mit großem, dunkelroten, meist zerstörtem, zentralen Mark. Nach Lit. [112].
Mikroskopisches Bild: Im Querschnitt prismatische Elemente der Korkschicht als schmale, tangential gestreckte Zellen, anschließend auch etwas tangential gestreckte stärkefreie Parenchymzellen der Rinde mit Farbstoff, der sich mit Kaliumhydroxid rot bis violett färbt. Einzelne Zellen mit Raphidenbündeln. Holz ohne deutliche (höchstens einzellige) Markstrahlen, hauptsächlich aus verhältnismäßig dünnwandigem Holzparenchym, Ersatzfasern und aus einzelnen, höchstens zu zweit zusammen liegenden Gefäßen bestehend, arm an Farbstoff [96], [98], [111].
Pulverdroge: Im Chloralhydrat-Präparat viele kleine Oxalatnadeln von Raphidenbündeln des Parenchyms der sekundären Rinde. Zahlreiche Korkfragmente, rotbraun, oft mit rotem Zellinhalt. Das am Kork anhaftende Rindenparenchym enthält meist leuchtend rotes Pigment, das flächig oder in Partikeln die Zellen ausfüllen kann. Gelegentlich großzelliges, dickwandiges und auffallend getüpfeltes primäres Rindenparenchym. Gefäßfragmente mit kleinen Tüpfelreihen. Aus Lit. [113].
Verfälschungen/Verwechslungen: Evtl. levantinischer Krapp der Stammpflanze Rubia peregrina [96].
Inhaltsstoffe: Anthranoide. Krappwurzel enthält ein vielfältig zusammengesetztes Gemisch freier Anthrachinonaglyka und glykosidisch gebundener Anthrachinone, vornehmlich vom Rubiadintyp [14], [15], [19]. Der Gesamtanthrachinongehalt, photometrisch nach Säurehydrolyse bestimmt, wird mit 2,0 bis 3,0 %, bezogen auf die getrocknete Droge, berechnet als Alizarin angegeben AB-DDR. Die Glykoside dominieren in schonend getrockneter Droge mengenmäßig gegenüber den freien Anthrachinonen. Die in der Droge auftretenden Aglyka dürften sich zum Teil beim Trocknen der frischen Wurzeln aus den Glykosiden durch hydrolytische Spaltung, auch unter Einwirkung endogener Enzyme, und/oder durch Decarboxylierung von carboxylgruppenhaltigen Vorstufen bilden. Bei der Isolierung oder entsprechender Probenaufbereitung können Artefakte auftreten, wenn mit heißem Ethanol oder Methanol extrahiert wird (Bildung korrespondierender Ether und Ester aus genuinen Vorstufen). In der Glykosidfraktion überwiegen Ruberythrinsäure (Alizarin-2-O-primverosid) und Lucidin-3-O-primverosid 114-119, [220]. Die Angaben schwanken bei Ruberythrinsäure (Handelsdrogen) von 0,5 % (HPLC) [118] bis ca. 2 % (densitometrische Bestimmung nach DC-Trennung) [120] bzw. 14 μmol/g [119]. Für Lucidin-3-O-β-primverosid wurden mittels HPLC Gehaltswerte von 0,7 % [118] und 32 μmol/g gefunden [119]. Drogenmuster von Kultivaren (Niederlande) enthielten bis zu 2,0 % Ruberythrinsäure und bis zu 4,2 % Lucidin-3-O-primverosid (HPLC) [221]. Weiterhin wurden Galiosin (Pseudopurpurin-1-O-primverosid), Rubiadin-3-O-primverosid, evtl. Rubiadin-3-O-glucosid, Lucidin-3-O-β- glucosid (kann aus dem korrespondierenden Primverosid entstehen), 2-Hydroxymethylanthrachinon-3-O-β- glucosid, 3,8-Dihydroxy-2-hydroxymethylanthrachinon-3-O-β- glucosid und die C-Glykosylverbindung Rubianin nachgewiesen [92], [114], [116], [118], [121], [222]. Galiosin
Rubiadin-3-O-β-primverosid
Rubianin (C-Glycosylverbindung)
Die mengenmäßig wichtigsten freien Aglyka sind Alizarin und Lucidin [117], [119], 122-124, für Kultivare werden Pseudopurpurin und Munjistin genannt [220], [221]. Für Alizarin werden Gehaltswerte von 0,05 bis 0,19% (HPLC, GC-MS) [118], [218], [221], [223], 0,1 bis 0,3 % (densitometrische Bestimmung nach DC-Trennung) [120] und deutlich höhere Werte wie 25 μmol/g (HPLC) [119] und 0,93 % (HPLC) [225] angegeben. Der Lucidingehalt einer Handelsdroge (Herkunft Japan) betrug 9 μmol/g (HPLC) [119], in getrocknetem Wurzelmaterial aus Ungarn fand sich 0,04 % (GC-MS) [223]. Einige Angaben relativer hoher Gehaltswerte freier Anthrachinone [119], [225] bedürfen vermutlich der Überprüfung (Art und Dauer der Probenvorbereitung, Trennbedingungen HPLC). Als weitere Aglyka wurden isoliert oder chromatographisch detektiert: Alizarindimethylether, Alizarin-1-methylether, Alizarin-2-methylether, Anthragallol, Anthragallol-2,3-dimethylether, Anthragallol-3-methylether [125] Chinizarin [122], Chinizarin-2-carbonsäure (?) [122], Christofin (Artefakt) [14], [15], [122], [126], Digiferrol [14], [122], Digiferruginol[122], 1-Hydroxy-2-methylanthrachinon [117], [124], [125], 2-Hydroxy-9,10-anthrachinon [125], Lucidin-ω-ethylether (Artefakt?) [117], [124], Lucidin-2-methylether, 1-Methoxy-2-methyl-9,10-anthrachinon, 2-Methoxy-9,10-anthrachinon[125], Munjistinmethylester [117], [127], Nordamnacanthal (kann durch Decarboxylierung von Lucidin entstehen)[114], [127], Purpurin (kann durch Decarboxylierung von Pseudopurpurin entstehen) [98], [122], 125-127, Purpuroxanthin (kann durch Decarboxylierung von Munjistin entstehen) [98], [115], [117], [125], Purpuroxanthindimethylether, Purpuroxanthin-3-methylether [125], Rubiadin [117], [124], [125] und Tectochinon[117], [127]. Eine Übersicht zu spektroskopischen Daten dieser Verbindungen findet sich in Lit. [224]. Mit 7-Hydroxytectochinon wurde neben dem bereits erwähnten 3,8-Dihydroxy-2-hydroxymethylanthrachinonderivat (s.o.) ein weiteres in beiden äußeren Ringen substituiertes 9,10-Anthrachinonderivat isoliert [117], [128]. Aus biogenetischer Sicht erscheint das Vorkommen solcher Anthranoidtypen nicht plausibel [224]. 7-Hydroxytectochinon
Naphthochinonderivate und biogenetisch verwandte Verbindungen. In Krappwurzel kommen Lapacholmethylether, Mollugin [117] Nordihydrolapachenol [125] und evtl. Plumbagin [95] (Strukturformel s. → Dionaea) vor. Lapacholmethylether
Nordihydrolapachenol
Sonstige Verbindungen. Die Droge enthält Kohlenhydrate (15 % Gesamtzucker, 3 bis 8 % Saccharose, Fructose, Glucose, Cellobiose, Primverose, Raffinose), Inositol, organische Säuren (Äpfel-, Citronen-, Wein-, China- und Rosmarinsäure), Pectine, Proteine, 3,8 bis 6,7 % Mineralstoffe (in der Asche 26 bis 40 % Calciumoxid, 3 bis 6 % Magnesiumoxid), Spuren von fettem Öl und den Kohlenwasserstoff Bornen [98], [107], [108], [223]. Längerkettige Alkylester (C16, C18, C20) der Ferulasäure, Scopoletin [117] und Asperulosid [222] wurden ebenfalls isoliert.
Identitaet: DC-Prüfung nach AB-DDR: Untersuchungslsg.: Methanolischer Drogenpulverauszug; Referenzsubstanz: Aloin; stationäre Phase: Kieselgel G; FM: Ethylformiat-Toluol-Ameisensäure-Wasser (55+30+12+3); Detektion: ethanolische Kalilauge; Auswertung: im Vis ist in der Referenzlösung im Bereich von Rf 0,2 bis 0,4 die gelbe Testsubstanzzone zu erkennen. Das Chromatogramm der Untersuchungslösung zeigt über der Startlinie eine rosafarbene Zone mit einem Rx-Wert von 0,25 bis 0,45. Weitere Zonen treten auf. Weitere Identitätsprüfungen: DC[19], [120] sowie Übersicht zu mobilen Phasen der Kieselgel-DC in Lit. [224], HPLC [118], [124], HPLC-MS [220], GC-MS nach Derivatisierung [223], Farbreaktion des Mikrosublimates mit Kalilauge [98].
Reinheit: Fremde Bestandteile:Stängelanteile: max. 3 % unschädliche Beimengungen: max. 1 % AB-DDR
Gehalt: 2,0 bis 3,0 % Anthracenderivate, ber. als Alizarin und bezogen auf die bei 105 °C getrocknete Droge AB-DDR.
Gehaltsbestimmung: Photometrische Gruppenbestimmung der freien und nach Hydrolyse aus den Glykosiden freigesetzten Anthrachinonderivate AB-DDR: Droge mit 3 N Schwefelsäure unter Rückfluss erhitzen, nach Zugabe von Ether weiter erhitzen, abgekühlte Mischung in Scheidetrichter filtrieren, wässrige Phase noch dreimal auf gleiche Weise mit Ether extrahieren. Vereinigte Etherphasen viermal mit Natronlauge-Ammoniak-Lsg. ausschütteln. Die wässrigen Phasen jeweils mit 10 N Schwefelsäure ansäuern und viermal mit Chloroform ausschütteln. Die filtrierten Chloroform-Phasen mit Diethylamin versetzen und mit Chloroform auffüllen. Messung der Absorption nach 30 min. bei 525 nm. Vergleich mit der Absorption einer Lösung von Alizarin in Diethylamin-Chloroform. Andere Gehaltsbestimmungsverfahren für Alizarin, weitere Aglyka sowie Anthranoidglykoside (auch nach vorangehender enzymatischer oder säurekatalysierter Hydrolyse): DC [120], HPLC [118], [218], [220], [221], [223], [225], GC-MS der Trimethyloximether/-esterderivate [223].
Stabilität: 3 Jahre AB-DDR.
Zubereitungen: Bei den früher in Fertigarzneimitteln eingesetzten Rubia-Zubereitungen handelte es sich um wässrige und ethanolische Trockenextrakte oder Tinkturen [129]. Die selektive Anreicherung von Lucidin-3-O-primverosid und Ruberythrinsäure gelingt durch Zweiphasenextraktion (System Chloroform/50 mM wässrige Kaliumhydroxid-Lsg. mit nachfolgender Einstellung auf pH-Wert 5 mit Phosphorsäure). Die in der wässrigen Phase befindliche Ruberythrinsäure kann durch β-Glucosidase selektiv zu Alizarin umgesetzt werden, ohne dass Lucidin-3-O-primverosid hydrolysiert wird [119].
Verwendung: Krappwurzelzubereitungen und Alizarin wurden als Vitalfarbstoffe in der Histologie zum Studium der Ossifikation bei Tieren (rote Anfärbung von Bezirken mit Knochenwachstum) verwendet [108], [132]. Purpurin wird in der Histologie zum Nachweis unlöslicher Calciumsalze in Zellen und als Kernfarbstoff eingesetzt [171]. Krappwurzelfarbstoffe dienten zum Sichtbarmachen von Protoplasmaströmungen in pflanzlichen Zellen [108]. Alizarin wird als Reagenz zum Nachweis von Metallionen gebraucht [95], in der Dermatopathologie auch zum Nachweis von Calciumablagerungen bei verschiedenen Hautkrankheiten eingesetzt [224]. Mit Krapprot, einer Farbstoffmischung aus der Wurzel, wurden früher Zahnpasten und Kosmetika (Gesichtspuder, Schminken) gefärbt[5], [172]. Als Extrakt zur Haarfärbung bzw. -tönung eingesetzt [175]. Krappwurzelextrakte ("madder color") wurden in Japan und Korea weitverbreitet zur Färbung von Lebensmitteln verwendet [158], bis sie im Jahr 2004 aus der Liste erlaubter Lebensmittelzusatzstoffe aufgrund des festgestellten carcinogenen Potenzials (s.u.) gestrichen wurden[242]. Krappwurzel stellte vom Altertum bis in die 2. Hälfte des 19. Jahrhunderts eine der wichtigsten Farbstoffdrogen dar. Auf Wolle und Baumwolle werden durch Beizenfärbung verschiedene Rottöne erzielt. Einige der in der Wurzel enthaltenen oder beim Färbevorgang entstehenden Anthrachinonaglyka, in erster Linie solche mit mindestens zwei Hydroxygruppen wie Alizarin, Purpurin und Pseudopurpurin, bilden auf den vorbehandelten Wollfasern (Alaunbeize, Eisenbeize) mit den Metallionen Farblacke unterschiedlicher Färbungen (Aluminiumfarblacke: rosa, orange-, dunkel-, mittelrot; Eisenfarblacke: violett, braun) [19], [95], [97], [173]. Krappwurzel ist als Quelle von "Bio-Farbstoffen" auch in jüngster Zeit wieder von Interesse [175], [234]. Krapplacke sind in der Kunstmalerei benutzt worden [97], [107].
Gesetzliche Bestimmungen: Aufbereitungsmonographie der Kommission E am ehemaligen BGA "Rubiae tinctorum radix (Krappwurzel)" [155].
Wirkungen: Urolitholytische Wirkung und Hemmung der Bildung von Blasen- und Nierensteinen. 1-Hydroxyanthrachinonderivate der Krappwurzel wie Alizarin, Chinizarin, Purpurin und Ruberythrinsäure bilden mit zweiwertigen Metallkationen im neutralen und alkalischen Bereich schwerlösliche rot bis violett gefärbte Komplexe im molaren Verhältnis 2:1 ("Farblacke") [130]. In vivo lässt sich die Bildung unlöslicher Chelate an calciumhaltigen Strukturen leicht demonstrieren: Erhalten junge Kaninchen über 8 Wochen Krappwurzelzubereitungen entsprechend 1,5 g Aglyka/Tag mit dem Futter verabreicht, so sind deren Knochen intensiv rot gefärbt [131]. In ca. 2000 Jahre alten rot gefärbten Knochen von Menschen, die am Toten Meer lebten und sehr wahrscheinlich Krappwurzel mit der Nahrung oder wegen besonderer kultischer Bräuche aufnahmen, ließ sich Alizarin nachweisen [132], [133]. Bei Patienten mit chronischem Harnwegsinfekt und Nephrolithiasis entstanden im alkalischen Milieu des Harns nach p.o. Behandlung mit krappwurzelhaltigen Präparaten rötlich gefärbte Konkremente. Die Phosphatsteine mit einem hohen Anteil von Magnesiumammoniumphosphat (MgNH4PO4) hatten Anthrachinonaglyka eingelagert [134]. Die bei Struvit-, Calciumoxalat- und Carbonatapatitsteinen nach Therapie von Steinträgern mit krappwurzelhaltigen Präparaten aufgetretenen Farbeinlagerungen bestanden u. a. aus Alizarin, Purpurin, Chinizarin und Christofin, glykosidisch gebundene Anthrachinonderivate aus dem Krappwurzelextrakt waren jedoch nicht nachweisbar [135]. Diese Beobachtungen und frühere Überlegungen, u. a. aus Selbstversuchen nach Krappwurzelpulver-Einnahme resultierend [96], führten zu einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen mit Krappwurzel-Zubereitungen, -Inhaltsstoffen und -Metaboliten des tierischen und menschlichen Organismus hinsichtlich ihrer Wirkung auf bestimmte Konkremente im Harntrakt. Da eine Auflösung von Harnsteinen durch den Angriff freier Krapp-Anthrachinone wegen der Schwerlöslichkeit entstehender Chelate im neutralen und alkalischen Bereich wenig plausibel ist, wurde insbesondere untersucht, ob die Vergrößerung von bereits vorhandenen Harnsteinen und die Neubildung von Konkrementen gehemmt wird. Dabei wurden der Einfluss des pH-Wertes auf die Wirkung und Unterschiede zwischen freien Anthrachinonen und Glykosiden bzw. Glucuroniden gesondert betrachtet. Werden operativ entfernte Harnsteine verschiedener Zusammensetzung mit Alizarin inkubiert (1 g gepulvertes Steinmaterial und 10 mg Alizarin in 10 mL Wasser bei Raumtemperatur 10 min. geschüttelt), nimmt die Affinität des Anthrachinons zu dem Steinmaterial, abgeschätzt anhand der Färbung der Lösung und des Sediments, in folgender Reihenfolge zu: Uratstein aus Harnsäure und deren Salzen (pH 7,0, Sediment gelbbraun), Oxalatstein aus Calciumoxalat (pH 7,0, Sediment schwach rotviolett), Phosphatstein aus Calciumphosphat, Calciumcarbonat und MgNH4PO4, gemischte Steine aus Oxalat-Phosphat, Oxalat-Urat (pH 7,2 bis 7,5, Sediment rotviolett), Phosphatstein mit MgNH4PO4 (pH 7,5 bis 9,0, Sediment violett bis stark blauviolett). Mit steigendem pH-Wert der Steinsuspension nimmt die Affinität des Alizarins zum Sediment zu. Wird der Versuch mit 10 mL eines Krappwurzeldekoktes (1:10, pH 6,5) durchgeführt, entsprechen die Sedimentfärbungen denen, die in den Alizarin-Ansätzen auftreten. Aus der äußeren Zone eines gepulverten MgNH4PO4-haltigen Phosphatnierensteines werden nach 3-tägiger Einwirkung von Wasser (0,5 g Steinmaterial/100 mL) ca. 5 % der Bestandteile, bezogen auf den Glührückstand, herausgelöst. Enthält der Ansatz 100 mg Alizarin oder 0,5 g Krappwurzelpulver, betragen die Abnahmen der Steingewichte ca. 9 % und 14 %. In den Filtraten dieser Ansätze sind u. a. alkalisch reagierende Salze wie MgNH4PO4, aber keine bzw. im Falle des Krappwurzelpulvers nur geringe Mengen von Calciumionen gelöst. Das Herauslösen von Calciumsalzen wird auf die im Drogenpulver enthaltenen organischen Säuren zurückgeführt, die in vitro, nicht jedoch nach p.o. Appl. unter physiologischen Bedingungen relevant sein dürften. Die Autoren postulieren aufgrund der Ergebnisse dieser Reagenzglasversuche eine Korrosion von Phosphatsteinen durch Alizarin u. a. Anthrachinonderivate, die nach Verabreichung von Krappwurzel resorbiert und mit dem Harn ausgeschieden werden, wobei die calciumphosphathaltigen Anteile der Konkremente praktisch nicht angegriffen werden sollen [136]. Ruberythrinsäure (ca. 0,4 mmol/L) und das Ausscheidungsprodukt von Alizarin(derivaten), Alizarin-2-glucuronid (ca. 120 μg/mL) hemmen in wässrigen Systemen mit einem dem Harn nachgestellten Ionenmilieu die Calciumoxalatkristallisation bei pH-Werten von 6,4 bis 7,6 deutlich. Die Kristallisation von Calciumphosphat wird durch Ruberythrinsäure (ca. 0,4 mmol/L) bei pH 6,9 ebenfalls beeinträchtigt [137], [138]. Im Tierversuch wird das Wachstum experimentell erzeugter Harnsteine gehemmt. Ratten, denen Bruchstücke menschlicher Harnsteine (Gewicht 10 bis 20 mg) in die Harnblase implantiert werden, entwickeln innerhalb von 6 Wochen ab dem 10. Tag nach der chirurgischen Intervention Ablagerungen auf dem Implantat bzw. weitere Konkremente, die dem 10- bis 15-fachen des Ausgangsgewichtes entsprechen. In 80 bis 90 % der Fälle entstehen weitere Steine, die magnesiumphosphathaltig sind. Werden die Tiere ab dem 10. Tag nach der Implantation der Harnsteinfragmente über 6 Wochen mit Krappwurzeltinktur oder Gesamtglykosiden aus Krappwurzel (nähere Angaben fehlen) via Magensonde behandelt (jeweils 20 mg Zubereitung in 50 mL Wasser/kg KG/Tag), ist die Gewichtszunahme der Steine gegenüber den unbehandelten Tieren (jeweils n=10) um ca. 81 % und 89 % herabgesetzt. Die gewählten Dosen wirken bei Ratten nach einmaliger Appl. ebenfalls diuretisch, vergleichbar mit der Wirkung von 50 mg/kg KG Furosemid innerhalb von 5 h nach Appl. Im Urin werden vermehrt Calciumionen ausgeschieden, während die Magnesiummenge fast unbeeinflusst ist [139]. Bei einem anderen Fremdkörperblasensteinmodell werden Kaninchen (KG 2 bis 3 kg) 50 mg schwere Gummischwämmchen in die Blase implantiert. Die Tiere entwickeln unter calciumhaltigen Diäten (100 g Futter mit 0,2 % oder 1 % Calcium/Tag/Tier) Harnsteine aus Calciumcarbonat mit geringen Anteilen an Phosphat. Am 21. postoperativen Tag werden die Steine nach Tötung der Tiere entnommen und nach Trocknung gravimetrisch bestimmt. Das Steingewicht der Kontrollgruppe unter Diät mit 0,2 % Calcium beträgt 0,69 g. Erhalten die Tiere mit dem Futter einen eingestellten Krappwurzelextrakt (Auszugsmittel Ethanol) entsprechend 2,4 g Aglyka/Tag oder 2mal 2 mL einer Lösung entsprechend 480 mg Aglyka/Tag i. m. appl., werden Steingewichte von 0,31 g und 0,54 g ermittelt. Die angereicherte Diät (1 % Calcium) erzeugt Steine mit einem Gesamtgewicht von 3,44 g. Wird dem Futter Purpurin beigemischt (4,8 g/Tag), ist das Steingewicht gegenüber dem der Kontrollgruppe um 56 % vermindert. Wenn das Futter eingestellten Extrakt entsprechend 2 g Aglyka pro Tag enthält, beträgt die Reduktion des Steingewichtes lediglich ca. 10 %. Diese geringe Hemmung des Konkrementwachstums wird damit begründet, dass die appl. Extraktmengen aus "stöchiometrischer" Sicht im Hinblick auf den hohen Calciumanteil des Futters zu niedrig bemessen sind [140], [141]. Ähnliche Ergebnisse weiterer Versuchsserien an diesem Tiermodell werden in Lit. [142] beschrieben. Im Mikrolithenmodell wird die Bildung von Calciumoxalatmikrolithen in den Nierentubuli von Kaninchen (KG ca. 2,5 kg) induziert, indem den Tieren im zwölfstündigen Abstand zweimal 240 mg Glyoxylsäure i. p. appl. wird. 16 h nach der zweiten Glyoxylsäure-Appl. werden die beiden Polkappen der rechten und linken Nieren der getöteten Tiere fixiert und hieraus angefertigte angefärbte Mikroschnitte mikroskopisch hinsichtlich des Mikrolithenbefalls ausgezählt. Während die unbehandelte mit Glyoxylsäure vergiftete Gruppe zahlreiche bis massenhafte Kristallablagerungen in Form großer und kleiner Mikrolithen sowie perlschnurartiger Aggregate zeigt, finden sich bei Tieren, die 2 h vor jeder Glyoxylsäure-Inj. jeweils i. m. einen eingestellten Krappwurzelextrakt (Auszugsmittel Ethanol) entsprechend 0,1 g Aglyka erhalten, nur vereinzelt und vornehmlich im Markrindenbereich Kristallsäume von Verbänden kleiner bis mittelgroßer Kristalle (quantitative Angaben fehlen). Die Bildung der Kristalle wird noch effektiver gehemmt, wenn die zweimalige i. m. Gabe des Extraktes entsprechend 0,1 g Aglyka mit 250 mg Natriumcitrat kombiniert wird. P.o. appl. ist eine Extraktmenge entsprechend 0,4 g Aglyka nur in Kombination mit 180 mg Natrium-Kupfer-Chlorophyllin wirksam, wenn die Mischung zweimal 4 Tage vor der Intoxikation mit Glyoxylsäure gegeben wird [142]. In weiteren Versuchsserien am Mikrolithenmodell wird die kristallisationsinhibierende Wirkung des Krappwurzelextraktes in Kombination mit verschiedenen potenziell die Harnsteinbildung beeinflussenden Substanzen, jeweils 3 h vor den Intoxikationen mit Glyoxylsäue p.o. appl., verglichen. In der Kontrollgruppe (n=6) beträgt der mittlere Befall pro Tier und Gesichtsfeld von 1 μm215857 Mikrolithen. In den mit Extrakt entsprechend 150 mg Aglyka (75 mg Aglyka)/150 mg Chlorophyllin behandelten Gruppen (jeweils n=6) ist die Kristallbildung um ca. 64 % (69 %) gehemmt. Bei einer weiteren Gruppe, die mit Extrakt entsprechend 200 mg Aglyka/150 mg Chlorophyllin/1,2 g Natriumcitrat/50 mg Vitamin B6/2 g Magnesiumsalicylat behandelt wird, beträgt die Inhibitionsrate ca. 60 %. Die beobachteten Wirkungen der Anthrachinonaglyka bzw. glucuronidierter Ausscheidungsprodukte im Harntrakt werden im Sinne einer "Oberflächenvergiftung" von Calciumoxalat-Kristallisationskeimen durch z. B. einen spezifischen Adsorptionsprozess mit nachfolgender Blockierung eines weiteren Kristallwachstums gedeutet [143]. Weitere prophylaktische Wirkungen von Krappwurzelzubereitungen im Hinblick auf die Harnsteinbildung in älteren tierexperimentellen Modellen mit Quellenangaben sind in Lit. [96], [98], [108] beschrieben. In Lit. [98], [108] finden sich schwer nachprüfbare Hinweise darauf, dass nach mehrfacher p.o. Appl. relativ hoher Dosen von Krappwurzelpulver (z. B. 8 bis 10 g/Tag) bei Steinträgern Blasen- und Nierenkonkremente ausgetrieben werden.Antimikrobielle Wirkung. Verschiedene Extrakte (Auszugsmittel: Wasser, EtOH, MeOH, Ethylacetat, Eth) wirken im Agardiffusionstest oder im Verdünnungstest auf festen Nährböden gegen einige der Testorganismen antibiotisch. Eine Anthranoidglykoside enthaltende Zub. (Wasser) und eine mit Aglyka angereicherte Zub. (Eth) hemmen das Wachstum von Shigella largeisacchi. Gegen letztere sind daneben Staphylococcus aureus und Streptococcus haemolyticus empfindlich. Der Eth-Extrakt hemmt auch das Wachstum von Pilzen (u. a. Candida albicans) und vonSaccharomyces cerevisiae (eindeutige Angaben zu Konz. etc. fehlen) [144]. Ein MeOH-Extr. (16:1) wirkt ebenfalls fungistatisch (u. a. gegen Trichoderma viride und Aspergillus niger; Agardiffusionstest, keine näheren Angaben)[226]. Vergleichende Untersuchungen von EtOH-, MeOH-, Ethylacetat- und Wasser-Ext. (keine weiteren Angaben) ergeben, dass lediglich die mit org. LM hergestellten Zub. gegen eine Reihe von Bakterien und Hefen (u. a. Bacillus cereus, Enterobacter aerogenes, Candida albicans) antimikrobielle Aktivität aufweisen (Agardiffusionstest, aufgelegte Papierscheiben mit je 250 μg Extr. imprägniert). Diese Extrakte hemmen auch das Wachstum vonAspergillus flavus, Fusarius oxysporium und Streptomyces murinus (Verdünnungstest, Konz. ab 10 μg/mL; vollständige Hemmung durch EtOH- und MeOH-Extr. bei 100 μg/mL) [227]. Eine weitere Untersuchung mit einem Wasser- und EtOH-Extr. (keine weiteren Angaben) zeigt im Agardiffusionstest bei verschiedenen Bakterien (u. a.Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa) Hemmzonen der mit je 20 μg Extr. imprägnierten Papierscheiben, deren Durchmesser mit dem der Referenz (10 μg Ampicillin) vergleichbar sind [225]. Antimutagene Wirkung. Purpurin hemmt im Ames-Test an Salmonella typhimurium TA98 (Vorinkubationsmethode) die Mutagenität des heterozyklischen Amins 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol (Trp-P-2; potenzieller Nahrungsbestandteil) in ähnlicher Weise wie das bekannte Antimutagen Chlorophyllin. Die durch 3-Hydroxyamino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol (Trp-P-2(NHOH); Konz. 4 nmol, pH 7,4) hervorgerufenen Mutationen werden durch Purpurin (Vorinkubation; Konz. 120 nmol) zu 94 % unterdrückt. Purpurin führt zur Hemmung der im Stamm S. typhimurium TA1538ARO exprimierten rekombinanten humanen Enzyme CYP1A2 und NADPH-Cytochrom P450-Reduktase und damit verbunden zu einer Abnahme der Bioaktivierung und Hemmung der Mutagenität von Trp-P-2, das nicht direkt mutagen ist (vorinkubierte Bakterien) [231]. In vitro-Untersuchungen legen nahe, dass als Mechanismen insgesamt folgende Wirkungen für die Hemmung der Mutagenität der untersuchten N-Heterozyklen anzunehmen sind: Die Abbaurate von Trp-P-2(NHOH) wird in Gegenwart von Purpurin erhöht, wobei durch Reduktion als Abbauprodukt Trp-P-2 entsteht; die Trp-P-2-N-Hydroxylierungsrate (Hauptweg der Bioaktivierung) durch hepatische Rattenmikrosomen (S9-Fraktion nach PCB-54-Vorbehandlung der Tiere) wird deutlich erniedrigt; die Cytochrom P450 abhängige O-Desalkylierung von Methoxy-, Ethoxy- und Pentoxyresorufin (Leitsubstrate für CYP1A1, CYP1A2 und CYP2B1) wird durch diese mikrosomale Fraktion ebenfalls (kompetitiv) gehemmt [232]. In einer weiteren Untersuchungsserie wird u. a. die Hemmung menschlicher Cytochrom P450-Isoenzyme durch Purpurin im Vergleich zu Alizarin bestätigt. In einer Enzymfraktion eines E. coli-Stamms, der 8 rekombinante humane Cytochrom P450-Isoenzyme und NADPH-Cytochrom P450-Reduktase gleichzeitigt exprimiert, wurden die Aktivitäten der CYP-Enzyme in Gegenwart beider Substanzen (Konz. 1 bis 10 μM) gemessen (fluorometrische Bestimmung der Metaboliten geeigneter Ethoxyverbindungen). Beide Substanzen hemmten signifikant die Enzyme CYP1B1 (IC50 Purpurin 2,2 μM, IC50Alizarin 2,7 μM), CYP1A1 (IC50 5,5 bzw. 6,2 μM) und CYP1A2 (IC50 2,7 bzw. 10,0 μM) [233]. Sonstige Wirkungen. Spasmolytische Wirkungen oder peristaltikanregende Effekte, die Krappwurzelinhaltsstoffen verschiedentlich zugesprochen wurden [92], [136], ließen sich experimentell nicht bestätigen. Ein Trockenextr. (Auszugsmittel 60 % Ethanol) zeigt am Meerschweinchen-Ileumpräparat im Organbad weder nennenswerte spasmolytische noch kontraktile Effekte (relative spasmolytische Wirkung gegen Acetylcholin-induzierten Spasmus, bezogen auf Papaverin: <1 %) [145]. Auch an der isolierten Rattenharnblase wirkt derselbe Extr. nicht spasmolytisch [146].
Resorption: s. Verteilung.
Distribution: Nach Einmalgabe von 210 mg Alizarin (6 Weichgelatinekapseln zu je 35 mg Alizarin p.o.) erscheinen bei 6 Versuchspersonen zwei Serumkonzentrationsspitzen von Alizarin und dessen 2-O-Glucuronid nach 2 bis 4 h bzw. 6 bis 8 h. Die maximalen Konz. betragen 1,3 bis 2,5 μg/mL und 1,1 bis 3,6 μg/mL. Aus den Daten kann eine mittlere Serumeliminationshalbwertszeit von ca. 12 ±4 h abgeleitet werden [147].
Elimination: Nach p.o. Gabe von 5 mg Lucidinprimverosid treten bei Ratten innerhalb von 48 h Lucidin und geringe Mengen an Rubiadin im Urin auf. Erhalten Ratten 50 mg Ruberythrinsäure (Alizarinprimverosid) p.o., erscheinen im Urin innerhalb von 48 h geringe Mengen an Alizarin und, mengenmäßig bedeutender, dessen Reduktionsprodukt 1-Hydroxyanthrachinon. Als Metaboliten von 14C-Lucidin sind bei Ratten nach p.o. Appl. innerhalb von 24 h im Urin neben der appl. Sz Rubiadin, Spuren von Munjistin und Konjugationsprodukte mit Glucuronsäure oder Sulfat nachzuweisen. Die Radioaktivität des verabreichten 14C-Lucidins verteilt sich mit Ausnahme des Gehirns im gesamten Organismus und reichert sich in der Niere an. Nach p.o. Gabe von 100 mg Alizarin kann bei Ratten im Harn innerhalb von 48 h kein Metabolit detektiert werden [118], [129], [148]. Beim Menschen erscheinen bereits 15 min. nach p.o. Appl. von Krappwurzelzubereitungen Anthrachinonderivate im Harn, ersichtlich an dessen Rotfärbung. Nach ca. 1 h ist die max. Konz. erreicht, nach ca. 9 h verschwindet die Färbung [108]. Alizarin-2-O-glukuronid findet sich als Metabolisierungsprodukt von Alizarin und Ruberythrinsäure im menschlichen Harn [149]. Alizarin wird nach p.o. Appl. von einmal 210 mg (6 Versuchspersonen) innerhalb von 24 h zu durchschnittlich ca. 18 % ausgeschieden. Die max. Ausscheidung freien und konjugierten Alizarins erfolgt üblicherweise nach 2 bis 4 h in Konz. von 30 bis 120 μg/mL Urin. Nach 48 h ist die Elimination über die Niere praktisch abgeschlossen und nach 6 Tagen sind 18 bis 36 % auf diesem Wege ausgeschieden. In den Faeces finden sich innerhalb von 7 Tagen ca. 22 bis 33 % der appl. Dosis wieder. Die kumulative biliäre Exkretion ist nach 50 h noch nicht abgeschlossen und beträgt bei einer Versuchsperson lediglich ca. 0,6 % der appl. Dosis. In Knochenbiopsiematerial von 4 Patienten, die mit 210 mg Alizarin/Tag p.o. über ein Jahr behandelt wurden, sind keine Alizarineinlagerungen zu detektieren. Wenn Alizarin unter aeroben Bedingungen in einer Faeces-Puffersuspension inkubiert wird, sind nach 2 h nur noch ca. 20 % der eingesetzten Menge (50 μg/g Suspension) nachweisbar. Dieser Befund deutet darauf hin, dass Alizarin durch die Intestinalflora zersetzt wird und liefert eine Erklärung, weshalb in Urin und Faeces nur ca. 40 bis 60 % der appl. Dosen gefunden werden [147].
Zur Auflösung und Austreibung von Harnsteinen (Blasen- und Nierensteine aus Calciumphosphat oder -oxalat), zur Prophylaxe gegen erneute Steinbildung [96], [98], [107], [108], [129], 150–154. Die Wirksamkeit der Droge ist bei den genannten Anwendungsgebieten nicht belegt. Aufgrund der offensichtlich vorhandenen genotoxischen Risiken (s.u.) und der Tatsache, dass die Anwendung bei Urolithiasis meist eine Langzeittherapie erfordert, ist die Anwendung bei diesen Indikationen nicht zu vertreten [155]. Weitere in der Lit. angegebene Anwendungsgebiete, für die Wirksamkeitsbelege fehlen, sind: Bei Albuminurie, bei Diarrhoe verursacht durch Darmtuberkulose, zur Steigerung der Diurese bei arthritischen Beschwerden, bei ungenügendem Gallefluss in Verbindung mit Verstopfung, bei Leberschäden und Milzleiden, bei Wunden und Geschwüren [92], [107], [150], [156]. Zur Anwendung von Krappwurzel im Altertum, Mittelalter und im Zeitraum bis ca. 1900 siehe Lit. [108]. In Indien zur Förderung der Menstruation und des Harnabflusses [88]. In der traditionellen chinesischen Medizin bei Amenorrhoe[157]. Die Empfehlungen schwanken von 2 bis 4 g bis zu 10 g Pulverdroge als Tagesdosis (innerliche Anw., z. B. mehrmals täglich als Infus) [96], [98], [154], [156]. 1 g alkoholisch-wässriger Extrakt (innerlich) [156].
Chronische Toxizität:
Mensch. Keine Angaben.
Tier. Bei 4 Wochen alten (C57B2/6 × C3H)F1-Mäusen sind nach 14-tägiger Gabe eines nicht näher definierten Wurzelextraktes mit 2,1 % Ruberythrinsäure und 0,02 % Alizarin (0,5 g bis 5 g/kg KG/Tag p.o. via Sonde), der in Japan zur Färbung von Lebensmitteln eingesetzt wurde, keine toxischen Effekte aufgetreten, abgesehen von dem Tod eines von 14 Tieren der Gruppe, die 5 g/kg KG/Tag erhielt. Der Tod dieses Tieres trat innerhalb von 7 h nach der ersten Appl. des Extraktes auf und wird auf Schwierigkeiten bei der Verabreichung zurückgeführt. In an Mäusen mit dem gleichen Extrakt über 90 Tage durchgeführten Fütterungsversuchen (Futter mit 0,3 bis 5 % Extrakt angereichert) wurden keine toxischen Effekte beobachtet. Am Ende des Versuchszeitraumes wurden im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe (Futter ohne Zusatz) u. a. die Zunahme des KG, Histologie und Gewichte der Organe und Blutparameter überprüft [158]. 8 Wochen alte Kaninchen, die mit dem Futter über 8 Wochen Wurzelextrakte und -vermahlungen entsprechend 1,5 g Anthrachinonaglyka/Tier/Tag erhielten, zeigten Hepatosen und intensiv rot gefärbte Knochen. Das KG der Tiere unterschied sich nach 4 und 8 Wochen nicht wesentlich von dem der Kontrollgruppe [131]. Die Extraktzubereitung "madder color" (Auszugsmittel EtOH 50 %, Trockenextraktzubereitung mit 30 % Dextrin, "Farbstoffkonzentration" ca. 16 %, nachgewiesene Inhaltsstoffe Ruberythrinsäure, Lucidin-3-O-primverosid, Alizarin) wurde an 4 Wochen alten F344-Ratten (KG männl. 82 g, weibl. 73 g) in Konz. von 0,6, 1,2, 2,5 oder 5,0 % im Futter über 13 Wochen verabreicht, um die subchronische Toxizität zu untersuchen (Durchführung gemäß OECD-Test 408, 1998). Die festgestellten toxischen Effekte der Zubereitung werden als schwach eingestuft, sind teilweise geschlechtsabhängig und zeigen sich u. a. an Leber, Nieren und möglicherweise bei den hämatologischen Parametern (männl. Erythrozytenabnahme, weibl. Leukozytenerhöhung). Histopathologische Veränderungen der Nieren (erhöhte Zellproliferation und Karyomegalie in den proximalen Tubuli ab 0,6 % Konz. im Futter) werden als beachtenswert im Hinblick auf die Carcinogenese bei Nagern diskutiert. Als NOAEL wird 305 bis 309 mg Zubereitung/kg KG/Tag abgeleitet [236]. Die daraufhin durchgeführte Studie zur chronischen Toxizität dieser Zubereitung an 4 Wochen alten F344-Ratten über 53 Wochen (KG männl. 92 g, weibl. 77 g; verabreichte Diät mit Konz. von 0,2, 1,0 oder 5,0 % Zubereitung) erbrachte u. a. folgende Befunde: KG-Reduktion bei der 5,0 %-Gruppe gegenüber der Kontrollgruppe (0 %), Veränderungen der hämatologischen Parameter einschließlich Anämie und der biochemischen Werte des Serums mit Hinweisen auf hepatotoxische Effekte bei der 5,0 %-Gruppe, signifikante Erhöhung der Leber- und Nierengewichte in der 1,0 %-Gruppe, histopathologisch und immunohistochemisch feststellbare Veränderungen im Epithel der proximalen Tubuli der äußeren Medulla der Nieren (Karyomegalie, Hyperplasie, Erhöhung der Aktivität der Zellproliferation) in der 1,0 %-Gruppe. Eines von 10 männlichen Tieren der 5,0 %-Gruppe entwickelte ein Nierenzelladenom. Die Anzahl und Fläche der Glutathion-S-Transferase, Plazentaform (GST-P)-positiven Leberzellfoci (mutmaßliche präneoplastische Läsionen) war in der 5,0 %-Gruppe signifikant erhöht. Die Befunde sind zusammenfassend als Belege für die chronische Toxizität der Zubereitung gegen Blutzellen, Leber und Nieren (NOAEL 83 mg (männl.) bzw. 96 mg (weibl.) Zubereitung/kg KG/Tag) zu sehen. Hinweise auf ein cancerogenes Potenzial in Leber und Nieren wurden ebenfalls gefunden [237] .
Carcinogen: Zunächst wurden Untersuchungen zur Abklärung möglicher cancerogener Wirkungen von Drogeninhaltsstoffen, später auch der Droge und der Extraktzubereitung "madder color" durchgeführt. Die anthranoiden Inhaltsstoffe Lucidin, Purpurin und Xanthopurpurin stimulieren in vitro die Transformation bei C3H/M2-Maus-Fibroblasten, während mit Alizarin keine positive Reaktion zu erzielen ist. Im In-vitro-Modell zum Nachweis tumorpromovierender Eigenschaften induziert Alizarin nach entsprechender Initiation von C3H/M2-Maus-Fibroblasten mit den Cancerogenen MNNG oder MCA deren Transformation nicht 159-161. In Kulturen primärer Rattenhepatocyten ist die DNA-Synthese, gemessen über den Einbau von [3H]Thymidin, nach Vorinkubation mit Lucidin und Purpurin (2 bis 5 μg/mL) gegenüber der Kontrolle um ca. 50 % erhöht, während mit Alizarin und Purpuroxanthin keine signifikanten Effekte zu erzielen sind. Das zum Vergleich mitgetestete 1,8-Dihydroxyanthrachinonderivat Aloeemodin stimuliert die DNA-Synthese jedoch um das 2- bis 3-fache [161]. 1-Hydroxyanthrachinon, das als Metabolit von Ruberythrinsäure nachgewiesen wurde [118], [129], ist im Tierversuch cancerogen. Bei 25 von 30 1,5 Monate alten männlichen ACI/N-Ratten, die über 480 Tage mit einer mit 1 % 1-Hydroxyanthrachinon angereicherten Diät gefüttert wurden, entwickelten sich gut- und bösartige Tumoren im Darm- und Leberbereich sowie in der Magenschleimhaut [162]. Bei 5 von 27 6 Monate alten männl. F344-Ratten, die über 520 Tage ein mit 1 % Purpurin versetztes Futter erhielten, wurden Blasentumore festgestellt. 15 Tiere dieser Gruppe zeigten Hyperplasien im Blasenepithel und alle Tiere wiesen Hyperplasien im Nierenepithel auf [238]. Die histologische Untersuchung aller wichtigen Organe von männl. und weibl. ACI-Ratten (KG 150 bis 200 g), die über einen Zeitraum von 780 Tagen Diäten mit zugesetzten 1 oder 10 % Wurzelpulver erhalten hatten, zeigte bei 2 von 16 männl. und 3 von 17 weibl. Tieren hepatozelluläre Adenome und bei 1 von 16 männl. und 2 von 16 weibl. Tieren der 10 %-Gruppe Nierenzellenadenome sowie ein Nierencarcinom bei 1 von 14 männl. Tieren der 1 %-Gruppe (Kontrollgruppe ohne entsprechende Befunde). Bei Ratten, die über 2 Jahre die 10 %-Diät erhielten, wurde ein Anstieg von DNA-Addukten in der Leber und den Nieren, verglichen mit der Kontrollgruppe, festgestellt (32P-Postlabelling-Methode, s.u.). Ein Addukt war identisch mit dem, welches bei der Inkubation von Desoxyguanosin-3'-phosphat mit Lucidin in vitro entsteht, die Annahme stützend, dass Lucidin eine wichtige Rolle bei der Carcinogenese von R. tinctorum-Zubereitungen spielt. Die eingesetzte Diät mit 10 % Wurzelpulveranteilen enthielt 0,34 mg Lucidinderivate, ber. als Lucidin/g und 0,67 mg Alizarinderivate, ber. als Alizarin/g, was bei den Ratten zu einer Aufnahme von ca. 34 mg Lucidin bzw. 67 mg Alizarin/100 g KG/Tag führte. Durch die eingeschränkte Anzahl von Versuchstieren in dieser Studie wird eine angemessene Evaluierung der Carcinogenität der Droge erschwert[239]. Die International Agency for Research on Cancer hat das carcinogene Risiko von Krappwurzel für Menschen in einer 2002 publizierten Monographie der WHO auf der Grundlage der vorstehend zusammengefassten Ergebnisse (jedoch ohne Lit. [238]) als nicht klassifizierbar bewertet (Einordnung in Gruppe) [240]. Die Ergebnisse danach durchgeführter Studien könnten zur Revision dieser Bewertung führen: Im DMD-Modell wurde "madder color" (s.o.) an 6 Wochen alten männl. F344-Ratten auf sein tumorpromovierendes Potenzial bei Verfütterung über 28 Wochen überprüft. Die Tiere wurden zunächst innerhalb von 4 Wochen nacheinander mit den Carcinogenen N-Nitrosodiethylamin (DEN; 200 mg/kg KG i. p. einmalig), N-Methyl-N-nitrosoharnstoff (MNU; 20 mg/kg KG i. p. 4mal appl.) und N-Bis(2-hydroxypropyl)nitrosamin (DHPN; 0,1 % im Trinkwasser vom 14. bis 28. Tag) vorgeschädigt. In der Folge erhielten sie eine Diät mit 2,5 % oder 5,0 % Zubereitung bis zum Ende der Studie nach 32 Wochen (Kontrollgruppen: mit und ohne DMD-Vorbehandlung, jeweils Basisdiät ohne Zubereitung). Die Anzahl und die Flächen der GST-P-positiven Foci in der Leber waren dosisabhängig in der 2,5 %- und 5,0 %-Gruppe erhöht (immunhistochemischer Nachweis). Die Nieren wiesen bei jeweils 47 % der Tiere beider Gruppen Adenome auf (histopathologische Beurteilung; Kontrollgruppen mit DMD 10 % Inzidenz, ohne DMD 0 %). Die Zubereitung wirkt somit im DMD-Modell bei Ratten in Leber und Nieren tumorpromovierend [241]. In einer auf 2 Jahre ausgelegten Carcinogenitätsstudie erhielten 5 Wochen alte männl. und weibl. F344-Ratten (KG ca. 100 g) eine Diät mit 2,5 % bzw. 5,0 % "madder color". Nach 104 Tagen wurden bei einer durchschnittlichen täglichen Aufnahme von 938 mg/2139 mg (männl.) und 1053 mg/2300 mg (weibl.) Zubereitung/mg KG in den 2,5 %-/5,0 %-Gruppen gegenüber der Kontrolle erniedrigte KG und erhöhte relative Gewichte der Nieren und der Leber gemessen. 38 % (männl.)/14 % (weibl.) der Tiere in der 2,5 %-Gruppe und 86 % (männl.)/26 % (weibl.) der Tiere in der 5,0 %-Gruppe hatten Nierenzellenadenome und/oder -carcinome entwickelt (Kontrollgruppe 0 %). Die Inzidenz hepatozellulärer Adenome war in den 5,0 %-Gruppen beider Geschlechter signifikant (p<0,05) erhöht. Die Ergebnisse werden von den Autoren als klare Belege für eine unzweifelhafte Carcinogenität von "madder color" gegen Nieren- und Leberzellen der Ratte bewertet [242]. Lucidin-3-O-primverosid, Alizarin, Lucidin und Rubiadin wurden als Inhaltsstoffe bzw. potenzielle Metaboliten der Zubereitung in Fütterungsversuchen männl. F344-Ratten verabreicht (Dauer bis zu 26 Wochen). Rubiadin induzierte u. a. mutmaßliche präneoplastische Läsionen in den Nieren. Die Sz ist damit möglicherweise als carcinogener Metabolit von "madder root" anzusehen [243].
Mutagen: Zur Mutagenität von Drogenextrakten und insbesondere einzelner anthranoider Inhaltsstoffe sind eine Reihe von in-vitro Untersuchungen unter Verwendung von Bakterien (Ames-Test; Bacillus-subtilis-rec-M45-Test) und Säugetierzellen (HGPRT-Test in V79-Zellen des Hamsters; UDS-Test mit primären Hepatocyten von Ratten) durchgeführt worden. Ein Ethylacetatextrakt aus Wurzeln (Ausbeute 0,7 %) wirkte im Ames-Test mit Salmonella typhimurium-Stämmen TA98 und TA100 mit und ohne metabolische Aktivierung durch S9-Mix mutagen. Als mutagener Extraktbestandteil wurde Lucidin identifiziert, für den eine spezifische Aktivität bei TA100 ohne S9-Mix, ausgedrückt in Revertanten pro mg, von 425.000 ermittelt wurde [123]. Die durch aufeinanderfolgende Extraktion von Wurzeln mit Chloroform (Ausbeute 1,4 %), Methanol (Ausbeute 9,8 %) und Wasser (Ausbeute 20 %) erhaltenen Fraktionen zeigen im Ames-Test an S. typhimurium TA98 und TA100 mit und ohne metabolische Aktivierung durch S9-Mix in der angegebenen Reihenfolge eine deutliche, schwächere oder gar keine mutagene Wirkung. Von den daraufhin aus der Chloroform- und Methanolfraktion isolierten und überprüften 20 Substanzen erwiesen sich neben dem Naphthohydrochinonderivat Mollugin folgende Anthranoide bei beiden Stämmen TA98 und TA100 nach metabolischer Aktivierung durch S9-Mix als mutagen: 1-Hydroxy-2-methylanthrachinon, 7-Hydroxytectochinon, Lucidin, Lucidin-ω-ethylether (Artefakt?), Lucidin-2-methylether (Artefakt?), Lucidin-3-O-primverosid, Purpuroxanthin und Rubiadin. Lucidin und seine ω-Ether zeigen die ausgeprägteste mutagene Wirkung auch ohne S9-Mix-Aktivierung, während Rubiadin nur nach metabolischer Aktivierung (Oxidation zu Lucidin?) sehr stark mutagen wirkt. Vergleichende Struktur-Wirkungsbetrachtungen ergeben, dass 1,3-Dihydroxyanthrachinonderivate mit einer Methyl- oder Hydroxymethylgruppe an Position C2 die potentesten Mutagene in diesem Testsystem darstellen [117]. Weitere Belege für die mutagene Wirkung von Lucidin und seinem ω-Ethylether auf Stamm TA100 finden sich in Lit.[162]. Lucidin-3-O-primverosid wirkt nach den Angaben in Lit. [162] auf Stamm TA100 erst mutagen, wenn zum Testsystem zellfreie Extrakte von Darmbakterien der Ratte zugegeben wurden. Am Stamm TA1537, einer besonders empfindlich auf Anthranoide reagierenden "Frameshift"-Variante, sind folgende Drogeninhaltsstoffe mutagen (Reihenfolge entsprechend fallender Potenz angegeben): Lucidin, Anthragallol, Purpurin, Chinizarin und Alizarin. Lucidin und Anthragallol zeigen auch beim Stamm TA1538 Mutagenität [164], [165]. Rubiadin, das auch als Metabolisierungsprodukt von Lucidin-3-O-primverosid zu betrachten ist, wirkt nach metabolischer Aktivierung ebenfalls auf den Stamm TA1537 mutagen [118]. Weitere Angaben zur Mutagenität verschiedener anthranoider Drogeninhaltsstoffe im Ames-Test, auch in Bezug auf andere S. typhimurium-Stämme, finden sich in Lit. [159],[160]. Im Bacillus-subtilis-rec-M45-Test zeigen Alizarin, Anthragallol und am ausgeprägtesten Lucidin DNA-schädigende Wirkungen [165]. Im V79-HGPRT-Mutagenitätstest an Hamsterfibroblasten wirken Lucidin, Purpurin und Purpuroxanthin dosisabhängig mutagen, letztere Sz jedoch nur nach Zusatz eines exogen metabolisierenden Systems in Form von primären Rattenhepatocyten [159], [160]. Lucidin induziert DNA-Strangbrüche und DNA-Protein-Vernetzungen in V79-Zellen [159]. Alizarin, Lucidin, Purpurin, Purpuroxanthin, Rubiadin, die Glykoside Lucidin-3-O-primverosid, Ruberythrinsäure und dessen Metabolit 1-Hydroxyanthrachinon lösen in primären Rattenhepatocyten DNA-Reparatur aus (UDS-Test). Rubiadin erreicht in diesem Test sogar die Aktivität der positiven Kontrolle DMBA und ist potenter als Lucidin (jeweils bei Konz. von 10 μg/mL) [118], [159], [160]. Als Wirkungsmechanismus der in vitro beobachteten genotoxischen Effekte von Lucidin wird die Ausbildung von kovalenten Addukten der Sz mit DNA diskutiert. Lucidin bildet in vitro DNA-Addukte nach Inkubation von primären Rattenhepatocyten, DNA oder Polynukleotiden in Anwesenheit von S9-Mix, nachgewiesen mit der sog. "32P-Postlabelling-Methode". Die Adduktbildung tritt auch in vivo auf. Erhalten männliche, 4 bis 6 Wochen alte Parkes-Mäuse über vier Tage mit dem Futter Alizarin (10 mg/Tier/Tag), Lucidin (2 mg/Tier/Tag), eine Mischung aus Lucidin-3-O-primverosid und Ruberythrinsäure (20 mg/Tier/Tag) oder einen kommerziell eingesetzten Wurzelextrakt, in dem die letztgenannten Glykoside sowie Alizarin und Lucidin enthalten sind (1/2 Tablette Rubia Teep®/Tier/Tag), so sind in allen Fällen, abgesehen von den mit Alizarin behandelten Tieren, organspezifische DNA-Addukt-Muster in der Leber, Niere, Duodenum und Colon nachzuweisen [166]. Die sich in vitro aus den Purinbasen Adenin und Guanin mit Lucidin bildenden Addukte wurden identifiziert. Mit Pyrimidinbasen reagiert die Sz in vitro nicht [167]. Aufgrund der beschriebenen genotoxischen und cancerogenen Risiken der aufgeführten Drogeninhaltsstoffe bzw. deren Metaboliten wurden die Zulassungen Krappwurzel enthaltender Humanarzneimittel vom ehemaligen Bundesgesundheitsamt 1993 nach einem vorangegangenen Stufenplanverfahren widerrufen (159 betroffene Arzneimittel) [168], [169]. Im Gegensatz zu den oben aufgeführten Befunden erwiesen sich Lucidin ebenso wie Alizarin und Purpuroxanthin in vivo an Drosophila melanogaster im Flügelfleckentest nach Verfütterung einer entsprechenden Diät (Konz. der Sz bis zu 1,0 %) an die Larven bis zur Verpuppung als nicht mutagen. Mollugin (1,0 % im Futter) hingegen löste in signifikanter Weise Mutationen aus (durch somatische Mutation oder mitotische Rekombination hervorgerufene mosaikartige Flecken auf den Flügeln der geschlüpften Taufliegen) [244].
Sensibilisierung: Häufiger Kontakt mit der Pflanze erzeugte eine Kontaktdermatitis. Für die Sensibilisierung sollen 1,2-Dihydroxyanthranoide verantwortlich sein [170].
Toxikologische Daten:
LD-Werte. LD50 von "madder color" (Definition s."Chronische Toxitität beim Tier") (Sondenappl. p.o.) >5000 mg/kg KG [235].
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Copyright
Lizenzausgabe mit freundlicher Genehmigung des Springer Medizin Verlags GmbH, Berlin, Heidelberg, New York
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Datenstand
24.01.2013