Crataegus

1 Weißdornblätter mit Blüten, 2 Rutosid, Chlorogensäure, Hyperosid.

Reinheit: Fremde Bestandteile: höchstens 8 % verholzte Zweige mit Durchmesser von mehr als 2,5 cm, höchstens 2 % andere fremde Bestandteile PhEur; höchstens 8 % verholzte Teile USP (Entwurf) Trocknungsverlust: höchstens 10,0 % PhEur, USP (Entwurf) Asche: höchstens 10,0 % PhEur, höchstens 9,0 % USP (Entwurf)

Gehalt: Einen Überblick über die offizinellen Methoden und Gehaltsanforderungen gibt folgende Tabelle

Gehaltsbestimmung: Die Gehaltsbestimmung bei Crataegus-Drogen und Drogenzubereitungen kann entweder über die Inhaltsstoffgruppe der Flavonoide oder Procyanidine erfolgen. Flavonoide. Folgende quantitative Methoden werden beschrieben: Photometrische Methoden Die Arzneibücher (Ph. Eur., DAB, DAC) schreiben für Weißdornblüten, Weißdornblätter mit Blüten und Zubereitungen daraus eine durch die Arzneibuchkommission entwickelte Methode vor [93]. Nach Extraktion mit 60 % Ethanol werden die Flavonoide mit einem Borsäure-Oxalsäure Reagenz umgesetzt, es entstehen dabei orange gefärbte Borinsäurekomplexe, deren Absorption bei 410 nm gemessen wird. Der Gehalt an Flavonoiden wird als Hyperosid berechnet. Es wird dabei eine spezifische Absorption von A^{1 %} _1cm = 405 zugrunde gelegt. Der Vorteil dieser Methode besteht im Gegensatz zu der früheren Methode darin, dass sowohl die C-Glykoside (Glykosylflavone) als auch die O-Glykoside erfasst werden. Die so gemessenen Werte sind wesentlich höher als diejenigen, die man nach der bisherigen Methode erhalten hatte. Bei dieser Methode wurden die Flavonoide mit Aceton-Salzsäure extrahiert die Flavonole bzw. Flavonolglykoside bildeten mit Al³⁺ Salzen Chelatkomplexe, die photometrisch erfasst wurden, die C-Glykosylflavone wurden dabei allerdings nicht bzw. nicht vollständig erfasst, da sie bei den angegebenen Bedingungen der sauren Hydrolyse nicht gespalten werden. Die Methode ist nur noch in Ph. Helv. beim eingestellten Trockenextrakt aus Weißdornblätter mit Blüten offizinell [95] (siehe auch Tabelle zu „Gehalt“). HPLC-Methoden Das Prinzip der HPLC-Bestimmungen besteht in der Spaltung der Glykoside durch saure Hydrolyse und erfassen der Aglyka bzw. Monoglykoside. Dabei werden die O-Glykoside (Hyperosid, Rutin) durch relativ milde Hydrolysebedingungen in ihre Aglyka gespalten. Für die C-Glykoside (wie Vitexin-2″-rhamnosid) sind wesentlich schärfere Hydrolysebedingungen erforderlich um eine Spaltung in die Aglyka zu erreichen. Im Entwurf der USP-Monographie „Hawthorn Leaf with Flower“ [39] ist diese getrennte HPLC-Bestimmung der C-Glykoside, berechnet als Vitexin und O-Glykoside, berechnet als Hyperosid aufgenommen [39],[48],[123]. Weitere HPLC-Methoden: Bestimmung von Rutin-Hyperosid-Vitexin und Vitexinrhamnosid in einem methanolischen Drogenextrakt nach Abtrennung der lipophilen Bestandteile [26]. Stationäre Phase: C8 modifiziertes Kieselgel. Mobile Phase: Methanol-Essigsäure (43+57). Detektion: 355 nm. Bestimmung von Vitexin, Vitexinrhamnosid, Hyperosid, Quercetin und Chlorogensäure [27]. Stationäre Phase: C18 modifiziertes Kieselgel. Mobile Phase: Gradientenelution. Laufmittel A: Wasser-Essigsäure (95+5). Laufmittel B: Acetonitril. Detektion: 340 nm Bei gleichen experimentellen Bedingungen konnte zusätzlich Rutin erfasst werden[23]. Direktauswertung von DC Diese Methoden haben gegenüber den HPLC-Methoden und der verbesserten Photometrie an Bedeutung verloren. Bereits 1968 wurde die quantitive Auswertung von Dünnschichtplatten beschrieben [24]. Ein methanolischer Drogenauszug wurde auf Polyamidplatten mit folgenden Fließmitteln getrennt: Für Hyperosid: 60 % Ethanol Für Vitexinrhamnosid, Vitexinacetylrhamnosid: Wasser-Ethanol-Methylacetylaceton-Acetylaceton (1+3+3+1) Die quantitative Auswertung der Flecken erfolgt fluorimetrisch bei einer Wellenlänge von 360 nm. Andere Autoren [25] verwendeten als stationäre Phase ebenfalls Polyamidplatten und als Fließmittel Wasser-Ethanol-n-Butanol-Acetylaceton (9+13+2+1): Fluorimetrisch wurden quantifiziert: Vitexinrhamnosid und Vitexinacetylrhamnosid Hyperosid wurde durch Transmission bei 465 nm quantitativ bestimmt. Kieselgel als stationäre Phase und als Fließmittel Ethylacetat-Ethylmethylketon-Aceton-Wasser-Ameisensäure (50+70+30+10+15) wählte eine weitere Arbeitsgruppe [26]. Die quantitative Auswertung erfolgte durch Remission bei 350 nm. Procyanidine. Für die Bestimmung der Procyanidine gibt es zur Zeit nur eine offizinelle Methode: die photometrische Bestimmung der Procyanidine in der Monographie „Weißdornfrüchte“ der Ph. Eur [45]. Dabei handelt es sich jedoch um eine Konventionsmethode, die auf der hydrolytischen Spaltung der Procyanidine mit Säuren bei Anwesenheit von Sauerstoff beruht, wobei neben Catechin und Epicatechin rot gefärbtes Cyanidin entsteht. Die Ergebnisse hängen jedoch stark von Reaktionsbedingungen ab, deshalb ist die Methode umstritten. Bei anderen Bestimmungsmethoden erfolgt die Auftrennung der procyanidinhaltigen Extrakte im allgemeinen an Polyamid- und Sephadex LH-20 Säulen [29] und die anschließende Quantifizierung mit Folin-Reagenz oder n-Butanol-Salzsäure [30]. Getrennte Bestimmung der oligomeren und polymeren Procyanidine nach Lit. [13]: Die Gesamtprocyanidine werden aus der Drogenprobe mit Aceton-Wasser (70+30) extrahiert. Ein aliquoter Teil wird nach einer Reinigungsprozedur über eine Sephadex-G-25 Säule geschickt und mit Ethanol-Wasser (50+50) eluiert. Zwei während der Auftrennung sich bildende gefärbte Zonen werden getrennt aufgefangen. Die erste Zone im Elutionsbereich 9 bis 12 enthält die polymeren Procyanidine, die zweite Zone im Elutionsbereich 14 bis 25 bildet die Fraktion der oligomeren Procyanidine. Die Trockenrückstände der beiden Fraktionen werden mit n-Butanol/Salzsäure behandelt (110 min bei ca. 100°C). Die Farbtiefe wird bei 540 nm gemessen, und die Gehalte werden auf Cyanidinhydrochlorid bezogen, wobei der Berechnung ein spezifischer Extinktionskoeffizient von 243 zugrunde gelegt wird. Die Fraktion der oligomeren Procyanidine kann auch mit Folin-Ciocalteus-Reagenz (Merck-Art. Nr. 9001, s. a. „Gesamtphenole“) versetzt und bei 700 nm gegen Blindwert gemessen werden. Als Berechnungsgrundlage dient die unter gleichen Bedingungen erhaltene Extinktion von Epicatechin [18]. Der Kalibrierungsfaktor für die Berechnung muss jeweils ermittelt werden. Bestimmungsmethoden für oligomere Procyanidine sind Konventionsmethoden, deren Ergebnisse vom wahren Gehalt mehr oder weniger stark abweichen. Die Messergebnisse sind daher nur in Verbindung mit Angaben über die verwendete Methode aussagekräftig. Gesamtphenole. Mit diesen Methoden werden Flavone, Flavonole, Flavane sowie alle Phenolcarbonsäuren insgesamt erfasst. Geeignet sind wenig spezifische Phenolreagenzien als Basis photometrischer Verfahren, beispielsweise das Folin-Ciocalteus-Reagenz (Phosphormolybdänwolframsäure-Lösung) [30]. Phenole reduzieren im alkalischen Milieu das Reagenz zu blauen Molybdän- und Wolframoxiden, die im Bereich 540 bis 780 nm Absorption zeigen. Üblicher Messbereich bei Gehaltsbestimmung von Phenolen: 700 bis 720 nm. Prinzip der Methode: Die Phenole werden mit Ethanol-Wasser (45+55) aus der Drogenprobe extrahiert, die Lösung wird mittels Natriumcarbonatlösung basisch gestellt und das Reagenz zugesetzt. Nach einer festgelegten Zeit (Stehenlassen bei Raumtemperatur) wird zentrifugiert und die überstehende Lösung photometriert. Als Berechnungsgrundlage dient die unter gleichen Bedingungen gefundene Extinktion von Phenolen bekannter Konstitution, beispielsweise von Catechin, Epicatechin oder auch Hyperosid. Hinweis: Für Weißdornblätter mit Blüten ergeben sich durchschnittlich Werte zwischen 5 bis 6 %, berechnet als Epicatechin. Ansätze zur Bestimmung der Procyanidine mit HPLC sind beschrieben [50]. Das Problem bei dieser Methode sind die gleichzeitig vorhandenen Flavonoide und Phenolcarbonsäuren, die eine stärkere Absorption als die Procyanidine aufweisen. So sind Methoden beschrieben, die nach Abtrennen der einzelnen Fraktionen, die Procyanidine elektrochemisch detektieren (ECD) [48] oder die HPLC-CRD Methode, eine Nachsäulenderivatisierung mit DMAZA (Dimethylaminozimbaldehyd), wobei zwar die einzelnen mono- bis trimeren Procyanidine bestimmt werden können, höhere Polymerisationsgrade dabei allerdings nicht aufgetrennt werde [47],[48]. Ein Vergleich der Ergebnisse der unterschiedlichen Methoden findet sich bei [47].

Lagerung, Stabilität, Verwendung, u. a. [-]

Lagerung: Gut verschlossen, vor Licht geschützt.

Zubereitungen: Zubereitung 1 (Extraktbezeichnung WS^® 1442). Trockenextrakt aus Weißdornblättern mit Blüten (Verhältnis Droge : Extrakt = 4-6,6:1), hergestellt durch Extraktion mit einer Ethanol-Wassermischung (Ethanol 45 % (m/m)). Der Extrakt ist auf einen definierten Gehalt von oligomeren Procyanidinen im Bereich von 15 – 20 % eingestellt. Bei einer Filmtablette mit 300 mg bzw. 450 mg Extrakt beträgt der Gehalt an oligomeren Procyanidinen beispielsweise 17,3 – 20,1 %, berechnet als Epicatechin (Photom. Bestimmung nach säulenchromatographischer Fraktionierung). Zubereitung 2 (Extraktbezeichnung Li 132). Trockenextrakt aus Weißdornblättern mit Blüten (Verhältnis Droge : Extrakt = 4-7:1) hergestellt durch Extraktion mit einer Methanol-Wassermischung (Methanol 70 % (V/V). Der Extrakt ist auf einen Gehalt von 2,2 % an Flavonoiden eingestellt (photom. Bestimmung). Zubereitung 3. Weißdornfluidextrakt (DAB 2000) [96] hergestellt aus Weißdornblättern mit Blüten mit Ethanol 45 % (V/V) gemäß der Monographie „Extrakte“ (Ph. Eur.). Gehalt: mindestens 1,0 % Flavonoide, berechnet als Hyperosid (Photom. Bestimmung). Zubereitung 4. Crataegustinktur (Teinture d'Aubépine PFX). Tinktur hergestellt aus Weißdornblättern mit Blüten (Sommités fleuries d'aubépine) mit Ethanol 60 % (V/V). Zubereitung 5. Crataegusfluidextrakt (Extrait d'Aubépine-Fluide-PFX) hergestellt aus Weißdornblättern mit Blüten mit Ethanol 45 % (V/V). Zubereitung 6. Weißdorntinktur aus Blättern und Blüten (DAC 2000), hergestellt aus Weißdornblättern mit Blüten und Ethanol 70 %(V/V) gemäß Monographie „Tinkturen“. Gehalt: mindestens 0,2 % Flavonoide, berechnet als Hyperosid (Photom. Bestimmung). Zubereitung 7. Eingestellter Weißdorntrockenextrakt (Ph. Helv. 8) [95]hergestellt aus Weißdornblättern mit Blüten mit einer Ethanol(vergällt)-Wasser Mischung durch Perkolation. Nach dem Trocknen wird der Extrakt mit Milchzucker auf den geforderten Gehalt an Flavonoiden eingestellt. Gehalt: mindestens 0,8 % und höchstens 1,2 % Flavonoide, berechnet als Hyperosid (Photom. Bestimmung). Zubereitung 8 (Als Entwurf). Weißdornblätter mit Blüten Trockenextrakt (Ph. Eur. Entwurf)[44], hergestellt aus Weißdornblättern mit Blüten gemäß der Monographie „Extrakte“. Gehalt: mindestens 6,0 % Flavonoide, berechnet als Hyperosid (Photom. Bestimmung). Zubereitung 9 (Als Entwurf). Weißdornblätter mit Blüten Fluidextrakt (Ph. Eur. Entwurf)[44], hergestellt aus Weißdornblätter mit Blüten gemäß der Monographie „Extrakte“. Gehalt: mindestens 1,0 % Flavonoide, berechnet als Hyperosid (Photom. Bestimmung).

Gesetzliche Bestimmungen: Standardzulassung Nr.1349.99.99 für Weißdornblätter mit Blüten zur Teebereitung. Zubereitungen aus Weißdornblättern mit Blüten sind grundsätzlich apothekenpflichtig. Traditionell angewandte Zubereitungen aus Weißdornblättern mit Blüten sind frei verkäuflich. Aufbereitungsmonographie der Kommission E am BfArM (ehemals Bundesgesundheitsamt) „Crataegi folium cum flore (Weißdornblätter mit Blüten)“ [34].

Pharmakologie [-]

Wirkungen: Vorklinische Pharmakologie Die pharmakologischen Effekte von Zubereitungen aus Weißdornblättern mit Blüten lassen sich wie folgt zusammenfassen: Steigerung der Kontraktilität des Myokards (positiv inotrope Wirkung), Zunahme der Koronar- und Myokarddurchblutung, kardioprotektive Effekte, antiarrhythmische Effekte, Senkung des peripheren Gefäßwiderstandes (Nachlastsenkung) [31],[32],[34],[57]-[59].Als für die Pharmakodynamik wesentliche Inhaltsstoffe werden oligomere Procyanidine und verschiedene Flavonoide angesehen [34]-[37],[57]-[59]. Steigerung der Kontraktilität des Myokards (positiv inotrope Wirkung). • In-vitro-Versuche: Zubereitung 1 (Extraktbezeichnung WS^® 1442) steigerte an isolierten, elektrisch stimulierten humanen Papillarmuskelstreifen von schwerstgradig insuffizientem linksventrikulärem Myokard ab der Konzentration von 10 μg/mL signifikant die Kontraktionskraft und verbesserte signifikant ab 100 μg/mL die Kraft-Frequenz-Beziehung (jeweils p<0,05 vs. Kontrolle). Der Extrakt verdrängte an Membranhomogenaten des insuffizienten Myokards spezifisch gebundenes ³H-Ouabain konzentrationsabhängig (EC₅₀ 32 μg/mL) aus seiner Bindung an die Na⁺/K⁺-ATPase. Die positiv inotrope Wirkung des Extraktes war unabhängig von einer Stimulation der Adenylatcyclase[60],[61]. Bei isolierten, elektrisch stimulierten humanen Myocyten führte Zubereitung 1 in der Konzentration von 10^-4 μg/mL zu einer Zunahme der relativen Verkürzung von 4,4 % auf 10,2 % (p<0,05 ab 10^-6 μg/mL) (rechtsatriales Myokard) bzw. von 3,7 % auf 7,7 % (p<0,05 ab 10^-5 μg/mL) (schwerstgradig insuffizientes linksventrikuläres Myokard). Die Vergleichssubstanz Isoprenalin (10^-7 M) bewirkte an den linksventrikulären Myocyten eine Zunahme der Verkürzung von 3,2 % auf 7,9 %. Wie Untersuchungen mit verschiedenen Fraktionen (jeweils 10^-5 μg/mL) zeigten, wurde die positiv inotrope Wirkung vorwiegend durch die oligomeren Procyanidine vermittelt und durch die Flavonoide verstärkt: 100 % Verkürzung wurden durch einen Subextrakt mit 57,8 % oligomeren Procyanidinen und <0,04 % Flavonoiden, 83 % Verkürzung durch einen Subextrakt mit 12,5 % oligomeren Procyanidinen und 14,9 % Flavonoiden und lediglich 16 % Verkürzung mit einem Subextrakt mit 10,5 % oligomeren Procyanidinen und 4,1 % Flavonoiden erreicht [62]. Am isolierten, druckkonstant perfundierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff wirkte Zubereitung 2 (Extraktbezeichnung LI 132) ab der Konzentration von 3 μg/mL positiv inotrop mit einer Zunahme der Kontraktilität von 46,8 mN auf 51,2 mN (entspr. 9,5 %). Der Maximalwert von 52,3 mN wurde bei einer Konzentration von 10 μg/mL erreicht. Im Vergleich zu Adrenalin, Milrinon und Digoxin waren Wirkstärke und erreichbarer Maximaleffekt des Extraktes geringer, im Vergleich zu Amrinon stärker ausgeprägt [63]. Am isolierten Hundepapillarmuskel führte Zubereitung 2 zu einer Zunahme der Kontraktionsamplitude um 4,3 % (Flavonoidkonzentration 10^-7 mol/l) bzw. 16,2 % (Flavonoidkonzentration 10^-5 mol/l; p<0,02) [64]. An isolierten Herzmuskelzellen der Ratte erhöhte Zubereitung 2 ab 30 μg/mL konzentrationsabhängig die Kontraktionsamplitude; ab 120 μg/mL ging die Kontraktionsamplitude in ein Plateau über und betrug 153 % des Kontrollwertes. Ouabain erhöhte die Kontraktionsamplitude im Konzentrationsbereich von 50 bis 200 μmol/l dosisabhängig auf bis zu 235 % des Kontrollwertes bei der höchsten Konzentration. Bezüglich des mit der positiven Inotropie gekoppelten Sauerstoffverbrauchs ergab sich für den Extrakt eine vergleichsweise günstige Relation: Bei 50 %iger Erhöhung der Kontraktionsamplitude war der Sauerstoffverbrauch durch den Extrakt um 70 %, durch Isoprenalin um 120 % und durch Erhöhung der extrazellulären Calciumkonzentration um 130 % gesteigert [65]. Positiv inotrope Wirkungen wurden an isolierten Vorhöfen und Herzmuskelfasern sowie am Langendorff-Herzen auch nach Infusion von 0,15 mL eines nicht näher definierten Crataegus-Extraktes über 4,5 min nachgewiesen [40]. Am Langendorff-Herzen des Kaninchens zeigten verschiedene Crataegus-Extrakte und Extrakt-Fraktionen - besonders ausgeprägt bei einem Glycerol-Alkohol-Mazerat aus jungen Crataegus-Trieben (5 mg getrocknete Droge), Vitexinrhamnosid, dimeren und oligomeren Procyanidinen - eine positiv inotrope Wirkung [41]. Am Langendorff-Herzen von Meerschweinchen konnten dosisabhängige positiv inotrope Wirkungen von überwiegend Flavonoid-haltigen sowie oligomere Procyanidine enthaltenden Fraktionen eines wässrigen Extraktes aus Crataegus-Blättern und -Blüten gezeigt werden. Die Dosis-Wirkungs-Kurven der Flavonoid-haltigen Fraktionen waren im Vergleich zu den oligomere Procyanidine enthaltenden Extrakt-Fraktionen (Wirkungsmaximum bei Konzentrationen von 50 μg/mL in der Perfusionslösung) nach rechts verschoben, d. h. der positiv inotrope Effekt der Flavonoide war schwächer ausgeprägt [42]. Ebenfalls am Langendorff-Herzen ließ sich eine durch Erhöhung der Kaliumkonzentration bzw. durch Reduktion der Calciumkonzentration bedingte Abnahme der Inotropie durch Infusion von 0,15 mL Crataegus-Extrakt (Extrakt nicht näher definiert; Infusionsdauer 4,5 min) ganz bzw. teilweise aufheben⁴⁰ und bei Reserpin-vorbehandelten Meerschweinchen durch Zusatz von 75 μg Crataegus-Extrakt (Extrakt nicht näher definiert) die Kontraktionsamplitude erhöhen [33]. • In-vivo-Versuche: Eine dosisabhängige (7,5, 15,0 und 30,0 mg/kg KG) positiv inotrope Wirkung (gemessen als dp/dt max. im linken Ventrikel) von i.v. appliziertem Crataegus-Extrakt (Extrakt nicht näher definiert) fand sich bei narkotisierten Hunden [33]. Ein oligomere Procyanidine enthaltender, nicht näher definierter Crataegus-Extrakt (3,0 mg/Tier = 11,0 mg/kg KG i.v.) hob bei Meerschweinchen die negativ inotrope Wirkung des Beta-Rezeptorenblockers Propranolol auf, ohne die durch Propranolol bedingte Erniedrigung von arteriellem Druck und Herzfrequenz zu beeinflussen [33]. In einem Akutversuch an narkotisierten Ratten wurde durch Vorbehandlung mit Propranolol (0,3 mg/kg KG i.v.) die Herz-Kreislauf-Wirksamkeit (Steigerung des mittleren arteriellen Druckes, des Herzzeitvolumens und des Schlagvolumens sowie Reduzierung des gesamtperipheren Widerstandes) von Crataegus-Extrakt (Extrakt nicht näher definiert; 30 mg/kg KG i.v.) nicht beeinflusst [33].Ebenfalls in einem Akutversuch konnte die ausgeprägte negativ inotrope Wirkung einer Überdosierung mit dem Calciumantagonisten Verapamil (1,9 mg/kg KG i.v.) durch Crataegus-Extrakt (Extrakt nicht näher definiert; 2,4 mg/kg KG i.v.) kompensiert werden, während die abgefallene Herzfrequenz nicht die Ausgangswerte vor Verapamilgabe erreichte (Abfall nach Verapamil von 300/min auf 100/min, durch Crataegus-Extrakt Wiederanstieg auf 200/min) [33]. Zunahme der Koronar- und Myokarddurchblutung. • In-vitro-Versuche:Am isolierten, druckkonstant perfundierten Langendorff-Herzen der Ratte führte Zubereitung 1 (1 bis 10 μg/mL) zu einem dosisabhängigen Anstieg des Koronarflusses um bis zu 100 %. Eine maximale Durchflusssteigerung wurde nach ca. 2 Minuten beobachtet, die Durchflussrate war noch nach 60 Minuten erhöht. Der Zusatz des Stickstoffmonoxid-(NO)-Synthetaseinhibitors N-Nitro-L-Arginin (L-NNA, 30 μM) oder des Guanylatcyclasehemmers Oxadiazolo-Quinoxalin (ODQ, 6 μM) hob den vasodilatierenden Effekt des Extraktes vollständig auf; die gefässrelaxierende Wirkung des NO-Donators Nitroprussid (300 nM) wurde durch den Extrakt, in An- oder Abwesenheit von L-NNA, signifikant gesteigert. Aminoguanidin, ein selektiver Inhibitor der induzierbaren NO-Synthetase, beeinflusste den koronaren Blutfluss nicht. Diese Ergebnisse weisen auf eine endothelabhängige Relaxation der Koronargefäße infolge einer Stimulation der endothelialen NO-Freisetzung und Hemmung des NO-Abbaus durch den Extrakt hin [66]. Am isolierten, druckkonstant perfundierten Langendorff-Herzen des Meerschweinchens bewirkte Zubereitung 2 in der Konzentration von 3 μg/mL, neben einer positiven Inotropie, eine Zunahme des Koronarflusses um 64,3 ± 5,5 % relativ zum Ausgangsfluss von 12,3 ± 0,12 mL/ min. Bis zur Konzentration von 1 μg/mL Extrakt war kein Effekt nachweisbar, die Konzentration von 10 μg/mL führte zu einer Abnahme des Koronarflusses. Die positiv inotrop wirkenden Substanzen Amrinon, Milrinon und Adrenalin wirkten ebenfalls koronarflusssteigernd, während Digoxin den Koronarfluss konzentrationsabhängig senkte [63]. Zubereitung 2 senkte bei einer Flavonoidkonzentration von 10^-5 mol/l die Wandspannung normaler humaner Koronararterien um 10,8 % und arteriosklerotisch veränderter Koronararterien um 7,8 % [64]. Bei der Untersuchung verschiedener Extrakte aus Crataegus-laevigata-Blättern, Blüten und jungen Triebspitzen (Droge-Extrakt-Verhältnis = 1:20) am isolierten Kaninchenherzen nach Langendorff zeigten Zubereitungen aus jungen Triebspitzen und aus Blüten in einer Dosis entsprechend 5 mg Droge die größte Erhöhung des Koronardurchflusses [41]. Die durch Erhöhung der Kaliumkonzentration bedingte Abnahme des Koronarflusses wurde am Langendorff-Herzpräparat des Meerschweinchens durch Infusion von 0,15 mL Crataegus-Extrakt (Extrakt nicht näher definiert) normalisiert bzw. über den Ausgangswert vor der toxischen Kaliumkonzentration erhöht [40]. Ebenfalls am Langendorff-Herzpräparat wurde bei Reserpin-vorbehandelten Meerschweinchen durch Zugabe von 75 μg Crataegus-Extrakt (Extrakt nicht näher definiert) der Koronarfluss erhöht[33]. • In-vivo-Versuche: Die orale Applikation von Crataegus-Extrakt (Extrakt nicht näher definiert; 3mal 0,5 bis 1,4 g/Tag oder 3mal 1,5 bis 2,4 g/Tag) steigerte bei wachen Hunden, gemessen mit linksventrikulär implantierten Wärmeleitsonden, signifikant die Koronar- und Myokarddurchblutung um maximal 39 bzw. 28 %, jeweils 1 h nach der dritten Applikation bestimmt. Bei Beendigung der Messung 1,5 h nach der dritten Gabe des Medikamentes war das Ausgangsniveau noch nicht wieder erreicht [36]. Mit der gleichen Methodik ließ sich bei wachen Hunden bei oraler Gabe von oligomeren Procyanidinen (12 bis 70 mg/kg KG) eine dosisabhängige myokardiale Durchblutungszunahme mit tendentieller Steigerung über die Versuchsdauer nachweisen. Bei den wirksamsten Dosierungen (35 und 70 mg/kg KG) stieg die Durchblutung im Mittel um etwa 70 % des Ruhewertes an [37]. Die einmalige i.v. Gabe eines auf oligomere Procyanidine standardisierten Crataegus-Extraktes (Extrakt nicht näher definiert; 15, 25 und am wirksamsten 35 mg/kg KG) bei narkotisierten Katzen zeigte ebenfalls eine myokardiale Durchblutungszunahme. Die Zunahme der Wärmetransportzahl wurde über eine im Myokard des linken Ventrikels implantierte Sonde gemessen [37]. An narkotisierten Hunden führte Crataegus-Extrakt i.v. (Extrakt nicht näher definiert; 7,5, 15,0 und 30,0 mg/ kg KG) dosisabhängig zu einer Steigerung um 47 bis 89 % des Blutflusses im Koronarsinus (mL/min ± 100 g Myokardgewebe) [33]. Kardioprotektive Effekte. • In-vitro-Versuche: Ein wasserlöslicher Extrakt aus Crataegusblättern mit Blüten (0,05 %) verbesserte am isolierten perfundierten Rattenherzen („working heart“), 5 Min. vor Beginn der Ischämie (durch Entfernung des Nachlastdruckes) appliziert und 10 Minuten nach Reperfusion abgesetzt, die kardiale mechanische Funktion und beschleunigte den Energiestoffwechsel während der Reperfusion, ohne den Koronarfluss zu verändern. Während der Ischämie war ein geringerer Lactat-Anstieg im Vergleich zur Kontrollgruppe zu verzeichnen. Die freien Fettsäuren im Myokard wurden durch den Extrakt nicht beeinflusst [67]. • In-vivo-Versuche:Bei mit Zubereitung 1 vorbehandelten Ratten (6 Tage tgl. 100 mg/kg KG sowie 1 Stunde vor Beginn des Experimentes 50 mg/kg KG p.o.) wurde die Wirkung des Extraktes auf die kardiale Ischämie-Reperfusionsschädigung (7minütige Occlusion der linken Koronararterie, 15minütige Reperfusion) untersucht. Bei den unbehandelten Tieren erfolgte unmittelbar nach Reperfusion ein drastischer Blutdruckabfall und 50 % der Tiere kamen 2 bis 3 Minuten nach Reperfusionsbeginn ad exitum, bei allen Tieren traten ventrikuläre Tachykardie und Fibrillationen auf, die Dauer der ventrikulären Fibrillationen betrug 27,8 s, die der ventrikulären Tachykardie 47,1 s. Bei den mit dem Extrakt vorbehandelten Tieren wurden weder Mortalität noch hypotensive Krise beobachtet, nach 10 Minuten Reperfusion waren die präischämischen Blutdruckwerte wieder erreicht, keines der Tiere entwickelte ventrikuläre Fibrillationen, nur 62 % der Tiere wiesen eine ventrikuläre Tachykardie auf, deren Dauer mit im Mittel 20 s im Vergleich zur Kontrolle wesentlich verkürzt war (p<0,05 vs. Kontrolle für alle Parameter). Die durch Ischämie-Reperfusion erhöhten CPK (Creatinphosphokinase)-Werte wurden durch den Extrakt nicht beeinflusst [68]. Am gleichen Ischämie-Reperfusionsmodell bei der Ratte wurden auch für Fraktion C der Zubereitung 1 (57,8 % oligomere Procyanidine, <0,004 % Flavonoide) ausgeprägte kardioprotektive Effekte nachgewiesen: Nach 7tägiger Vorbehandlung mit tgl. 20 mg/kg KG p.o. wurden weder Mortalität und Blutdruckabfall noch ventrikuläre Fibrillationen beobachtet, eine ventrikuläre Tachykardie trat lediglich bei 68,8 % der Tiere auf, die mittlere Tachykardiedauer betrug 4 s. Für alle Parameter war der Unterschied gegenüber der Kontrolle statistisch signifikant. Hinsichtlich der kardioprotektiven Wirkung bestand eine fast vollständige Äquieffektivität zwischen der Dosis von 100 mg/kg KG der Zubereitung 1 und 20 mg/kg KG der an oligomeren Procyanidinen reichen Fraktion C [69]. Die 7tägige Vorbehandlung mit Fraktion A (12,5 % oligomere Procyanidine, 14,9 % Flavonoide) ergab, im Gegensatz zur Fraktion C, kein mit dem Extrakt gänzlich übereinstimmendes Wirkprofil, d.h. die hypotensive Krise und die Tachykardie-Inzidenz wurden nicht beeinflußt. Fraktion B (10,5 % oligomere Procyanidine, 4,1 % Flavonoide) übte keinerlei protektive Effekte auf die Ischämie-Reperfusionsschädigung aus [70].Bereits die orale Einmalgabe von 100 mg/kg KG der Zubereitung 1 eine oder 4 Stunden vor Versuchsbeginn führte am gleichen Ischämie-Reperfusionsmodell bei der Ratte zu einer Reduktion von Mortalität und Arrhythmien; jedoch blieb hier die hypotensive Krise unbeeinflusst. Die orale Einmalgabe von 100 mg/kg KG 8 Stunden vor Versuchsbeginn hingegen übte keine wesentlichen protektiven Effekte mehr aus [70]. Bei Ratten wurde nach 7tägiger oraler Vorbehandlung mit tgl. 10 mg/kg KG oder 100 mg/kg KG der Zubereitung 1 untersucht, inwieweit der Extrakt auch die durch eine längerfristige Ischämie (240 Minuten Occlusion der linken Koronararterie, 15 Minuten Reperfusion) hervorgerufene Schädigung zu beeinflussen vermochte. Durch den Extrakt wurden dosisabhängig die Infarktgröße, Mortalitätsrate, Inzidenz ventrikulärer Tachykardie und Fibrillationen, Abnahme des Druck-Frequenz-Produktes und die ST-Strecken-Hebung reduziert. Für alle Parameter war der Unterschied zwischen der mit der höheren Extraktdosis behandelten Gruppe im Vergleich zur Kontrolle statistisch signifikant (jeweils p<0,05); in der mit der niedrigeren Extraktdosis behandelten Gruppe wurden bezüglich des Index nekrotische Zone/ischämische Zone, des Druck-Frequenz-Produktes und des ST-Anstiegs ebenfalls statistisch signifikante Vorteile gegenüber der Kontrolle ermittelt [71]. Am isolierten druckkonstanten Langendorffherzen von Ratten wurde die Wirkung von Zubereitung 2 nach 3-monatiger Vorbehandlung der Tiere (Zusatz von 2 % Extrakt zum Standardfutter) untersucht. Die Ischämie erfolgte durch 20minütiges (Gruppe 20) bzw. 18minütiges Sistieren der Perfusion (Gruppe 18); die Reperfusionsphase dauerte 20 Minuten. Die Extraktvorbehandlung reduzierte die mittlere Häufigkeit der malignen Arrhythmien (ventrikuläres Flimmern und Flattern) in beiden Gruppen signifikant (p=0,02) [72]. Die 8wöchige Vorbehandlung von Ratten mit einer niedrigeren Dosis von Zubereitung 2 (Zusatz von 1 % Extrakt zum Standardfutter) führte weder in situ noch am Langendorff-Herzen zu einer kardioprotektiven Wirkung auf ischämie- und reperfusionsbedingte Arrhythmien (Ischämie durch 20-minütige Ligatur des Ramus interventricularis anterior der linken Koronararterie, Reperfusion 30 Minuten). Beim in situ belassenen Herzen setzten in der Extraktgruppe im Vergleich zur Kontrolle Salven und ventrikuläre Tachykardien in der Ischämiephase früher ein, in der Reperfusionsphase war die Arrhythmie-Frequenz jedoch in beiden Gruppen vergleichbar und relativ niedrig; am Langendorff-Herzen traten in der Extraktgruppe die ischämiebedingten Bigemini früher auf, die reperfusionsbedingten ventrikulären Tachykardien waren tendentiell verlängert [73]. Am isolierten Langendorff-Herzen der Ratte wurden die Auswirkungen einer Vorbehandlung mit Crataegus oxyacantha (3 Monate lang Zusatz zum Standardfutter von 2 % Crataegus-Pulver aus Blättern mit Blüten, standardisiert auf 2,2 % Flavonoide) auf die Freisetzung der Lactatdehydrogenase (LDH) während Ischämie (110 minütige Occlusion des Ramus descendens der linken Koronararterie) und Reperfusion (30 Min.) untersucht. Die Zunahme der LDH-Aktivität zu Beginn der Reperfusionsphase war in der Crataegus-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant geringer (1777,3 ± 451,9 gegenüber 3795 ± 511,9 mU/Min., p=0,01) [74]. Antiarrhythmische Wirkung. • In-vitro-Versuche: Zubereitung 2 steigerte nicht nur die Kontraktilität isolierter Herzmuskelzellen, sondern verlängerte bei einer Konzentration von 90 μg/mL auch die apparente Refraktärzeit von 144 ms auf 420 ms (p≤0,001); bei der Maximalkonzentration von 180 μg/mL betrug die Refraktärzeit 1000 ms oder war nicht mehr messbar. Im Gegensatz hierzu wurde durch das im Konzentrationsbereich von 50 bis 200 μM positiv inotrop wirkende Ouabain die apparente Refraktärzeit bei 200 μM verkürzt (p≤0,05). In Anwesenheit von Isoprenalin (10^-8 mol/l) wirkte der Extrakt (120 μg/mL) der durch das Beta-Sympathikomimetikum hervorgerufenen Verkürzung der apparenten Refraktärzeit entgegen [65]. Am isolierten ventrikulären Papillarmuskel des Meerschweinchens führte Zubereitung 2 in der Konzentration von 10 μg/mL zu einem positiv inotropen Effekt von 20 % und zu einer Verlängerung der Dauer des Aktionspotentials um 8,5 ms, 12,5 ms und 11,7 ms bei 20 %, 50 % und 90 % Repolarisation [118]. In der gleichen Konzentration (10 μg/mL) zeigte Zubereitung 2 an isolierten Ventrikelmyocyten des Meerschweinchens Kaliumkanal-blockierende Effekte von 15 bis 25 % infolge leichter Hemmung des einwärtsgerichteten und verzögerten Gleichrichter-Kaliumkanals [75]. Am Langendorff-Herzen des Meerschweinchens bewirkte Zubereitung 2 in der Konzentration von 0,5 μg/mL einen Anstieg der effektiven Refraktärzeit des Ventrikelmyokards um 3,8 % (Ausgangswert 138 ms), der bei höheren Konzentrationen weiter zunahm, bis bei 10 μg/mL ein Maximalwert von 150 ms, entsprechend einem Anstieg um 9,9 %, erreicht wurde. Im Vergleich zu den Substanzen Milrinon, Amrinon, Digoxin und Epinephrin, bei denen die positiv inotrope Wirkung mit einer Verkürzung der Refraktärperiode einherging, war der kontraktilitätssteigernde Effekt des Extraktes mit einer Verlängerung der Refraktärzeit verbunden. Die atrioventrikuläre Überleitungszeit wurde durch den Extrakt erst in der Maximalkonzentration von 10 μg/mL um 9,8 % verkürzt (Ausgangswert 69,7 s). Im Vergleich zu Milrinon und Amrinon war dieser Effekt beim Extrakt am geringsten ausgeprägt; Digoxin hingegen verlängerte die atrioventrikuläre Überleitungszeit. Die Spontanfrequenz blieb durch den Extrakt weitgehend unbeeinflusst [63]. • In-vivo-Versuche: Mit den Zubereitungen 1 und 2 wurden Arrhythmie-protektive Effekte bei kardialer Ischämie-Reperfusionsschädigung nachgewiesen (s. o.). Bei Aconitin-, CaCl₂- und Adrenalin-induzierten Arrhythmien der Ratte zeigten insbesondere Glycerol-Alkohol-Mazerate aus jungen Crataegus-Trieben, Crataegus-Blättern oder -Blüten (25 mg/kg KG getrocknete Droge oral) antiarrhythmische Eigenschaften. Die zur Arrhythmieauslösung erforderliche Aconitin- bzw. CaCl₂-Dosis war nach Gabe der Crataegus-Mazerate bis zu 4mal höher als nach alleiniger Extraktionsmittelgabe [43]. Negativ chronotrope Effekte traten bei Ratten nach oraler Gabe unterschiedlicher galenischer Zubereitungen von Crataegus auf - am ausgeprägtesten und dosisabhängig bei einem Glycerol-Alkohol-Mazerat aus jungen Crataegus-Trieben (63 bis 500 mg/kg KG Mazerat, entsprechend 3,2 bis 25 mg/kg KG getrocknete Droge) [41]. Senkung des peripheren Gefäßwiderstandes. • In-vitro-Versuche:Als Korrelat für die Widerstandssenkung wurden in vitro vasorelaxierende Effekte nachgewiesen. Ein methanolischer Trockenextrakt relaxierte durch Noradrenalin vorkontrahierte isolierte Aortenringe des Meerschweinchens mit einer EC₅₀ von 4,3 μg/mL und einem Maximaleffekt von 81,4 % bei einer Konzentration von 30 μg/mL. Für die procyanidinreiche Extraktfraktion C war eine Verzehnfachung der Wirkpotenz zu verzeichnen: Die EC₅₀ betrug 0,43 μg/mL, die maximale Relaxation von 83,8 % erfolgte bei einer Konzentration von 3 μg/mL. Die relaxierende Wirkung auf durch Kaliumchlorid vorkontrahierte Präparate war schwächer ausgeprägt, bei der Extraktdosis von 100 μg/mL kam es zu einem Maximaleffekt von 14,5 %. Mit der procyanidinreichen Fraktion C wurde in der 10fach niedrigeren Konzentration von 10 μg/mL eine maximale Relaxation von 35 % erreicht [76]. Eine vergleichende Untersuchung von 6 alkoholischen Extrakten mit unterschiedlich konzentriertem Methanol bzw. Ethanol als Auszugsmittel erbrachte bezüglich der relaxierenden Wirkung auf durch Noradrenalin vorkontrahierte Aortenringe des Meerschweinchens EC₅₀-Werte zwischen 4,16 μg/mL (DEV 5:1, Auszugsmittel Ethanol 40 % V/V) und 9,8 mg/l (DEV 6:1, Auszugsmittel Ethanol 70 % V/V). Für einen wässrigen Extrakt (DEV 8:1) wurde eine EC₅₀ von 22,3 μg/mL ermittelt. Die EC₅₀ der Referenzsubstanz Milrinon lag bei 1,31 μg/mL [77]. Ein Crataegusextrakt (>2 % Hyperosid, 5,1 % Procyanidine, keine Angabe zur Ausgangsdroge) sowie eine Procyanidinfraktion daraus (45,7 % Procyanidine, Flavonoide <0,1 ng) relaxierten dosisabhängig isolierte, durch Phenylephrin vorkontrahierte Aortenringe der Ratte mit einer EC₅₀ von 27,5 μg/mL (Extrakt) bzw. 1,51 μg/mL (Procyanidinfraktion); die maximale Relaxation wurde bei einer Konzentration von 100 μg/mL (Extrakt) bzw. 10 μg/mL (Procyanidinfraktion) erreicht. Der Effekt war endothelabhängig. Der Basaltonus blieb unbeeinflusst. Hyperosid, Rutin und Vitexin zeigten keine vasorelaxierenden Eigenschaften. Die relaxierende Wirkung des Extraktes und der Fraktion war von einer vermehrten Freisetzung von cGMP begleitet, die bei 100 μg/mL Extrakt um das 3,2fache, bei 10 μg/mL Procyanidinen um das 4,2fache gesteigert war. Sowohl N-Nitro-L-Arginin (NO-Synthetaseinhibitor) als auch Methylenblau (Guanylatcyclasehemmer) schwächten die beobachteten Effekte ab als Hinweis auf die NO-vermittelte Vasorelaxation. Weder Atropin, Substanz P, Propranolol und Diphenhydramin noch Nifedipin oder Verapamil antagonisierten die Wirkung der Procyanidine [78]. • In-vivo-Versuche:Am Modell des Endotoxinschocks bei der Ratte wurden nach oraler Einmalgabe der Zubereitung 1 (100 mg/kg KG 1 Stunde vor Versuchsbeginn) die durch Endotoxin hervorgerufene Abnahme des Schlag- und Herzminutenvolumens und Zunahme des peripheren Gefäßwiderstandes abgeschwächt bzw. verhindert; im Zeitraum von 150 bis 210 Minuten nach Endotoxininjektion war für jeden dieser Parameter der Unterschied zur Kontrollgruppe statistisch signifikant (jeweils p<0,05). Blutdruckabfall, Herzfrequenzsteigerung und verminderte Reaktion auf Phenylephrin im Gefolge der Endotoxininjektion wurden durch den Extrakt nicht beeinflusst [79]. An narkotisierten Ratten führte die i.v. Gabe von Crataegus-Extrakt (Extrakt nicht näher definiert; 30 mg/kg KG; Beobachtungszeitraum 30 min) zu einer deutlichen Steigerung des Herzminutenvolumens, die bei gleichbleibendem mittleren arteriellen Druck mit einer gleichzeitigen Abnahme des gesamtperipheren Widerstandes verbunden war [33]. An narkotisierten Hunden (Versuchszeit 90 min) ergaben sich nach i.v. Gabe von Crataegus-Extrakt (Extrakt nicht näher definiert; 15 mg/kg KG) für ca. 20 min eine Zunahme des Herzminutenvolumens und eine Abnahme des peripheren Widerstandes mit einer anfänglich deutlichen Steigerung der Herzfrequenz [33]. Crataegus-Extrakte senkten, abhängig vom Ausgangsmaterial und Extraktionsverfahren - besonders ausgeprägt und dosisabhängig bei einem Glycerol-Alkohol-Mazerat aus jungen Crataegus-Trieben - bei normotensiven (12,5 mg/kg KG getrocknete Droge) und bei DOCA-hypertensiven Ratten (63 bis 500 mg/kg KG Mazerat, entsprechend 3,2 bis 25 mg/kg KG getrocknete Droge) nach einmaliger oraler Gabe den arteriellen Blutdruck bei Messungen 1 und 2 h nach Applikation [43]. Bei Gabe eines Glycerol-Alkohol-Mazerates aus jungen Crataegus-Trieben (250 mg/kg KG/Tag Mazerat oral, entsprechend 12,5 mg/kg KG/Tag getrocknete Droge) über 15 Tage wurde sowohl bei den normotensiven als auch den hypertensiven Tieren der arterielle Blutdruck signifikant gesenkt [43]. Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus. • In-vitro-Versuche: – Antioxidative Eigenschaften: Zubereitung 1 (0,3 bis 5 μg/mL) hemmte dosisabhängig die Lipidperoxidation mit einer IC₅₀ von 0,48 μg/mL. Vergleichend untersuchte Fraktionen mit unterschiedlicher Konzentration an oligomeren Procyanidinen und Flavonoiden zeigten eine vom oligomeren Procyanidingehalt abhängige Hemmaktivität: Fraktion C mit 57,8 % oligomeren Procyanidinen und <0,004 Flavonoiden wies den niedrigsten IC₅₀-Wert von 0,30 μg/mL auf[69]. Ein methanolischer Trockenextrakt bzw. die procyanidinreiche Fraktion C des Extraktes hemmten in einer Konzentration von 50 μg/mL die Lipidperoxidation um 48,9 % bzw. 100 % [76]. Ein Methanol-Aceton-Wasser-Extrakt hemmte die Malondialdehydbildung (Parameter für die Lipidperoxidation) um 76 bis 91 % [80]. – Elastasehemmende Eigenschaften: Zubereitung 1 (1 bis 100 μg/mL) hemmte dosisabhängig die humane neutrophile Elastase; die IC₅₀ betrug 4,75 μg/mL. Auch bei dieser Untersuchung erwies sich die Fraktion C, d. h. die Fraktion mit dem höchsten Gehalt an oligomeren Procyanidinen, als die effektivste mit einer IC₅₀ von 0,84 μg/mL [69]. – Hemmung der Na⁺/K⁺-ATPase, kein Einfluss auf die Adenylatcyclase: An Membranhomogenaten aus schwerstinsuffizientem linksventrikulärem Myokard von herztransplantierten Patienten verdrängte Zubereitung 1 konzentrationsabhängig spezifisch gebundenes ³H-Ouabain aus seiner Bindung an die sarkolemmale Na⁺/K⁺-ATPase. Die EC₅₀ für den Extrakt betrug 95 μg/mL; für 2 Extraktfraktionen lag die EC₅₀ bei 51 μg/mL (Fraktion A) bzw. 100 μg/mL (Fraktion B). Die Fraktionen A und B hatten im untersuchten Konzentrationsbereich von 0,001 bis 100 μg/mL keinen Einfluss auf die Aktivität der cytoplasmatischen Adenylatcyclase [60],[61]. Ein wässriger Gesamtextrakt, die wässrige Rückstandsphase, Flavonoidfraktion 2 sowie die Procyanidinfraktionen 1 (oligomere Procyanidine mit niedrigem Polymerisationsgrad) und 2 (oligomere Procyanidine mit höherem Polymerisationsgrad) hemmten konzentrationsabhängig die Na⁺/K⁺-ATPase des Meerschweinchenmyokards, während Flavonoidfraktion 1 keinen inhibitorischen Effekt ausübte. Mit beiden Procyanidinfraktionen wurde ab 50 μg/mL eine 95-100 %ige Hemmung erzielt (Procyanidinfraktion 1: IC₅₀ 6,8 μg/mL Procyanidinfraktion 2: IC₅₀ 6,1 μg/mL), auch Flavonoidfraktion 2 führte in einer Konzentration von 100 μg/mL mit 91 % zu einer nahezu vollständigen Hemmung (IC₅₀ 25,1 μg/mL). Für den Gesamtextrakt wurde eine IC₅₀ von 30 μg/mL, für die wässrige Rückstandsphase eine IC₅₀ von 45,6 μg/mL ermittelt. Von den untersuchten Zubereitungen verdrängten lediglich die Procyanidinfraktionen ab 50 μg/mL ³H-Ouabain von der Bindung an die sarkolemmale Na⁺/K⁺-ATPase; auch Flavonoidfraktion 2 verdrängte³H-Ouabain aus seiner Bindung, allerdings war die Wirkung nicht so stark ausgeprägt [35]. – Hemmung der cAMP-Phosphodiesterase: Ein wässriger Extrakt hemmte die 3′,5′-cAMP-Phosphodiesterase des Meerschweinchenherzens mit einer IC₅₀ von 175 μg/mL; für Theophyllin betrug die IC₅₀ 62,5 μg/mL [89]. – Hemmung des Angiotensin-Conversions-Enzyms (ACE): Ein methanolischer Trockenextrakt hemmte in der Konzentration von 330 μg/mL das Angiotensin-Conversions-Enzym der Kaninchenlunge um 32,8 %. Fraktion C (oligomere Procyanidine mit niedrigem Polymerisationsgrad) zeigte einen Hemmeffekt von 92,4 %, Fraktion D (oligomere Procyanidine mit höherem Polymerisationsgrad) eine Hemmwirkung von 57 % [76]. – Hemmung der Thromboxan-Synthese: Ein 10 % w/v wässrig-ethanolischer Extrakt (14 %) hemmte die Thromboxan (TXA₂)-Synthese in equinen Plättchenmikrosomen zu 25 % mit einer Konzentration von 470 μg/mL und zu 30 % mit einer Konzentration von 880 μg/mL. Von den isolierten Einzelkomponenten wurde eine Hemmung zu 30 % durch 100 μg/mL Epicatechin, 104 μg/mL Catechin, 125 μg/mL Vitexin, 400 μg/mL Vitexin-2″-0-Rhamnosid und 480 μg/mL Hyperosid erzielt [98]. Pharmakodynamische Studien am Menschen Studien mit gesunden Probanden liegen nicht vor. Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit am Menschen • Zubereitung 1 (Extraktbezeichnung WS^® 1442): In einer placebokontrollierten 4wöchigen Doppelblindstudie an 40 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA II sowie angiokardiographisch nachgewiesener Ejektionsfraktion <55 % diente als Zielgröße die Veränderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion unter ergometrischer Belastung, gemessen mittels Radionuklidventrikulographie. Die Extrakt-Tagesdosis betrug 480 mg. Unter der fahrradergometrischen Belastung nahm die Ejektionsfraktion im Therapieverlauf durch Verum um 1,5 % zu und durch Placebo um 0,2 % ab (p=0,0002). Unter Ruhebedingungen wurden ein Anstieg der Ejektionsfraktion um 2,5 % in der Verumgruppe und eine Verminderung um 0,3 % in der Placebogruppe verzeichnet (p=0,0001)[101]. In einer früher durchgeführten offenen Studie an 20 Patienten mit Herzinsuffizienz im Stadium II NYHA wurde nach 4wöchiger Behandlung mit tgl. 480 mg Extrakt ein Anstieg der linksventrikulären Ejektionsfraktion von 40,2 % auf 43,5 % in Ruhe sowie von 41,5 % auf 46,6 % unter Belastung ermittelt (Radionuklidventrikulographie; Vergleich vorher/ nachher), desgleichen eine geringfügige Blutdrucksenkung in Ruhe und eine Senkung des ergometrischen systolischen Belastungsdruckes von 188 mm Hg auf 177 mm Hg. Ruhe- und Belastungsfrequenz zeigten keine signifikante Änderung [99]. Bei 7 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA II-III und angiographisch gesicherter linksventrikulärer Ejektionsfraktion <55 % kam es nach 4wöchiger Einnahme von tgl. 240 mg Extrakt zu einem kernspintomographisch nachgewiesenen Anstieg der mittleren Ejektionsfraktion von 29,8 % auf 40,4 % [100]. In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie wurden 136 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA II nach zweiwöchiger Run-in-Phase über einen Zeitraum von 8 Wochen mit tgl. 160 mg Extrakt bzw. Placebo behandelt. Zielgröße war die ergometrisch ermittelte Veränderung des Druck-Frequenz-Produktes (Differenz 50 W Belastung vs. Ruhe) zwischen Therapiebeginn und Therapieende. Begleitparameter waren Lebensqualität (LQ-Skala) und die patientenbezogene subjektive Einschätzung der Hauptbeschwerden. Bezüglich der Zielgröße kam es zu einer medianen Abnahme von 6,2 unter Verum und einer Zunahme von 0,1 unter Placebo (p=0,018). Bei 59 % der Patienten unter Verum und bei 44 % der Patienten unter Placebo besserten sich die Hauptbeschwerden (p=0,05). Im Hinblick auf die Lebensqualität erwies sich die Verumtherapie gegenüber Placebo in allen erfassten Merkmalen im Trend als überlegen [103]. In einer weiteren placebokontrollierten Doppelblindstudie an 30 Patienten mit NYHA II, die für die Dauer von 8 Wochen tgl. 160 mg Extrakt bzw. Placebo erhielten, dienten als Zielgrößen die ergometrisch ermittelte Veränderung des Druck-Frequenz-Produktes (Differenz 50 W Belastung vs. Ruhe) sowie die Veränderung im B-L-Gesamtscore (Beschwerdenliste nach v. Zerssen) zwischen Therapiebeginn und -ende. Auch hier ergab sich bezüglich der Druck-Frequenz-Produkt-Differenz ein statistisch zu sichernder Vorteil für Verum im Vergleich zu Placebo (p<0,05); der B-L-Gesamtscore reduzierte sich in der Verumgruppe von 38 Punkten auf 21,5 Punkte, in der Placebogruppe von 31 Punkten auf 27 Punkte (p<0,05). In der Verumgruppe verringerte sich die belastungsinduzierte Zunahme der Herzfrequenz bei allen Belastungsstufen, während unter Placebo die Werte in etwa gleich blieben [104]. 40 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA II erhielten im Rahmen einer placebokontrollierten Doppelblindstudie für die Dauer von 12 Wochen tgl. 240 mg Extrakt bzw. Placebo. Zielgröße war die ergometrisch ermittelte Belastungstoleranz, Begleitgröße war die Differenz des Druck-Frequenz-Produktes in Ruhe und bei Belastung. Die Belastungstoleranz erhöhte sich unter Verum von initial 616,3 W x min. auf 682,5 W x min. bei Therapieende, während unter Placebo eine Abnahme von 623,8 W x min. auf 527,6 W x min. erfolgte. Der Therapiegruppenunterschied war grenzwertig signifikant (p=0,06). Die Differenz des Druck-Frequenz-Produktes wurde unter Verum um 26,8 % reduziert, unter Placebo um 2,7 % [102]. In einer dreiarmigen placebokontrollierten Doppelblindstudie an 209 Patienten wurde die Wirksamkeit des Extraktes auch bei der Herzinsuffizienz im Stadium NYHA III untersucht. Nach einer 4wöchigen Run-in-Phase (Placebo + 1 x tgl. 1 Tablette eines Diuretikums mit 50 mg Triamteren und 25 mg Hydrochlorothiazid) wurden die Patienten in 3 Gruppen unterteilt und erhielten, unter Beibehaltung der Basismedikation von täglich einer Tablette des Diuretikums, in der Doppelblindphase für die Dauer von 16 Wochen entweder die Tagesdosis von 1800 mg Extrakt bzw. 900 mg Extrakt oder Placebo. Zielgröße war die Veränderung der fahrradergometrisch ermittelten Belastungstoleranz zwischen Beginn und Ende der Doppelblindphase. Als Begleitgrößen dienten der Gesamtscore der anhand einer 4-stufigen Skala bewerteten typischen Herzinsuffizienzsymptome (Leistungsminderung, Abgeschlagenheit, rasche Ermüdbarkeit und Belastungsdyspnoe), die Beschwerdenliste (B-L) nach von Zerssen, die Veränderung des Blutdrucks sowie die Beurteilung der Wirksamkeit durch den Prüfarzt und den Patienten. Unter der Behandlung mit der hohen Tagesdosis von 1800 mg Extrakt wurde eine Zunahme der Belastungstoleranz von im Mittel 10 W erzielt, unter der Tagesdosis von 900 mg Extrakt bzw. Placebo stieg die Belastungstoleranz um im Mittel 5 bzw. 5,2 W an. Für die 1800 mg-Dosis ergab sich ein statistisch zu sichernder Vorteil gegenüber Placebo (p=0,013); auch im Vergleich zur Behandlung mit der Tagesdosis von 900 mg wurde ein deutlicher Vorteil für die höhere Dosis dokumentiert (p=0,010). Bei den typischen Beschwerden der Herzinsuffizienz erfolgte unter 1800 mg bzw. 900 mg Extrakt eine Reduktion des Gesamtscores um 3,8 bzw. 3,4 Punkte, unter Placebo nahm der Gesamtscore um 2,4 Punkte ab (p=0,004 bzw. 0,04 vs. Placebo). Der Gesamtscore der Beschwerdenliste nach von Zerssen, die das Ausmaß der subjektiven Beeinträchtigung durch körperliche und Allgemeinbeschwerden erfasst, verringerte sich unter 1800 mg bzw. 900 mg Extrakt um 11,3 bzw. 11 Punkte, unter Placebo um 6,3 Punkte (jeweils p=0,03 vs. Placebo). Der diastolische Blutdruck wurde unter 1800 mg Extrakt um 5,2 mm Hg gesenkt (p=0,06 vs. Placebo). Die globale Beurteilung der Wirksamkeit durch den Patienten und den Prüfarzt fiel für beide Extrakt-Dosierungen statistisch signifikant besser aus als für die Placebogruppe (p ≤ 0,01). In beiden Verumgruppen hatte sich der LDL-Cholesterinspiegel bei Therapieende im Vergleich zum Therapieanfang um 5 % vermindert, während in der Placebogruppe ein Anstieg dieses Parameters um 2 % zu verzeichnen war [106]. Eine placebokontrollierte, randomisierte, monozentrische Doppelblindstudie wurde mit 80 Patienten mit Herzinsuffizienz (40 Verum, 40 Placebo) durchgeführt. Die „linksventrikuläre Ejektionsfraktion“ (LVEF) musste bei Studienbeginn weniger als 55 % der Norm betragen. Nicht erlaubte Begleitmedikationen waren Herzglykoside und weitere Arzneistoffe, die einen Einfluss auf die Funktion des Herzmuskels haben konnten. Die Patienten wurden in randomisierter Zuordnung entweder mit 3mal täglich 2 Kapseln zu 80 mg Crataegus-Extrakt WS 1442 oder äußerlich identischen Placebo-Kapseln über einen Zeitraum von 4 Wochen behandelt. Die Haupt-Zielgröße war die Veränderung der LVEF unter Belastung während des Behandlungszeitraumes von 4 Wochen. Die Messung erfolgt nicht-invasiv mittels Binnenraumszintigraphie. Im Therapiezeitraum stieg die LVEF unter WS® 1442 im Mittel von 42,7 ± 6 % auf 44,2 ± 6 % und unter Placebo von 44,3 ± 5,5 % auf 45 ± 6 % an. Die statistische Auswertung ergab einen signifikanten Vorteil von WS® 1442 gegenüber Placebo [125]. Zu den anspruchsvollsten klinischen Prüfungen, die jemals mit einem pflanzlichen Arzneimittel durchgeführt worden sind, zählt die so genannte SPICE-Studie (Survival and Prognosis Investigation of Crataegus Extract). Die randomisierte Doppelblindstudie war geplant für etwa 2300 Patienten, die aus etwa 120 Fachzentren aus verschiedenen europäischen Ländern zu rekrutiert werden sollten. Die kardiologisch zu sichernde Diagnose der Patienten im Alter über 18 Jahren sollte lauten: symptomatische chronische Herzinsuffizienz der Stadien II oder III nach NYHA. Die mittels 2-dimensionaler transthorakaler Echokardiographie nachzuweisende Auswurf-Fraktion der linken Herzkammer (LVEF) musste auf Werte unter 35 % des enddiastolischen Kammervolumens abgesunken sein. Die Patienten sollten für den Zeitraum von 2 Jahren zusätzlich zur "konventionellen Standard-Therapie" täglich 2 × 450 mg WS®1442 (Handelspräparat Crataegutt® novo 450) oder ein entsprechendes Placebo einnehmen. Die primären Wirksamkeits-Kriterien waren die kardiale Gesamt-Mortalität (plötzlicher Herztod, Tod durch Progression der Herz-Insuffizienz, tödlicher Herzinfarkt) sowie das zeitliche Intervall und die Häufigkeit aller kardialen Ereignisse. Weitere Zielgrößen waren u.a. die Fälle von plötzlichem Herztod sowie eine umfassende Bewertung von Sicherheits-Parametern. Der erste Patient war bereits im Oktober 1998 in die Studie eingeschlossen worden. Die wichtigsten Ergebnisse wurden anlässlich des 56. Jahreskongresses der Amerikanischen Kardiologen-Gesellschaft am 27. März 2007 in New Orleans der Öffentlichkeit vorgestellt [128]. Weitere Details zu den Ergebnissen der Studie wurden 2008 publiziert [131]. Die präsentierten Daten basierten auf insgesamt 2681 Patienten-Protokollen (1338 WS®1442, 1343 Placebo) von 156 Zentren aus 13 europäischen Ländern. Rund 84 % der Patienten waren Männer. 56 % der Patienten wurden der NYHA-Klasse II, 44 % der NYHA-Klasse III zugeordnet. Alle Patienten nahmen zusätzliche Kardiaka ein, fast 90 % der Patienten nahm 3 oder mehr synthetische Wirkstoffe gleichzeitig. Folgende Stoffgruppen wurden anteilig von den Patienten am meisten eingenommen: Diuretika (85 %), ACE-Hemmer (83 %), β-Blocker (64 %), Herzglykoside (57 %) und Nitrate (56 %). Die kardial bedingte Gesamt-Sterblichkeit wurde durch die Zusatztherapie mit WS®1442 bei den Kontrollzeitpunkten nach 6 und nach 18 Monaten signifikant, bei den Zeitpunkten nach 12 und nach 24 Monate tendenziell verringert. Die Häufigkeit des plötzlichen Herztodes wurde bei Patienten mit einer LVEF von mehr als 25 % signifikant gegenüber der Kontrollgruppe reduziert. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse war unter WS®1442 niedriger als unter Placebo [129], [131]. Der Ausgang dieser hochrangigen Studie überraschte weniger dadurch, dass bei den primären Endpunkten die statistische Signifikanz in Bezug auf das Gesamtkollektiv knapp verfehlt wurde. Bemerkenswerter war die bei nahezu allen Zielgrößen erkennbare tendenzielle Überlegenheit der Gruppe mit WS®1442-Zusatztherapie. Die NYHA-Zuordnung wies nur in etwas mehr als der Hälfte der Fälle eine Herzinsuffizienz Schweregrad NYHA II aus, wie er der 1994 von der Kommission E verabschiedeten Monographie Crataegi folium cum flore entspricht, für die übrigen Fälle ein Stadium III. Die LVEF (normal bei Gesunden mehr als 55 %) wurde für Patienten mit Herzinsuffizienz der Stadien II bis III nach NYHA von anderen Autoren in Bereichen von etwa 30 bis 45 % angegeben. Das ursprüngliche Einschlusskriterium im Sinne einer LVEF <35 % schien mit dieser Spanne zu korrespondieren. Der Umfang der Co-Medikation deutet ebenfalls darauf hin, dass es sich mehrheitlich um Patienten gehandelt hat, deren Schweregrad der Herzinsuffizienz deutlich über den von der Kommission E gesetzten Rahmen hinausgeht. Umso höher zu werten war die Tatsache, dass in Teilbereichen eine signifikante Überlegenheit der Zusatztherapie mit WS®1442 belegt werden konnten. Aufmerksamkeit verdiente außerdem der bisher nur summarisch mitgeteilte Befund, dass unter WS®1442 offenbar keine zusätzlichen unerwünschten Ereignisse zu verzeichnen waren. Die umfängliche Co-Medikation in dieser Studie umfasste alle wichtigen kardiologischen Wirkstoffe. Eine weitere Studie mit dem Crataegus-Extrakt WS®1442 bei Patienten mit Herzinsuffizienz der Stadien NYHA II und III ist gezielt mit "alltagsnahen" Parametern durchgeführt worden. Das primäre Wirksamkeits-Kriterium war ein standardisierter, hinsichtlich seiner klinischen Relevanz auch validierter 6-Minuten-Gehtest. Sekundäre Parameter waren u.a. die globale Bewertung der subjektiven Symptomatik (7-Punkte-Skala) durch Ärzte und Patienten und ein krankheitsspezifischer Score zur Lebensqualität. Die randomisierte Doppelblindstudie wurde in einem Universitäts-Zentrum in den USA durchgeführt. Von 5412 ambulanten Patienten erfüllten 120 die Einschluss-Kriterien im Sinne der klinischen NYHA-Diagnose und einer im Vorjahreszeitraum ermittelten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF, normal je nach Alter mehr als 50 bis 60 %) von weniger als 40 %. Diese Patienten erhielten alle eine bedarfsgerechte Basismedikation mit ACE-Hemmern, Diuretika oder β-Blockern. Nach der Randomisation erhielten je 60 Patienten zusätzlich zu dieser Basis-Therapie 2mal täglich 450 mg des Crataegus-Extraktes oder Placebo. Die Behandlungsdauer betrug 6 Monate, mit Kontrollterminen zu Beginn, nach 3 und nach 6 Monaten. Die statistische Bewertung begründete sich auf den Differenzen zwischen 0 und 6 Monaten. Von 60/60 Crataegus-/Placebo-Patienten schieden 3/1 infolge Todes, 1/1 wegen Herz-Transplantationen und 2/1 wegen intermediärer Erkrankungen nicht-kardialer Art aus, so dass 54/57 Patienten mit abgeschlossenen Protokollen in die statistische Auswertung eingingen. Zwei Drittel waren Männer, das mittlere Alter betrug etwa 55 Jahre. Bei Studienbeginn zählten in beiden Gruppen etwa gleich viele Fälle zu den NYHA-Stadien II und III; die LVEF betrug im Mittel 35/37. Die 6-Minuten-Gehstrecke unter Crataegus resp. Placebo betrug im Mittel zu Beginn 358/374 m und nach 6 Monaten 371/379 m, woraus sich kein signifikanter Unterschied Crataegus-/Placebo ergab. Auch bei den sekundären Parametern ergaben sich im Gruppenvergleich keine nennenswerten Unterschiede. Unerwünschte Ereignisse wurden in überraschender Weise von 36 Patienten unter Crataegus aber nur von 23 unter Placebo angegeben (p=0,02 zu Ungunsten von Crataegus). Die Autoren waren jedoch der Auffassung, dass beide statistische Unterschiede eher zufälliger Natur gewesen sind [132]. • Zubereitung 2 (Extraktbezeichnung LI 132): In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie an 85 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA II erfolgte eine 4wöchige Behandlung mit tgl. 300 mg Extrakt bzw. Placebo. Zielgröße war die fahrradergometrisch ermittelte Arbeitstoleranz (maximale Wattzahl über mindestens 2 Minuten), Begleitparameter waren Druck-Frequenz-Produkt, klinischer Befund und ein Beschwerdenscore. Die Arbeitstoleranz nahm unter Verum um 13 W, unter Placebo um 3 W zu; ein statistisch zu sichernder Unterschied zwischen Verum und Placebo ergab sich jedoch nicht. Auch bei den übrigen Parametern war ein Trend zur Besserung unter Verum festzustellen [107]. Die Tagesdosis von 600 mg Extrakt wurde in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie an 78 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA II eingesetzt, die Dauer der Studie betrug 8 Wochen. Zielgröße war die fahrradergometrisch ermittelte Arbeitstoleranz (maximale Wattzahl über mindestens 3 Minuten), Begleitgrößen waren klinische Symptomatik, Druck-Frequenz-Produkt und ein Beschwerdenscore. Unter Verum nahm die Arbeitstoleranz im Mittel um mehr als eine Watt-Stufe (+28 W) zu, unter Placebo blieb sie nahezu unverändert (+5 W) (p<0,001). Auch bezüglich des Druck-Frequenz-Produktes und des Beschwerdenscores waren die Gruppenunterschiede zugunsten von Verum statistisch sicherbar (p<0,05 und p<0,001) [108]. In einer weiteren placebokontrollierten Doppelblindstudie an 72 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA II erfolgte die Extraktbehandlung in der Tagesdosis von 900 mg für die Dauer von 8 Wochen. Als Zielgrößen wurden die ergospirometrisch ermittelte maximale Sauerstoff-Aufnahme und die Dauer der Belastbarkeit bis zum Erreichen der anaeroben Schwelle gewählt, als Begleitgröße ein Beschwerden-Score eingesetzt. Unter Verum kam es zu einem späteren Erreichen der anaeroben Schwelle und einer verbesserten O₂-Aufnahme (jeweils p<0,05). Die Beschwerden besserten sich unter Verum bei 86 %, unter Placebo bei 47 % der Patienten (p<0,01) [109]. In einer doppelblinden Vergleichsstudie wurde bei 132 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA II die Wirksamkeit des Extraktes mit der des ACE-Hemmers Captopril verglichen. In Therapiephase I (1 Woche) erhielten die Patienten initial tgl. 1 x 300 mg Extrakt bzw. 6,25 mg Captopril, in der anschließenden Therapiephase II (7 Wochen) wurden die Patienten mit tgl. 900 mg Extrakt bzw. 37,5 mg Captopril (entspr. 3 x 12,5 mg) behandelt. Zielgröße war die fahrradergometrisch ermittelte Arbeitstoleranz (maximale Wattzahl über 2 Minuten, Beginn mit 50 W), Begleitgrößen das Druck-Frequenz-Produkt und ein Beschwerden-Score. Zwischen beiden Therapiegruppen ergaben sich keine statistisch sicherbaren Unterschiede: In beiden Gruppen stieg die Arbeitstoleranz an, in der Extraktgruppe von 83 auf 97 W, in der Captopril-Gruppe von 83 auf 99 W. Das Druck-Frequenz-Produkt nahm in beiden Behandlungsgruppen tendentiell ab, Häufigkeit und Schweregrade der Symptome verringerten sich in beiden Gruppen um etwa 50 % [110]. • Andere Zubereitungen: In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie wurden die Wirksamkeit eines wässrig-alkoholischen Extraktes, standardisiert auf ≥1,8 % Vitexin-2-rhamnosid, bei leichter Hypertonie (diastolischer Blutdruck 85 bis 100 mm Hg) untersucht. Die in 4 Gruppen aufgeteilten 36 Studienteilnehmer erhielten tgl. 500 mg Extrakt (entspr. tgl. 2,5 g Droge) bzw. 500 mg Extrakt kombiniert mit 600 mg Magnesium bzw. 600 mg Magnesium bzw. Placebo für die Dauer von 10 Wochen. Der Blutdruck wurde in allen Gruppen leicht gesenkt, ein Therapiegruppenunterschied war statistisch nicht sicherbar, wenngleich sich in den beiden mit dem Extrakt behandelten Gruppen ein tendentieller Vorteil (p=0,081) ergab [112]. Analysen von Daten aus mehr als einer Studie Von 1981 bis 2002 wurden 17 mehrheitlich kontrollierte klinische Studien mit alkoholischen Crataegus-Extrakten in Tagesdosierungen zwischen 160 mg und 1800 mg und Behandlungszeiträumen von 21 bis 112 Tagen publiziert (Tabelle 1). Bei 16 Studien wurden objektivierbare Zielparameter wie die fahrradergometrische Arbeitstoleranz, das Druck-Frequenz-Produkt, die nicht invasiv gemessene Ejektionsfraktion oder die anaerobe Schwelle, gemessen mittels Spiroergometrie, als Zielparameter verwendet. Eine Metaanalyse von 13 dieser Studien unter Einschluss von insgesamt 632 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz der Stadien I bis III nach NYHA führte zu folgenden Ergebnissen: Die maximale Belastbarkeit (Fahrradergometrie) nahm unter dem Verum im Vergleich zu Placebo um durchschnittlich 7 Watt (3 bis 11 Watt) statistisch signifikant (p < 0,01) zu. Das so genannte Druck-Frequenz-Produkt nahm um durchschnittlich 8 % (8 % bis 32 %) ab. Typische Symptome, wie Müdigkeit oder Dyspnoe verbesserten sich unter Verum signifikant besser als unter Placebo. Nebenwirkungen, darunter in erster Linie gastrointestinale Beschwerden und Schwindel, waren selten, mild und vorübergehend. Die Autoren schlossen daraus, dass Weißdorn-Extrakte als unterstützende Behandlung bei chronischer Herzinsuffizienz eine nutzbringende Therapie für die Patienten bedeutet [126]. Die Cochrane Collaboration veröffentlichte in der Cochrane Database of Systematic Reviews einen Review zur Wirksamkeit des Extraktes aus Crataegi folium cum flore zur Behandlung der chronischen myogenen Herzinsuffizienz. Von insgesamt 14 Studien wurden 10 randomisierten placebo-kontrollierte Doppelblindstudien für die Metaanalyse ausgewählt. Beteiligt in diesen Studien waren insgesamt 855 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz der Stadien I bis III nach NYHA. Die Patienten der SPICE-Studie [129], [131] fanden bei dieser Cochrane-Analyse noch keine Berücksichtigung. Daten zur längerfristigen Entwicklung der kardialen Morbidität und Mortalität fehlten jedoch in den älteren Studien. Zur Bewertung der Wirksamkeit konnten neben der klinischen Symptomatik nur die Belastungstoleranz unter Standard-Fahrrad-Ergometrie sowie das Druck-Frequenz-Produkt ohne und mit Belastung herangezogen werden. Beide Messparameter zeigten im statistischen Mittel eine signifikante wenn auch mäßig ausgeprägte Überlegenheit bei den mit Crateugus-Extrakt behandelten Patienten im Vergleich mit Placebo. Bei der klinischen Symptomatik ergaben sich vor allem bei Belastungsdyspnoe und Müdigkeit signifikante Verbesserungen zugunsten der Verum-Gruppen. Die Cochrane-Autoren kommen daher zu dem Schluss, dass Extrakt aus Crataegi folium cum flore zur unterstützenden Behandlung bei chronischer Herzinsuffizienz einen relevanten Nutzen für die Patienten haben könnte [130]. B = subjektive Beschwerden/Befindlichkeit; DFP = Druck-Frequenz-Produkt; SZI = systolische Zeitintervalle; AT = fahrradergometrische Arbeitstoleranz; EF = Ejektionsfraktion; HFV = Herzfrequenz-Variabilität; AS = anaerobe Schwelle mittels Spiroergometrie; KMB = kardiale Morbidität; KMT = kardiale Mortalität; LQ = Lebensqualität; GT = validierter GehtestErfahrungsberichte nach dem Inverkehrbringen Zubereitung I. In einer multicentrischen Praxisforschungsstudie wurden 1011 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA II unter der Therapie mit tgl. 900 mg Extrakt über einen Zeitraum von 24 Wochen beobachtet. Im Therapieverlauf besserten sich die Symptome Leistungsminderung, Müdigkeit, Palpitationen und Belastungsdyspnoe, bei 83 % der Patienten waren nach 24 Wochen vorher bestehende Knöchelödeme beseitigt. Eine zu Beobachtungsbeginn vorhandene Nykturie trat bei fast der Hälfte der Patienten nicht mehr auf. Die Herzfrequenz nahm um durchschnittlich 3,4 Schläge/min. ab, der systolische Blutdruck in Ruhe sank um durchschnittlich 5,9 mm Hg, der diastolische Blutdruck um 2,2 mm Hg. Die maximale Belastungsstufe erhöhte sich von anfangs 88,75 W (7,1 min. Belastungsdauer) auf 102,5 W (8,2 min. Belastungsdauer). Die mittels M-Mode-Echokardiographie ermittelte Ejektionsfraktion stieg von durchschnittlich 47,9 % auf 51,1 %. Es wurden insgesamt 14 unerwünschte Ereignisse beobachtet. Bei 2 der unerwünschten Ereignisse (Völlegefühl im Oberbauch von Tachykardie und Erbrechen begleitete rechtsseitige Gesichtsschmerzen) wurde der Verdacht geäußert, dass ein Zusammenhang mit der Crataegustherapie gegeben sein könnte, der von den behandelnden Ärzten jedoch als unwahrscheinlich gewertet wurde. Die Mehrzahl der Ärzte dokumentierte eine sehr gute (71,2 %) oder gute (27,5 %) Verträglichkeit [105]. Im Rahmen einer Anwendungsbeobachtung bei 940 niedergelassenen Ärzten an 3664 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA I und II war unter der Einnahme von durchschnittlich 900 mg Extrakt pro Tag nach 8wöchiger Beobachtungszeit der Symptomenscore typischer Herzbeschwerden im Mittel um 66,6 % gesunken. Bei einer Subgruppe von Patienten mit Zeichen eines stimulierten sympathoadrenergen Systems (Borderline-Hypertonie, Tachykardie und Arrhythmie) wurde unter der Extraktbehandlung eine Normalisierung von Blutdruck und Herzfrequenz erzielt, während bei Patienten mit normalen oder eher hypotonen bzw. bradykarden Werten keine Veränderungen dieser Herz-Kreislauf-Parameter auftraten. Von 48 Patienten (1,3 %) wurden 72 unerwünschte Ereignisse angegeben, darunter insbesondere Magen-Darm-Beschwerden (24 Nennungen), Herzklopfen und Palpitationen (10), Schwindel (7), Kopfschmerzen (7) und Flush-Symptomatik (3). Ärztlicherseits wurde ein Zusammenhang mit der Therapie nur bei 7 Fällen mit Magen-Darm-Beschwerden, 3 Fällen mit Herzklopfen, 2 Fällen mit Kopfschmerzen oder Schwindel, sowie in je einem Fall Kreislaufstörungen, Schlaflosigkeit oder innerer Unruhe gesehen. Bemerkenswert vor allem im Zusammenhang mit der Anwendung von Weißdorn-Präparaten bei Patienten mit Neigung zu bradykarden oder hypotonen Kreislauf-Dysregulationen waren die Ergebnisse der Auswertungen statistischer Subkollektive. Diese weisen darauf hin, dass Blutdrucksenkungen unter der Weißdorn-Therapie nur bei hypertoner, nicht dagegen bei normo- oder hypotoner Ausgangslage und Frequenzsenkungen nur bei tachykarder, nicht dagegen bei normfrequenter oder bradykarder Ausgangslage zu erwarten sind [111].

Resorption: Untersuchungen beim Menschen über Resorption, Verteilung, Metabolismus und Elimination von Crataegus-Präparaten und der in ihnen vorkommenden oligomeren Procyanidine und Flavonoide liegen nicht vor. An Mäusen wurden orientierende Untersuchungen mit ¹⁴C-markierten Catechinen, trimeren und oligomeren Procyanidinen und einer Procyanidin-Gesamtfraktion durchgeführt [4]. Gemessen wurde die Radioaktivität, die allerdings nicht einzelnen Inhaltsstoffen oder Metaboliten zugeordnet werden kann. Dabei ließ sich eine enterale Resorption (möglicherweise 20 bis 30 % oder mehr) nachweisen. Nennenswerte Mengen erscheinen im Körper bereits innerhalb 1 h, die Resorption scheint sich insgesamt über mehrere Stunden zu erstrecken. Bestandteile der oligomeren Procyanidine binden sich an Plasma- und Gewebsproteine und werden im Körper weit verteilt, einschließlich des Gehirns. Nach siebentägiger Fütterung waren die Organkonzentrationen durchschnittlich 2- bis 3mal höher als nach Einmalgabe. Eine Anreicherung erfolgt u.a. im Myokard. Die Ausscheidung bei chronischer Fütterung findet überwiegend in die Faeces statt. Angaben über Placentagängigkeit und Übertritt in die Muttermilch liegen nicht vor.

Elimination: Angaben über einen eventuellen Einfluss von Alter und Krankheiten (z.B. Nieren-, Lebererkrankungen) liegen nicht vor.

Anwendungsgebiete [-]

Wässrig-alkoholische Zubereitungen. Nachlassende Leistungsfähigkeit des Herzens entsprechend Stadium II nach NYHA [34]. In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie erwies sich Zubereitung 1 (Tagesdosis 1800 mg) in Kombination mit einem Diuretikum auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III als wirksam [106]. Droge als Teeaufguss. Nachlassende Leistungsfähigkeit des Herzens, Druck- und Beklemmungsgefühl in der Herzgegend (Standardzulassung Nr. 1349.99.99).

Dosierung & Art der Anwendung [+]

Unerwünschte Wirkungen [-]

Keine bekannt [34]. Auch unter der sehr hohen Extrakt-Tagesdosis von 1800 mg (Zubereitung 1) wurde in einer dreiarmigen placebokontrollierten Doppelblindstudie von 16 Wochen Dauer keine auf den Extrakt zu beziehende unerwünschte Wirkung beobachtet. Die Analyse der Daten zur Sicherheit in den drei Therapiegruppen (900 mg bzw. 1800 mg Extrakt, Placebo) ergab, dass die Verträglichkeit der beiden Verum-Formulierungen mindestens der des Placebos vergleichbar, in einigen Aspekten sogar diesem überlegen war: Die Zahl der unerwünschten Ereignisse wurde dosisabhängig geringer, wobei dieser Effekt besonders die Symptomengruppe „Schwindel/Benommenheit“ betraf [106]. Eine Beeinflussung des Reaktionsvermögens durch Crataegus-Präparate ist bislang nicht bekannt.

Abhängigkeit

Hinweise auf physische und/oder psychische Abhängigkeit liegen nicht vor.

Schwangerschaft

Berichte über die Anwendung von Crataegus-Präparaten während der Schwangerschaft liegen nicht vor.

Stillperiode

Berichte über die Anwendung von Crataegus-Präparaten während der Stillperiode liegen nicht vor.

Gegenanzeigen/

Anwendungsbeschränkungen

Überempfindlichkeit auf Crataegus bzw. seine Inhaltsstoffe. Fallberichte und weitere Gegenanzeigen sind derzeit nicht bekannt [34].

Wechselwirkungen [-]

Berichte über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bzw. Therapien sind derzeit nicht bekannt [34]. In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie an Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III wurden keine Wechselwirkungen von Zubereitung 1 (Tagesdosis 900 mg bzw. 1800 mg) mit einem als Basismedikation eingesetzten Diuretikum (Kombination Triamteren/Hydrochlorothiazid) verzeichnet [106].

Volkstümliche Anwendungen &

andere Anwendungsgebiete [-]

Die Droge sowie wässrige, wässrig-alkoholische (sofern nicht der Monographie [34] bzw. Standardzulassung entsprechend), weinige Auszüge und Frischpflanzensaft werden traditionell zur Stärkung und Kräftigung der Herz-Kreislauf-Funktion eingenommen. Diese Angaben beruhen ausschließlich auf Überlieferung und langjähriger Erfahrung [34]. In der Veterinärmedizin wird ethanolischer Auszug aus Weißdornfrüchten und Weißdornblättern mit Blüten (1 ml enth.: 663 mg Auszug aus Weißdornfrüchten und 22 mg Auszug aus Weißdornblättern mit Blüten, Auszugsmittel Ethanol 45 %) traditionell zur Unterstützung der Herz-Kreislauf-Funktion bei Hund, Katze und Pferd eingesetzt [51].

Toxikologie [-]

Tox. Inhaltsstoffe und Prinzip: Crataegus-Präparate sind bislang bei kurzfristiger oder chronischer Anwendung mit keiner relevanten klinischen Toxizität in Erscheinung getreten [34].

Acute Toxizität:

Mensch. Intoxikationserscheinungen sind bisher nicht bekannt geworden.

Tier. Zubereitung 1 wurde oral und intraperitoneal bei Mäusen (NMRI) und Ratten (Sprague-Dawley) einmalig verabreicht. Nach p.o. Gabe auch der Maximaldosis von 3,0 g/kg KG wurden weder Letalität noch pathologische Befunde beobachtet. Nach intraperitonealer Applikation traten Sedierung, Piloarrektion, Dyspnoe und Tremor auf; die LD₅₀ i.p. betrug 1170 mg/kg KG bei der Maus und 750 mg/kg KG bei der Ratte [113].

Chronische Toxizität:

Mensch. Nicht bekannt.

Tier. Ratten (Sprague-Dawley) und Beagle-Hunden wurde Zubereitung 1 über 26 Wochen in den Dosisstufen 30, 90 und 300 mg/kg KG täglich oral verabreicht. Pro Dosisstufe und Kontrollgruppe wurden jeweils 20 weibliche und 20 männliche Ratten bzw. 4 weibliche und 4 männliche Hunde verwendet. Es traten keine behandlungsbedingten klinischen Veränderungen, Beeinträchtigung der Futteraufnahme oder nennenswerte Verminderung der Körpergewichtszunahme auf. Die hämatologischen und klinisch-chemischen Befunde waren normal. Die im Anschluss an die Applikationsperiode durchgeführte pathologisch-anatomische und histopathologische Untersuchung erbrachte auch bei der höchsten Dosisgruppe keine substanzbedingten Auffälligkeiten. Für beide Tierspecies ergab sich eine „no effect“-Dosis von 300 mg/kg KG p.o [113].

Mutagen: Zubereitung 1 wurde in verschiedenen Mutagenitätstests untersucht: Ames-Test: Es wurden Untersuchungen mit und ohne metabolische Aktivierung (Rattenleber S9-Mix) an folgenden Stämmen von S. typhimurium durchgeführt: TA 1535, 1537, 1538, 98, 100. Bis zu einer Dosis von 1,5 mg/Platte (höchste erreichbare Konzentration) ergaben sich keinerlei Hinweise auf eine Erhöhung der Revertantenzahlen und damit auf ein mutagenes Potential [113]. Im Chromosomenaberrationstest mit kultivierten menschlichen Lymphozyten (mit und ohne Verwendung von Rattenleber S9-Mix als metabolisches Aktivierungssystem) zeigte sich bis zu einer Konzentration von 150 μg/mL (höchste erreichbare Konzentration) im Vergleich zur Lösungsmittelkontrolle keinerlei Zunahme der chromosomalen Aberrationen [113]. Im Mäuselymphomtest wurden keine mutagenen Effekte (bis 525 μg/mL ohne S9-Mix, bis 625 μg/mL mit S9-Mix) nachgewiesen [113]. Micronucleus-Test: Eine einmalige orale Gabe der sehr hohen Dosis von 5 g/kg KG an der Maus erbrachte keinerlei Hinweise auf Mutagenität oder Knochenmarks-Toxizität [113].

Carcinogen: Die Befunde zur Genotoxizität und Mutagenität ergeben keine Hinweise auf ein carcinogenes Risiko von Crataegus-Zubereitungen. Studien zur Carcinogenität von Crataegus-Zubereitungen liegen jedoch nicht vor [34].

Reproduktion: Orale Dosen der Zubereitung 1 bis zu 1,6 g/kg KG bei Ratte und Kaninchen zeigten keine teratogene Wirkung. Bei der Ratte beeinflusste der Extrakt weiterhin weder die Peri- und Postnatalentwicklung noch die Fertilität behandelter männlicher und weiblicher Ratten sowie ihrer F1-Nachkommen [114].

Sensibilisierung: Immuntoxizität Es liegen keine Daten über ein mögliches sensibilisierendes Potential von Crataegus vor.

Therapie: Berichte über akute oder chronische Überdosierungen bzw. Vergiftungen mit Crataegus liegen nicht vor[34] und dementsprechend auch keine Behandlungsvorschläge für solche Situationen. Sollte absichtlich oder versehentlich die Einnahme hoher, d. h. weit über dem therapeutischen Bereich liegender Dosen vorkommen, scheint es sinnvoll, die Herz-Kreislauf-Funktionen zu überwachen (u. a. EKG, Blutdruck, Puls) und ggf. symptomatische Maßnahmen zu unternehmen.

Literatur [-]

1. Krüßmann G (1976) Handbuch der Laubgehölze, Parey, Berlin Hamburg, S. 427

2. Mabberley DI (1987) The Plant Book, Universität Press, Cambridge, S. 152

3. Nikolov N, Wagner H, Chopin J et al. (1981) Recent Investigations of Crataegus Flavonoids. In: Farkas L, Gabor M, Källar F, Wagner H (Eds.) Studies in Organic Chemistry 11, Flavonoids and Bioflavonoids, Elsevier, Amsterdam Oxford New York, S. 325-351

4. Hecker-Niediek A (1988) Dissertation, Universität Marburg

5. Fiedler U, Hildebrand G, Neu R (1953) Arzneim Forsch (Drug Res) 3:436-437

6. Pizarro CM (1966), Sinopsis de la flora chilena, Ediciones de la Universidad, S. 16, 154

7. Upton R (1999), Hawthorn Leaf with Flowers, American Herbal Pharmacopeia, S. 10-11

8. Upton R (1999), Hawthorn Berry, American Herbal Pharmacopeia, S. 9

9. Hoffmann F (1961) Pharm Acta Helv 36:30-39 [PubMed]

10. Schrall R, Becker H (1977) Planta Med 32:297-307 [PubMed]

11. Lewak S (1965) Acad Pol Ser Sci Biol 13:121-124

12. Wagner H, Tittel G (1983) HPLC als Analysen- und Standardisierungsmethode von herzwirksamen Drogen. In: Rietbrock N, Schnieders B, Schuster J (Hrsg.) Wandlungen in der Therapie der Herzinsuffizienz, Vieweg, Braunschweig Wiesbaden, S. 33-41

13. Hiermann A, Kartnig T, Azzam D (1986) Sci Pharm 54:331-337

14. Schindler H (1955) Inhaltsstoffe und Prüfmethoden homöopathisch verwendeter Heilpflanzen, Edition Cantor, Aulendorf i. Württ, S. 82

15. Wagner H, Bladt S, Zgainski EM (1983) Drogenanalyse, Dünnschichtchromatographische Analyse von Arzneidrogen, Springer, Berlin Heidelberg New York, S. 166

16. Kartnig T, Hiermann A, Azzam S (1987) Sci Pharm 55:95-100

17. Wichtl M (1997) Teedrogen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, S. 172, 174

18. Hölzl J, Strauch A (1977) Planta Med 31:141-153 [PubMed]

19. Bersin T (1951) Helv chim Acta 34:1868-1890

20. Bersin T (1952) Helv chim Acta 35:1891-1895

21. Tschesche R, Poppel G (1953) Chem Ber 86:626-629

22. Tschesche R, Poppel G (1959) Chem Ber 92:320-328

23. Wagner H, Tittel G, Bladt S (1983) Dtsch Apoth Ztg 123:515-521

24. Flück H, Schwabe H (1968) Planta Med 16:257-268 [PubMed]

25. Simova M, Pangarova T (1983) Pharmazie 38:791-792

26. Hiermann A, Kartnig T (1984) Sci Pharm 52:30-35

27. Fiacarra P, Fiacarra R, Tommasini A (1984) Farmaco Ed Prat 39:149-157

28. Thompson D, Jacques D, Haslam E et al. (1972) J Chem Soc Perk Trans 1:1387-1399

29. Bate-Smith EC (1975) Phytochemistry 14:1107-1113

30. Kakác B, Vejdelek ZJ (1982) Handbuch der Photometr. Analyse organischer Verbindungen 2. Werg. B. Verlag Chemie, Weinheim, S. 43-44

31. Loew D (1997) Phytomed 4:267-271

32. Siegel G, Casper U (1995) Crataegi folium cum flore. In: Loew D, Rietbrock N (Hrsg.) Phytopharmaka in Forschung und klinischer Anwendung. Steinkopff, Darmstadt, S.1-15

33. Gabard B, Trunzler G (1983) Zur Pharmakologie von Crataegus. In: Rietbrock N, Schnieders B, Schuster J (Hrsg.) Wandlungen in der Therapie der Herzinsuffizienz, Friedr Vieweg, Braunschweig Wiesbaden, S. 43-53

34. BAz Nr. 133 vom 19.7.1994

35. Leukel-Lenz A (1988) Dissertation, Universität Marburg

36. Mävers WH, Hensel H (1974) Arzneim Forsch 24:783-785 [PubMed]

37. Roddewig C, Hensel H (1977) Arzneim Forsch 27:1407-1410 [PubMed]

38. Kaul R (1998), Der Weißdorn, Wiss. VerlagsGmbH, Stuttgart, S. 33-44

39. Pharmacopeial Forum Vol 26 (5) Sept.-Okt. 2000, S. 1357-1362

40. Trunzler G, Schuler E (1962) Arzneim Forsch 12:198-202 [PubMed]

41. Occhiuto F, Circosta C, Costa R et al. (1986) Plant Med Phytother 20:52-63

42. Leukel A, Fricke U, Hölzl J (1986) Planta Med 52:545-546

43. Occhiuto F, Circosta C, Briguglio F et al. (1986) Plant Med Phytother 20:37-51

44. Pharmeuropa, Vol 13, No 1, January 2001, S. 225-226, 579-580

45. PhEur

46. HPUS

47. Wittig J, Leipholz I, Graefe U et al. (2002) Extracts of Crataegus, Arzneim.-Forsch./Drug Research 52:89-96

48. Rohr R, Meier B (1997), Crataegus. Dtsch Apoth Ztg 137:3740-3752

49. Kurzmann M, Schimmer O (1996) Weißdorn, DAZ 136:2759-2764

50. Rohr G (1999) Analytical Investigation on and isolation of procyanidins from Crataegus leaves with flowers, Dissertation, Zürich

51. BAZ Nr. 107 vom 12.06.2001 i. d. F. v. BAZ Nr. 231 vom 11.12.2001

52. Chin. P. 9/1997

53. Stöger EA (2001), Arzneibuch der chinesischen Medizin (Übers.), Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart, Crataegi Fructus, S. 1-4

54. Ohwi J (1965), Flora of Japan, Smith-Sonian Institution, Washington DC, S. 546

55. Duke JA, Ayensu ES (1985) Medicinal Plants of China, Vol.2, Reference Publications, Inc. Algonac, S. 542

56. Keys JD (1976) Chinese Herbs, Swindon Book company, Ltd., Hongkong, S. 168

57. Ammon HPT, Kaul R (1994) Dtsch Apoth Ztg 134:2433-2436

58. Ammon HPT, Kaul R (1994) Dtsch Apoth Ztg 134:2521-2527

59. Ammon HPT, Kaul R (1994) Dtsch Apoth Ztg 134:2631-2636

60. Brixius K, Frank K, Münch G et al. (1998) Herz/Kreisl 30:28-33

61. Schwinger RHG, Pietsch M, Frank K et al. (2000) J Cardiovasc Pharmacol 35:700-707 [PubMed]

62. Schmidt-Schweda S, von Burstin J, Möllmann H et al. (2000) Z Kardiol 89, Suppl. 5, Abstr. 797, 164

63. Joseph G, Zhao Y, Klaus W (1995) Arzneim Forsch 45:1261-1265 [PubMed]

64. Siegel G, Casper U, Schnalke F (1996) Phytoth Res 10:195-198

65. Pöpping S, Rose I, Ionescu I et al. (1995) Arzneim Forsch 45:1157-1161 [PubMed]

66. Koch E, Chatterjee SS (2000) Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 361:R48 Abstr. 180

67. Nasa Y, Hashizume H, Ehsanul Hoque AN et al. (1993) Arzneim Forsch 43:945-949 [PubMed]

68. Krzeminski T, Chatterjee SS (1993) Pharm Pharmacol Lett 3:45-48

69. Chatterjee SS, Koch E, Jaggy H et al. (1997) Arzneim Forsch 47:821-825 [PubMed]

70. Chatterjee SS, Porc M, Krzeminski TF (1998) Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 358:R488

71. Koch E (2002) Firma Dr. Willmar Schwabe Arzneimittel, Karlsruhe, Interner Bericht

72. Al Makdessi S, Sweidan H, Dietz K et al. (1999) Basic Res Cardiol 94:71-77 [PubMed]

73. Rothfuß MA, Pascht U, Kissling G (2001) Arzneim Forsch 51:24-28 [PubMed]

74. Al Makdessi S, Sweidan H, Müller S et al. (1996) Arzneim Forsch 46:25-27 [PubMed]

75. Müller A, Linke W, Klaus W (1999) Planta Med 65:335-339 [PubMed]

76. Franck U (1998) Dissertation, Ludwig-Maximilians-Universität München

77. Vierling W, Brand N, Gaedcke F et al. (2000) Dtsch Apoth Ztg 140:5301-5306

78. Kim SH, Kang KW, Kim KW et al. (2000) Life Sci 67:121-131 [PubMed]

79. Koch E, Chatterjee SS (2000) Symposium on Cytokines and Apoptosis in the Cardiovascular System, 27.-28. Januar, Halle

80. Bahorun T, Trotin F, Pommery J et al. (1994) Planta Med 60:323-328 [PubMed]

81. Manfred L (1958) Siete mil recetas botanicas a base de mil trescientas plantas medicinales. Editorial Kier, Talcahuano Buenos Aires, S. 264

82. Franke W (1981) Nutzpflanzenkunde. Thieme, Stuttgart New York, S. 301

83. BAz Nr.190a v. 10.10.1985 i.d. F. v. BAz Nr.109a v. 16.06.1987

84. Nicolov N, Seligmann O, Wagner H et al. (1982) Planta Med 44:50-53 [PubMed]

85. Tittel G, Wagner H (1982) Analysis and isolation of phenolics from plants by HPLC. In: Farkas L, Gábar M, Kállar F, Wagner H (Eds), Studies in Organic Chemistry 11, Flavonoids and Bioflavonoids. Elsevier, Amsterdam Oxford New York, S. 299-310

86. Parey Blumengärtnerei Berlin (1958) Parey, Berlin Hamburg, S. 809

87. Hegi G (1908-1931) Illustrierte Flora von Mitteleuropa, Bd. IV 2b, JF Lehmanns-Verlag, München, S. 725-739

88. Hgn, Bd. 6, S. 115

89. Schüssler M, Fricke U, Nikolov N et al. (1991) Planta Med 57, Suppl. 2, A133

90. PF X

91. DAB 2000

92. DAC 1999

93. Ph. Eur. Kommentar NT 2000

94. Schüssler M, Hölzl J (1992) Dtsch Apoth Ztg 132:1327-1329

95. Ph.Helv.

96. DAC 2000

97. Paulus E, Yu-He D (1987) Handbuch der chinesischen Heilpflanzen. Haug, Heidelberg, S. 275-276

98. Vibes J, Lasserre B, Gleye J et al. (1994) Prostaglandins Leukotrienes and Essent Fatty Acids 50:173-175[PubMed]

99. Eichstädt H, Bäder M, Danne O et al. (1989) Therapiewoche 39:3288-3296

100. Weikl A, Noh HS (1992) Herz + Gefäße 11:516-524

101. Eichstädt H, Störk T, Möckel M et al. (2001) Perfusion 14:212-217

102. Zapfe G jun. (2001) Phytomed 8:262-266

103. Weikl A, Assmus KD, Neukum-Schmidt A et al. (1996) Fortschr Med 114:291-296 [PubMed]

104. Leuchtgens H (1993) Fortschr Med 111:352-354 [PubMed]

105. Tauchert M, Gildor A, Lipinski J (1999) Herz 24:465-474 [PubMed]

106. Tauchert M (2002) Am Heart J 143:910-915 [PubMed]

107. Bödigheimer K, Chase D (1994) Münch Med Wochenschr 136 Suppl. 1:7-11

108. Schmidt U, Kuhn U, Ploch M et al. (1994) Münch Med Wochenschr 136 Suppl. 1:13-19

109. Förster A, Förster K, Bühring M et al. (1994) Muench Med Wochenschr Suppl. 1:21-26

110. Tauchert M, Ploch M, Hübner WD (1994) Muench Med Wochenschr, Suppl. 1, 27-33

111. Schmidt U, Albrecht M, Podzuweit H et al. (1998) Fortschr Med 116:117-123

112. Walker AF, Marakis G, Morris AP et al. (2002) Phytother Res 16:48-54 [PubMed]

113. Schlegelmilch R, Heywood R (1994) J Am Coll Tox 13:103-111

114. Albrecht A, Juretzek W (1995) Springer Loseblatt System Naturheilverfahren

115. Shanthi R, Parasakthy K, Deepalakshmi PD et al. (1994) Indian J Biochem Biophys 31:143-146 [PubMed]

116. Shanthi R, Parasakthy K, Deepalakshmi PD et al. (1996) J Clin Biochem Nutr 20:211-223

117. Rietbrock N, Hamel M, Hempel B et al. (2001) Arzneim Forsch 51:793-798 [PubMed]

118. Müller A, Linke W, Zhao Y et al. (1996) Phytomed 3:257-261

119. Zhang Z, Chang Q, Zhu M et al. (2001) J Nutr Biochem 12:144-152 [PubMed]

120. Christensen KJ (1992) Systematic Botany Monographs, The American Society of Plant Taxonomists, S. 1-2, 30-35, 64, 100

121. Lamaisan JL, Carnat A (1990), Teneur en principaux flavonoides des fleurs et des Feuilles de Crataegus monogyna Jacq. et de Crataegus laevigata (Poiret) DC. (Rosaceae), Pharm. Acta Helv. 65:315-320

122. HPRS-2000

123. Rehwald A, Meier B, Sticher O (1994) Qualitative and quantitative reversed-phase high-performance liquid chromatography of flavonoids in Crataegus leaves and flowers, J. chromatogr. 677:25-33

124. HAB 1

125. Eichstädt H, Störk T, Funk P et al. (2003) Einfluss von Crataegus-Extrakt WS® 1442 auf die linksventrikuläre Ejektionsfraktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Perfusion 16:400–-401

126. Pittler MH, Schmidt K, Ernst E (2003) Hawthorn extract for treating chronic heart failure: meta-analysis of randomised trials. Am J Med 114:665-74 [PubMed]

127. Schulz V, Hänsel R (2003) Rationale Phytotherapie. Ratgeber für Ärzte und Apotheker. 5. Auflage, Springer Berlin Heidelberg New York 2003 p. 145

128. Holubarsch CJF, Colucci WS, Meinertz T et al. (2000) Survival and prognosis: Investigation of Crataegus extract WS®1442 in congestive heart failure (SPICE) – rationale, study design and study protocol. European Journal of Heart Failure 2:431–437

129. Holubarsch CJF, Colzcci WS, Meinertz T et al. (2007) Survival and prognosis investigation of Crataegus-Extrakt WS®1442 in CHF. The first mortality and morbidity trial with a herbal medicinal product. American College of Cardiology Annual Meeting, New Orleans, 27. March 2007

130. Guo R, Pittler MH, Ernst E (2008) Hawthorn extract for treating chronic heart failure. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD005312. DOI: 10.1002/14651858.CD005312.pub2

131. Holubarsch C, Colucci W, Meinertz T et al. (2008) Crataegus extract WS 1442, congestive heart failure, survival efficacy, safety, controlled randomized trial. Eur J Heart Failure 10:1255–1263 [PubMed]

132. Zick MS, Vautaw BM, Gillespie B et al. (2009) Hawthorn extract randomized blinded chronic heart failure (Herb CHF) trial. Eur J Heart Failure 11:990–999

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Datenstand

24.01.2013