Cannabis
Cannabis indicae herba (Indischer Hanf)
Verfasser
Stephan Schmidt; aktualisiert V. Schulz
Übersicht
C > Cannabis > Cannabis sativa L. > Cannabis indicae herba (Indischer Hanf)
Gliederung
G Cannabis
D Cannabis indica hom. HPUS 78
D Cannabis indicae herba (Indischer Hanf)
D Cannabis sativa hom. HPUS 78
D Cannabis sativae fructus (Hanffrüchte)
Synonyme
Herba Cannabis indicae; Summitates Cannabis
Sonstige Bezeichnungen
dt.:Haschisch, Haschischkraut, Indischer Hanf, Kif, Marihuana, Rauschhanf; Gallow Grass, Grass, Hashish, Indian Cannabis, Pot, Shit; Herbe de chanvre; Hachich, Haxix, Marijuana.
Offizinell
Cannabis indicae herba – Belg IV; Hisp IX; Ital VI; Herba Cannabis indicae – Ned V; EB 6; Herba Cannabis – Helv V; Cannabis – Mar 29; Cannabis – BPC 49
Definition der Droge
Die Droge besteht aus den getrockneten blühenden oder mit Früchten versehenen Zweigspitzen der weiblichen Pflanzen.
Stammpflanzen: Cannabis sativaL. var. indica LAM. EB 6.
Herkunft: Vorderasien, indischer Subkontinent, bes. NW-Indien, Iran, Afghanistan; kultiviert in Indien, Iran, Türkei, Israel, Nord-Afrika und im tropischen Amerika [106]. EB 6 erwähnt besonders Kulturen in Südafrika und Nordamerika. Die Bedeutung dieser Angabe wird allerdings durch das Alter der Monographie relativiert. Der Anbau von Pflanzen der Gattung Cannabis ist heute in vielen Ländern gesestzlich untersagt oder unterliegt strengen Restriktionen. S. a. → Gesetzl. Bestimmungen.
Gewinnung: Je nach Provenienz wird die Droge a) durch Abstreifen der Blätter, b) Abstreifen des von den Blüten- und Fruchtständen abgesonderten Harzes und Formung zu Kugeln oder Platten oder c) durch Abschneiden der gerade fruchtenden, 5 bis 10 cm langen Zweigspitzen, Entfernen der Blätter, Pressen und Bündeln der Triebspitzen erhalten. Die Art der Gewinnung bestimmt die Zusammensetzung der Droge, so daß sich a) blattreiche, b) überwiegend aus Harz bestehende und c) harzhaltige Triebspitzen enthaltende Qualitäten unterscheiden lassen.
Handelssorten: Bei Ganja, einer indischen Provenienz von hoher Qualität, handelt es sich um von Laubblättern befreite Zweigspitzen. Chur und Guaza sind ähnliche Drogenpräparationen. Kiffi bezeichnet Stengel und Zweige aus marokkanischem Anbau. Charas, Chira oder Churus besteht überwiegend aus rohem Harz und stammt aus den Bergregionen Nepals und Turkestans. Bhang aus Indien, Griffa aus Marokko und das ursprünglich aus Mittel- und Südamerika kommende Marihuana werden zu einem hohen Anteil aus Blättern gewonnen. In der Rauschgiftszene wird hauptsächlich in Haschisch und Marihuana unterschieden. Haschisch, ursprünglich ein arabischer Sammelbegriff für verschiedene Drogenqualitäten, steht dabei für sehr harzreiche Präparationen, während mit dem Begriff Marihuana aus Blättern erhaltene Droge gekennzeichnet wird. Zur Charakterisierung unterschiedlicher Haschischqualitäten sind im Jargon Bezeichnungen wie „Blonder Marokkaner“, „Grüner Türke“, „Schwarzer Afghane“ oder „Roter Libanese“ üblich.
Ganzdroge: Aussehen. Getrocknete Zweigspitzen weiblicher Pflanzen mit Blüten und/oder Früchten oder nur Blätter und Früchte; Blätter häufig zerbrochen und durch Harz mit verblühter Ähre zu einem dichten, zusammengedrückten Knäuel verklebt.
Schnittdroge: Geschmack. Würzig, schwach bitter. Geruch. Kräftig,würzig. Aussehen. Zahlreiche, schmal lanzettliche, am Rande eingerollte Blattstückchen, die auf der dunkelgrünen Oberseite eine helle drüsige Punktierung und auf der leicht behaarten Unterseite die Haupt- und Seitennerven deutlich zeigen; häufig zottig behaarte, braune Stengelteile; Früchte, s. a. → Cannabis fructus.
Mikroskopisches Bild: Bifaziales Blatt mit ein- bis zweireihigem hohen Palisadengewebe und nach außen verdickten Epidermiszellen; viele Oxalatdrusen besonders im Nervenparenchym; in den Siebteilen der kollateralen Gefäßbündel Milchsaftröhren mit bräunlichem Inhalt; Spaltöffnungen nur an der Unterseite; Epidermiszellen in der Flächenansicht der Blattoberseite polygonal oder schwach wellig, unterseitig polygonal buchtig, in der Umgebung der zahlreichen Spaltöffnungen stärker wellig; auf beiden Blattflächen viele einzellige retortenförmige, spitze, gegen die Blattspitze abgebogene Haare, die einen traubenförmigen Zystolithen mit Calciumcarbonat enthalten; auf der Blattoberseite kürzere Haare, mit dem stark gebauchten Fußteil tief ins Mesophyll ragend, auf der Unterseite längere Haare, auf den Nerven bis 500 μm Länge; Hautdrüsen mit einzelligem Stiel und achtzelligem Köpfchen, dessen Sekretzellen in einer Ebene liegen, darüber die Cuticula, blasenförmig abgehoben; kleine Haare mit kurzem Stil und ein- bis zweizelligem, kugeligem Köpfchen.
Pulverdroge: Aussehen. Bräunlichgrün; bifazial gebaute Querschnittsbruchstücke von Blättern, die 1 Palisadenzellreihe und 2 bis 3 Reihen Schwammparenchym erkennen lassen; Gewebefetzen mit Zystolithenhaaren, bis 250 μm lange Drüsenzotten mit leicht abfallendem Köpfchen und zahlreichen Oxalatdrusen; Stengelbruchstücke mit den gleichen Haaren wie die übrigen Drogenteile; Gefäßbündelbruchstücke von zahlreichen Bastfasern umgeben; kugelige bis abgeplattete Pollenkörner, gelb, etwa 25 μm Durchmesser.
Verfälschungen/Verwechslungen: Marihuana wird vor Anwendung als Rauschgift häufig verschnitten, u. a. mitNicotiana tabacum L., Lavandula officinalis CHAIX ex VILL., Nepeta cataria L. oder Origanum vulgare L [31]. Es bestehen Verwechslungsmöglichkeiten, auch wenn das mikroskopische Bild weitgehend typisch ist, so mit Urtica-Arten, Moraceen, Ulmaceen und Boraginaceen, die ähnliche Zystolithen- oder andere ähnliche Haare wie Cannabis sativa L. aufweisen [32].
Inhaltsstoffe: Die Droge kann alle für die oberirdischen Pflanzenteile unter Inhaltsstoffe der Art angegebenen Verbindungen enthalten. Anders als bei frischem Pflanzenmaterial ist, abhängig von Trocknungsprozeß und Lagerung, ein unterschiedlich stark ausgeprägter Anteil decarboxylierter Cannabinoide und cannabinoider Abbauprodukte nachweisbar. S. a. → Stabilität.
Identitaet: Farbreaktionen. Die Farbreaktionen der Arzneibücher basieren auf der Reaktion nach Beam Hisp IX/Ned 5. Die durch Zugabe von 0,5 N ethanolischer Kalilauge zu einem Petroletherextrakt erzeugte Violettfärbung zeigt die Anwesenheit von CBD oder CBN an, für die unter den Reaktionsbedingungen die oxidative Bildung p-chinoider Strukturen beschrieben ist [33]. Weitere Farbreaktionen sind der Test nach Duquenois-Levin, der mit Acetylaldehyd und Vanillin in ethanolischer Salzsäure eine violette Färbung zeigt, und der Test nach Ghamrawi, der auf einer Rotfärbung nach Zugabe von p-Dimethylaminobenzaldehyd in Schwefelsäure beruht. Beide Reaktionen sind im Vergleich zum Beam-Test weniger spezifisch, allerdings weist die Reaktion nach Duquenois eine höhere Empfindlichkeit auf [34]. Für forensische Zwecke wird heute zumeist der Echtblausalz B-Test genutzt, bei dem durch Reaktion der Cannabinoide mit wäßriger Echtblausalz B-Lösung rötlich violette Azofarbstoffe erzeugt werden. Auch wenn der Test als relativ spezifisch gilt [35], geben einige andere Pflanzen, wie z. B. Myristica fragrans HOUTT., ebenfalls in diesem Test einen positiven Nachweis [36]. Die Spezifität des Tests läßt sich in Kombination mit Mikroskopie und DC noch erhöhen [37]. DC-Nachweis. Für einen DC-Nachweis ist eine Vielzahl von Trennsystemen beschrieben. So werden mit Benzol, Benzol/ n-Hexan oder Benzol/ n-Hexan/Diethylamin an Kieselgel bewährte Trennungen erreicht [36]. Auch Petrolether/Ether-Mischungen werden häufig verwendet [38]. Außerdem sind zweidimensionale Trennsysteme mit erhöhter Selektivität beschrieben. Die einzelnen Cannabinoide werden in der Regel durch Besprühen mit Echtblausalz B-Lösung detektiert [36]. Sonstige. Neben den o. g. einfacheren Verfahren gehören heute IR, GC, GC-MS und HPLC speziell auch im Bereich der forensischen Analytik zu den Standardtechniken für einen Nachweis der Cannabinoide bzw. der Droge [36], [39]-[47].
Reinheit: Asche: Max. 15 % EB 6. Säureunlösliche Asche: Max. 5 % USP XI.
Gehalt: Extraktgehalt in Ethanol 90 %: Mind. 15 % Ned V. Mittlere Werte für den Gehalt an Δ-9-THC: Marihuana ca. 1 % Δ -9-THC , Ganja ca. 3 % Δ-9-THC und Haschisch ca. 5 % Δ-9-THC Mar 29. Der Gehalt an psychotrop wirksamem Δ-9-THC bzw. seiner Vorstufe Δ-9-THCA kann sehr stark variieren.
Gehaltsbestimmung: Da die Arzneibuchmonographien zu Herba Cannabis älteren Datums sind, wird dort außer der gravimetrischen Bestimmung Ned V der mit EtOH extrahierbaren Bestandteile keine weitere Gehaltsbestimmung vorgesehen. Der Gehalt an Cannabinoiden in der Pflanze wie in der Droge wird in der Regel mittels GC oder HPLC bestimmt [36], [43], [45], [48]-[55]. Die analysenbedingte Decarboxylierung der Cannabinoid-Carbonsäuren bei der GC-Analyse kann durch Silylierung der Cannabinoide oder andere Derivatisierungen verhindert werden, so daß wie bei der HPLC auch mittels GC eine Bestimmung nichtdecarboxylierter und decarboxylierter Cannabinoide nebeneinander möglich ist. Es werden u. a. beispielhaft folgende chromatographische Trennverfahren empfohlen: [36] a) HPLC, isokratisch: Säule: 250 × 4,6 mm Innendurchmesser gefüllt mit Scherisorb ODS 5 bzw. 10 μm. Mobile Phase: Methanol/Wasser/Essigsäure 75:23,71,3 (V/V). Flußrate: 1,8 mL/min. Detektion: UV bei 230 nm. Testlösung: 5 bis 10 mg Cannabisöl, 50 bis 100 mg Cannabisharz oder 150 bis 200 mg Pflanzenmaterial werden mit 1 mL Methanol-Chloroform-Mischung (9:1) und 0,8 % m/V Dioctylphthalat als internem Standard versetzt und verschlossen 15 min mit Ultraschall behandelt. Nach 5minütigem Zentrifugieren bei 3.500 Upm und Filtration kann die Lösung zur Injektion verwendet werden. Sofern die Cannabinoide nur in decarboxylierter Form bestimmt werden sollen, werden 100 μL der Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird 5 min bei 200 bis 210 °C erhitzt und nach Abkühlen in 100 μL mobiler Phase gelöst. Injektionsvolumen: 2 bis 3 μL. b) HPLC mittels Gradient: Säule: → s. o. Mobile Phase: Am Start 80 % Methanol/20 % 0,02 N-Schwefelsäure, linearer Gradient in 20 min auf 90 % Methanol/10 % 0,02 N-Schwefelsäure. Flußrate 1,5 mL/min. Detektion, Testlösung und Injektionsvolumen wie unter a) zitiert. c) GC: Säule: OV-1, quervernetzte Kapillare, Filmdicke 0,2 μm, Länge 25 m × 0,32 mm Innendurchmesser, Trägergas Stickstoff. Detektor: FID. Injektionstechnik: Split-Modus im Verhältnis 1:60. Flußrate: Etwa 100 cm 3/s bestimmt bei einer Ofentemperatur von 150 °C. Make-up-Gas: Stickstoff mit 18 mL/min. Arbeitstemperaturen: Injektor 250 °C, Detektor 250 °C. Temperaturprogramm: Start bei 50 °C, nach 1 min Anstieg um 5 °C/min auf 170 °C, Anstieg um 2 °C/min auf 250 °C. Neben den genannten Möglichkeiten ist auch die densitometrische Bestimmung der Cannabinoide nach DC-Auftrennung beschrieben [56]. Für pharmakologische, toxikologische und forensische Zwecke werden die Cannabinoide häufig mittels GC/MS-Kopplung, RIA oder EIA quantifiziert [36], [57]-[61].
Stabilität: Cannabinoidcarbonsäuren werden besonders bei erhöhter Lagertemperatur zu phenolischen Cannabinoiden decaboxyliert. Diese können oxidativ oder photochemisch weiter abgebaut werden. Ein nennenswerter oxidativer Abbau der phenolischen Cannabinoide in getrocknetem Drogenmaterial vollzieht sich erst bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur [63]. Bedeutende Abbauprodukte mit cannabinoider Struktur sind CBN aus Δ-9-THC, CBL aus CBC, und CBE aus CBD. Untersuchungen an Lösungen der Reinsubstanzen, an Extrakten, getrocknetem Pflanzenmaterial und geprpeßtem Harz unter dem Einfluß von Raumlicht belegen durch deutliche Rückgänge im Gehalt, daß die phenolischen Cannabinoide lichtempfindlich sind [63]. UV-Bestrahlung beschleunigt den Abbau der Cannabinoide [64]. Bei Bestrahlung von CBD mit UV-Licht nicht natürlich vorkommender, kurzer Wellenlänge kann Δ-9-THC gebildet werden [65]. Angesichts der belegten Lichtempfindlichkeit ist o. g. Lichtschutzvermerk Hisp IX, Helv V gerechtfertigt.
Lagerung: Vorsichtig Helv V, EB 6. Vor Licht geschützt über Kalk Hisp IX, Helv V. Hinweis: Untersuchungen mitΔ-9-THC zeigen, daß es eine hohe Affinität zu Kunststoffmaterialien und Gummiteilen aufweist und von diesen leicht absorbiert wird [62].
Verwendung:
Sonstige Verwendungen: Die Fasergewinnung ist noch immer in vielen Regionen ein bedeutender Wirtschaftsfaktor [99]. „Faserhanf“-Sorten stellen ein hauptsächlich nach Wuchsform selektiertes Pflanzenmaterial dar, das nicht zwingend nur zu geringer Δ-9-THC-Produktion befähigt ist. EG-Verordnungen über einschränkende Maßnahmen bei der Einfuhr von Hanf und Hanfsaaten verlangen daher, daß der Δ-9-THC-Gehalt des oberen Drittels der Pflanze nicht mehr als 0,3 % beträgt [100].
Gesetzliche Bestimmungen: Ausgehend vom Opiumabkommen von 1925 ist die Kontrolle des Verkehrs mit Hanf in internationalen Suchtstoffabkommen mitberücksichtigt. In Einklang mit den aktuellen internationalen Übereinkommen, wie der Single Convention on Narcotic Drugs unterliegen Pflanzen der Gattung Cannabis und Cannabisprodukte in Deutschland den Bestimmungen des Betäubungsmittelgesetzes. Angesichts der gesundheitlichen Gefährdung gibt es im deutschen Recht derzeit keine Unterscheidung in „harte“ Drogen wie z.B. Heroin und „weiche“ Drogen wie z.B. Haschisch oder Marihuana. Cannabisharz und Pflanze und Pflanzenteile der zur Gattung Cannabis gehörenden Pflanzen werden in Anlage I des Betäubungsmittelgesetzes als nicht verkehrsfähige Betäubungsmittel eingestuft. Davon ausgenommen sind die Samen, Pflanzen, die als Schutzstreifen bei der Rübenzüchtung gepflanzt und vor der Blüte vernichtet weden, und Pflanzenteile, wenn der Verkehr mit ihnen zur Gewinnung und Verarbeitung von Fasern für gewerbliche Zwecke dient. Letztere Ausnahme bezieht sich ausdrücklich auf den Verkehr, nicht aber auf den Anbau.
Wirkungen: Die Droge ist durch vielfältige Wirkungen gekennzeichnet, die im Wesentlichen mit den pharmakologischen Eigenschaften der Cannabinoide in Zusammenhang stehen [22]. Psychotrope Wirkungen.Maßgeblich für die Verwendung von Cannabis als Rauschgift. Sie sind beim Menschen nach oraler Gabe von etwa 20 mg Δ-9-THC oder Inhalation einer Zigarette mit einem Gehalt von 2 % Δ-9-THC zu erwarten. Sie gehen mit einer Stimmungsveränderung, Antriebsminderung, Änderungen und Irritationen der Aufmerksamkeit, der Denkabläufe und der Wahrnehmung und einer Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses, des Zeitgefühls und der Bewegungskoordination einher. So wird der Cannabisrausch als ein psychischer Zustand überwiegend angenehm empfundener, entspannter Euphorie mit traumähnlichen Abschnitten beschrieben, in denen sensorische Eindrücke gesteigert oder verändert erlebt werden können. Der Gedankengang kann von spontanen Assoziationen durchbrochen werden. Im Rausch ist die Bewältigung komplexer Aufgaben erschwert, und das Einfühlungsvermögen stumpft ab. Negative Empfindungen wie Angst, Panik und psychotische Zustände sind möglich, aber nicht die Regel. Da die Zusammensetzung, der Gehalt und die Applikationsart der verabreichten Droge variieren können und Umgebung, Erfahrung und Erwartung des Anwenders den Rausch beeinflussen, können der Verlauf und die Intensität des Rausches sowie das ihn begleitende Gefühl von Müdigkeit variieren [66], [67], [68]. Die komplexen, überwiegend subjektiven psychotropen Wirkungen beim Menschen sind im Tierexperiment schwer darstellbar. Dennoch bewirkt die Droge auch dort im freien Verhalten wie in konditionierten Verhaltenstests ein charakteristisches Erscheinungsbild von Effekten, das primär durch eine zentrale Sedierung bestimmt wird. Daneben wird vor allem bei niedrigen Dosen eine zusätzliche stimulierende Wirkung beobachtet, die sich besonders in der Verstärkung verschiedener Reflexe äußert [22]. Ein Beispiel für das Nebeneinander von sedierenden und stimulierenden Effekten ist der sog. „Popcorn-Effekt“ bei der Maus. Durch Δ-9-THC sedierte Mäuse bewegen sich kaum; auf einen Berührungsreiz hin springen sie jedoch hyperstimuliert auf. Der Effekt setzt sich fort, wenn sie beim Aufspringen mit weiteren sedierten Mäusen in Kontakt kommen. Vergleichbare Kombinationen von Sedierung und Reflexsteigerung werden in Testmodellen an Hund und Affe genutzt, um Cannabinoide und verwandte Substanzen auf psychotrope Wirksamkeit zu prüfen [22]. Die Erschwerung der Bewältigung komplexer Aufgaben läßt sich im Tierversuch für verschiedene Spezies wie Ratte, Taube oder Affenarten nach Dosen von 0,5 bis 15 mg/kg KG Δ-9-THC zeigen. Daß auch Marihuanaextrakt zu ähnlichen Beeinträchtigungen führt, zeigt sich u. a. bei der Ratte in Klettertests [22]. Für alle wichtigen einzelnen Cannabinoide wie z. B. Δ-9-THC , CBD, CBC oder CBG sind sedierende Eigenschaften im Tierversuch u. a. bei Maus, Hund und Rhesus-Affe belegt [22], [66], [69]. Zusätzliche psychotomimetische Effekte dagegen zeigt nur ein Teil der Cannabinoide, deren Hauptvertreter Δ-9-THC ist [22]. Für die psychotrope Wirksamkeit erscheinen die Pyranstruktur, die (–)-Konfiguration, die trans-Anordnung und das freie Phenol wichtige Voraussetzungen zu sein [56]. Daher sind auch die wichtigsten durch Hydroxylierung gebildetenΔ-9-THC-Metaboliten wirksam, während CBD, CBC und CBG keine psychotomimetischen Effekte zeigen [22], [72],[73], [74]. Das in der aliphatischen Seitenkette verkürzte Δ-9-THCV und das THC-Abbauprodukt CBN wirken euphorisierend und zeigen ca. ein Viertel bzw. ein Zehntel der Aktivität von Δ-9-THC [29], [69]. Die Anwesenheit der Carboxylgruppe bedeutet eine Inaktivierung der psychotropen Eigenschaften, wie u. a. für Δ-9-THCA B belegt ist[29]. Für solche Cannabinoide, die selbst nur eine leichte oder keine psychotomimetische Wirkung zeigen, sind Wechselwirkungen mit Δ-9-THC erwähnt. So wirkt CBD den stimulierenden Eigenschaften von Δ-9-THC entgegen und verstärkt die sedierenden Effekte [22], [66], während CBN die psychotomimetischen Effekte von Δ-9-THC potenziert [90]. Anders als angesichts der sedierenden Eigenschaften zu erwarten, kann bei Nagern aggressives Verhalten durch Gabe durch Δ-9-THC hervorgerufen werden [22]. Bei anderen Versuchstierarten, wie z. B. Affen, kommt es dosisabhängig zu einer Hemmung der artspezifischen Aggressivität. Eine Steigerung der Aggressivität durch den Konsum von Cannabisprodukten oder die Verabreichung einzelner Cannabinoide wird beim Menschen in der Regel nicht beobachtet [67]. Neben den psychotropen Eigenschaften sind für die einzelnen Cannabinoide weitere potentiell therapeutisch relevante Wirkungen auf das ZNS beschrieben, die auch für das Wirkungsspektrum der Droge bedeutsam sind. Antiemetische Effekte. Diese Effekte sind für Δ-9-THC in placebo-kontrollierten klinischen Studien an Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie unterzogen, belegt. Dabei wurde in Sesamöl gelöstes Δ-9-THC in Kapseln zu 15 und 20 mg oral 2 h vor dem Chemotherapeutikum und 2 und 6 h danach verabreicht. 14 der 20 berücksichtigten Patienten bestätigen einen antiemetischen Effekt, während in der Kontrollgruppe kein solcher Effekt auftrat [67]. In einer anderen kontrollierten Studie mit Cross-over zeigte sich fürΔ-9-THC im Vergleich zu Thiethylperazin und Metoclopramid eine entsprechende Wirksamkeit bei einer allerdings erhöhten Nebenwirkungsrate [68]. Daß psychotrope Nebenwirkungen bei Verwendung von Δ-9-THC als Antiemetikum zu erwarten sind, ergibt sich aus dem Befund, daß eine gute antiemetische Wirksamkeit bei Plasmakonzentrationen über 120 ng/mL erreicht wird [67]. Angesichts der Nebenwirkungen wird die antiemetische Wirksamkeit von Δ-9-THC nur in der Chemotherapie von Krebs eingesetzt [68], [75]. Als Eingangsdosis werden 5 mg/m2 Körperoberfläche oral 1 bis 3 h vor Gabe des Chemotherapeutikums gegeben. Die Folgedosen werden 2 bis 4 h nach Gabe des Chemotherapeutikums beginnend bis zu 6mal täglich verabreicht. Falls erforderlich, wird die Dosis schrittweise bis auf 15 mg/m2 Körperoberfläche gesteigert [110]. Im Tiermodell läßt sich für die Katze ebenfalls ein antiemetischer Effekt bestätigen, der nach oraler und i. m. Gabe, nicht aber nach i. v. Applikation auftritt [22]. Antikonvulsive Eigenschaften. Sie sind für Δ-9-THC, Δ-8-THC, 11-Hydroxy-Δ-8-THC, CBD und CBN beschrieben [22], [76], [77], Patienten, die durch andere Antikonvulsiva nicht ausreichend eingestellt waren und daher zusätzlich mit Dosen von 200 oder 300 mg CBD behandelt wurden, zeigten leichte Vorteile gegenüber der Placebogruppe [67]. Am Versuchstier reduziert Δ-9-THC bei Katzen vorübergehend die klinische und elektographische Anfallintensität nach elektrischer Reizung subcorticaler Strukturen. Mäuse sind nach Gabe von CBD gegen maximale Elektroschockanfälle geschützt. CBD und Δ-9-THC wirken beide potenzierend auf die antikonvulsiven Eigenschaften von Phenytoin [67]. Zwischen CBD und Δ-9-THC sind deutliche Unterschiede im Spektrum der antikonvulsiven Wirksamkeit. So ist CBD im Gegensatz zu Δ-9-THC gegen maximale durch Pentetrazol induzierte Anfälle wirksam. Das antikonvulsive Potential von CBD ist eher mit Phenytoin zu vergleichen als das von Δ-9-THC. Allerdings ist CBD in seiner Wirkung speziesabhängig größeren Schwankungen unterworfen[22]. Im Gegensatz zu ihren vorrangig antikonvulsiven Eigenschaften können Δ-9-THC und andere Cannabinoide mit psychotomimetischer Wirksamkeit speziesabhängig auch Krämpfe erzeugen. So sind bei einem genetisch einheitlichen Kaninchenstamm durch Δ-9-THC-induzierte Krämpfe beschrieben, die durch Vorbehandlung mit CBD abgeblockt werden konnten [22]. Analgetische Eigenschaften. Δ-9-THC zeigt analgetische Eigenschaften, allerdings wird z. T. auch eine Steigerung der Empfindlichkeit für Schmerz beobachtet [67]. Eine einzelne orale Dosis von 20 mg Δ-9-THC zeigte bei Krebspatienten den gleichen analgetischen Effekt wie 60 oder 120 mg Codein. Eine niedrigere Dosis von 10 mg wird besser vertragen, ist aber auch weniger wirksam [67]. Rauchen von Drogenmaterial, das etwa 12 mg Δ-9-THC abgibt, führte demgegenüber zu einer Steigerung der Empfindlichkeit für Elektroschocks auf der Haut [67]. Die unterschiedlichen Befunde zur analgetischen Wirksamkeit von Δ-9-THC werden auch mit dem gleichzeitig sedierenden und stimulierenden Potential der Substanz in Zusammenhang gebracht [67].Widersprüchliche Daten liegen zu den analgetischen Eigenschaften von Δ-9-THC im Tierversuch vor. So wird berichtet, die Substanz sei im carrageenan-induzierten Ödemtest an der Ratte 20mal so wirksam wie Acetylsalicylsäure und 2mal so wirksam wie Hydrocortison. Diese Ergebnisse konnten durch eine andere Arbeitsgruppe jedoch nicht bestätigt werden. Möglicherweise spielt dabei die Applikationsart eine entscheidende Rolle. Die erste Untersuchung wurde nämlich mit Δ-9-THC, das in unverdünntem Propylenglykol suspendiert war, durchgeführt, während die Substanz bei letzterer an Serumalbumine gebunden appliziert wurde [22]. CBD und CBC sollen die analgetischen Eigenschaften von Δ-9-THC potenzieren [22]. Körpertemperatur. Δ-9-THC, wie auch andere Cannabinoide, bewirkt bei den meisten Versuchstierarten eine Senkung der Körpertemperatur. So wird für die Maus eine dosisabhängige Hypothermie nach Dosen von 5 bis 100 mg/kg KG Δ-9-THC beobachtet. Eine Dosis von 10 mg intraperitoneal injiziert führt zu einer 5- bis 6stündigen Hypothermie, die nach 1 bis 2 h maximal ist. Charakteristisch für Cannabinoide ist die relativ geringe Höhe des Maximums, die niedriger ist als z. B. bei Chlorpromazin oder Reserpin. Die Applikation von Δ-9-THC und anderen Cannabinoiden führt erst bei solchen Dosen zu deutlichen hypothermischen Effekten, die bereits Auswirkungen auf das Verhalten hervorrufen [22]. Respirationsstrakt. Die Inhalation von Marihuanarauch führt zu Bronchodilatation bei gesunden Probanden. Durch Methacholin bei Asthmapatienten hervorgerufene Anfälle lassen sich durch Inhalation von Marihuanarauch beenden, während Placebomarihuana keine Wirkung zeigt. Der Effekt von Marihuanarauch entspricht dem einer Isoproterenol-Inhalation. Im Vergleich zu Salbutamolaerosolen mit Dosen zu 0,1 mg zeigt ein Δ-9-THC-Aerosol mit Dosen zu 0,2 mg ebenfalls eine vergleichbare Verbesserung der Atemfunktion bei Asthmapatienten. Die Salbutamolwirkung setzt früher ein, nach 1 h jedoch ist die Wirkung vergleichbar gut. In Einzelfällen soll auch eine starke Bronchokonstriktion nach Δ-9-THC-Gabe möglich sein [67]. Bronchiodilatation zeigen nur deutlich psychotomimetisch aktive Cannabinoide wie Δ-8- und Δ-9-THC, für CBD und CBN wird sie nicht beobachtet [67]. Auge. Die Eigenschaft von Cannabisprodukten, den Augeninnendruck zu senken, wurde eher zufällig bei der Untersuchung der Wirkung hoher durch Rauchen inhalierter Dosen festgestellt. Nach 30 min kam es zu einer Senkung des Augeninnendruckes um bis zu 45 %. Δ-9-THC i. v. in einer Dosierung von 22 bzw. 44 μg/kg KG bewirkt beim Menschen eine Senkung des Augeninnendruckes von 37 % im Mittel und 57 % im Maximum. In Form öliger Augentropfen topisch appliziert, ist der Effekt dem von konventionellen Augentropfen, z. B. Pilocarpin-Augentropfen, vergleichbar. Er hält allerdings häufig länger an. Systemische, psychotrope Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Über die Effekte und den Nutzen einer Langzeitapplikation liegen keine ausreichenden Daten vor[67]. Immunsystem. Bislang liegen keine Hinweise für eine deutliche immunsuppressive Wirkung beim Menschen vor. In vitro und im Tierversuch kommt es nach Cannabinoidgabe gewebsabhängig zu einer signifikanten Immunsuppression. So sind mit Δ-9-THC behandelte Mäuse deutlich infektionsanfälliger [67]. Als Mechanismus zur Auslösung einer Immunsuppression werden Beeinflussungen der Prostaglandin-Biosynthese sowie Effekte auf Membranen und Enzyme diskutiert [82]. Antimikrobielle Wirkungen. Antibakterielle Aktivität ist für CBD, CBDA, CBG und Δ-9-THC beschrieben [67], [78], [79], [80]. CBD und Δ-9-THC wirken in vitro in Konzentrationen von 1 bis 5 μg/mL bakteriostatisch und bakterizid auf Streptokokken und Staphylokokken [67]. Tumorhemmende Wirkungen. Die Hemmung des Wachstums von transplantierten Lungentumoren ist in vitro und im Tierversuch fürΔ-9-THC, Δ-8-THC und CBN belegt [22], [67]. Als Ursache wird eine Reduzierung der Nucleinsäuresynthese diskutiert [67]. Herz, Kreislauf, Hormonstoffwechsel. Zu cardiovaskulären und endokrinologisch bedeutsamen Wirkungen der Cannabinoide s. → Nebenwirkungen. Weitere Wirkungen. Δ-9-THC soll appetitanregende Eigenschaften besitzen [67]. Im Tierversuch sind bislang jedoch nur dosisabhängige Reduktionen der Nahrungsaufnahme beobachtet worden [22]. Toleranz. Für die Mehrzahl der beschriebenen pharmakologischen Wirkungen wird bei längerfristiger Applikation der Droge oder des einzelnen Cannabinoids eine deutliche Toleranzentwicklung festgestellt, so für die Stimmungsveränderungen, die Herzfrequenzsteigerung oder die Beeinträchtigung der Bewältigung psychomotorischer Leistungen. Sie wird in der Regel als eine echte pharmakodynamische Toleranz interpretiert, die nicht auf Änderungen in Absorption oder Metabolismus des Wirkstoffes zurückgeführt werden kann [22]. Vereinzelt wird allerdings als Ursache neben adaptiven Vorgängen im ZNS auch ein verstärkter Δ-9-THC-Abbau in der Leber diskutiert [66], [82]. Im Gegensatz zur z. B. bei Opiaten beobachteten Toleranz hält die cannabinoid-bedingte Toleranz sehr lang an. Cross-Toleranz wird relativ häufig zwischen einzelnen Cannabinoiden beobachtet. Zwischen Cannabinoiden und anderen Arzneistoffklassen ist sie jedoch nicht weit verbreitet. Eine Ausnahme ist u. a. Alkohol [22]. Wirkungsmechanismus. Als Ausgangspunkt der meisten Cannabinoidwirkungen wird das ZNS angenommen [22]. Die Vielseitigkeit der Effekte läßt nicht auf einen einzelnen Rezeptor schließen, auch wenn verschiedene Bindungsstellen mit hoher Affinität in Gehirn und Leber bekannt sind. Neben der Wirkung über Rezeptoren werden auch Wechselwirkungen mit Zellwandlipiden oder eine Beeinflussung der Prostaglandinbiosynthese als mögliche Mechanismen diskutiert [22], [68], [82], [83]. Klinische Studien. Der Inhaltstoff Tetrahydrocannabinol aus Hanf (Cannabis sativa), gilt seit 1998 in Deutschland als "verschreibungsfähig". Als mögliche Anwendungsgebiete gelten z.B. Schmerzen, die durch zentrale Neuropathien ausgelöst werden und mit anderen Mitteln nicht zu lindern sind. In anderen Ländern wird der Umgang mit Cannabis sativa teilweise liberaler gehandhabt. In Canada ist ein Mischextrakt als verschreibungspflichtiges Fertig-Arzneimittel (Sativex®; Bayer HealthCare) zugelassen. Mit diesem Präparat wurde in UK eine kontrollierte Studie mit der Fragestellung durchgeführt, ob ein Mundspray mit Cannabis-Extrakt als arzneilich wirksamen Bestandteil geeignet ist, zentral ausgelöste Schmerzen bei Patienten mit multipler Sklerose (MS) zu lindern. Die Zubereitung entspricht einer Mischung von zwei Extrakten, die aus zwei unterschiedlichen Zucht-Varianten von Cannabis sativagewonnen werden. Die Extrakt-Mischung ist standardisiert auf zwei Hauptinhaltsstoffe von Cannabis, nämlich Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidion (CBD). Um dem Patienten eine individuelle Dosierung zu erlauben, erfolgt die Applikation in Form eines Mundsprays, wobei nach Angaben des Herstellers die Dosis pro Hub 2,7 mg THC und 2,5 mg CBD beträgt. Aus Sicherheitsgründen werden die Patienten angewiesen, maximal 8 Hübe in 3 Stunden zu nehmen und eine Tages-Höchst-Dosis einzuhalten, welche diejenige des Vortages um nicht mehr als 50 % überschreitet. 66 MS-Patienten, die unter schweren zentralen neuropathischen Schmerz-Syndromen (59 mit Paraesthesien, 7 mit schmerzvollen Krämpfen) von mehr als 3-monatiger Dauer litten, wurden eingeschlossen. Nach 1-wöchiger Vorbeobachtung wurden die Patienten randomisiert, 32 wurden der Verum- und 31 der Placebo-Gruppe zugeordnet. Die Patienten durften zusätzlich zu ihrer bislang bereits bestehenden Basis-Medikation die Studien-Medikation gemäß der vorangehend beschriebenen Dosierungs-Anweisung anwenden. Die Prüfdauer betrug 4 Wochen. Der konfirmatorische Zielparameter war die Höhe eines täglich von den Patienten zu erhebenden Schmerz-Scores auf einer 11-Punkte-Selbstbeurteilungs-Skala. Hierfür wurden die Patienten angewiesen, jeweils ihren schwersten neuropatischen Schmerz sowie den Tages-Zeitpunkt der maximalen Heftigkeit zugrunde zu legen. Als zusätzliche Selbstbeurteilungs-Skala wurde die "Clinical Global Impression of Change" (CGIC) angewendet, bei der Änderungen von Beschwerden gegenüber dem Anfangswert bewertet werden. Die mittlere Zahl der Spray-Hübe betrug im Mittel der 4. Studien-Woche 9,6 (2 bis 25) unter Verum und 19,1 (1 bis 47) unter Placebo. Der Schmerz-Summen-Score wurde im Mittel mit -2,7 vs. -1,4 unter Verum vs. Placebo mit signifikantem Gruppenunterschied reduziert. Der Anteil der Patienten, die in der CGIC-Skala eine deutliche Verbesserung anzeigten, betrug unter dem Verum 9 von 32 und unter Placebo 4 von 31. Unter Verum gaben 88 % und unter Placebo 68 % der Patienten unerwünschte Ereignisse an. Solche waren insbesondere Schwindel (18 Verum, 5 Placebo) und Müdigkeit (3 Verum, 0 Placebo) [112]. Eine weitere klinische Studie wurde mit der Fragestellung durchgeführt, ob für Patienten mit komplexen neuropathischen Schmerzen das Rauchen von Cannabis-Zigaretten signifikant wirksamer ist als Placebo und ob sich das Nutzen-Risiko-Verhältnis durch Dosis-Anpassungen optimieren lässt. Die Cannabis-Zigaretten, hergestellt aus Hanf mit hohem THC-Gehalt, wurden für die Studie vom National Institute of Drug Abuse (NIDA, USA) in zwei Stärken zur Verfügung gestellt, nämlich solchen mit 7 % resp. mit 3,5 % THC. Placebo-Zigaretten wurden aus der Droge nach Extraktion der Cannabinoide hergestellt. Die Zigaretten wurden bis zum Tag vor der Anwendung tiefgefroren aufbewahrt und von den Patienten im Rahmen von 3 Prüf-Durchgängen (s.u.) in jeder Sitzung zu etwa zur Hälfte geraucht. Die Studie wurde in einem Schmerz-Zentrum in den USA durchgeführt. 38 Patienten mit komplexen neuropathischen Schmerzen gemäß definierten diagnostischen Kriterien konnten nach erweiterter Vorauswahl eingeschlossen werden. Zur Sicherung der Studienqualität diente ein umfangreiches klinisches und laboranalytisches Untersuchungsprogramm. Jeder Patient nahm an 3 Prüfgängen teil, in denen in randomisierter Folge die Placebo-, die 3,5%igen oder die 7%igen Cannabis-Zigaretten zur Anwendung kamen. Die Zuordnung erfolgte doppelblind für Patienten und Prüfer. Zwischen den 3 Prüfgängen wurden Auswasch-Phasen von mindestens 3 Tagen eingehalten. Eine Stunde nach Erhebung der Basisdaten für alle Zielgrößen nahmen die Patienten 2 Züge; in 2 weiteren Intervallen von je 1 Stunde zusätzliche 3 Züge resp. zusätzliche 4 Züge aus den Zigaretten. Zwischen Beginn und Ende jedes Prüf-Durchgangs lagen 6 Stunden. Zu Beginn und danach in stündlichen Intervallen wurde die Ermittlung der Zielgrößen durchgeführt resp. wiederholt. Der konfirmatorische Zielparameter war die Änderung der Intensität aller gegenwärtigen Schmerzen, gemessen anhand einer visuellen Analogskala zwischen 0 (kein Schmerz) und 100 (maximaler Schmerz). Darüber hinaus wurden Befunde von 9 weiteren psychometrischen Testverfahren sowohl zur Schmerz-Intensität als auch zur Lebensqualität ermittelt. Zur Prüfung der Einflüsse auf die kognitiven Leistungen wurden 3 spezielle neuropsychologische Tests angewendet. Im Zeitraum zwischen 2 und 6 Stunden war die Schmerzintensität (VAS) sowohl mit der 3,5%igen als auch den 7%igen Zigaretten im Vergleich mit Placebo signifikant (p<0,04) geringer. Zwischen den beiden Verum-Dosierungen ergaben sich jedoch keine signifikanten Unterschiede. Weitere psychometrische Testverfahren führten in Bezug auf den Dosis-Vergleich zu ähnlichen Resultaten. Die Testverfahren erfassten neben erwünschten Einflüssen auf Schmerz-Intensität, Befindlichkeit und Lebensqualität auch unerwünschte psychoaktive Begleitwirkungen. Solche traten assoziiert mit und weitgehend proportional zu den erwünschten Effekten auf, wurden aber wegen der dominanten Schmerzleiden von den Patienten als nachrangig eingestuft. Keiner der Teilnehmer wünschte deshalb einen Abbruch. Im Gegensatz zu den Wirkungen auf Schmerz und Befinden ergaben die neuropsychologischen Tests zur Bewertung von Aufmerksamkeit, Lernfähigkeit, Gedächtnis und Psychomotorik signifikante Beeinträchtigungen nur unter der Anwendung der 7%igen, nicht dagegen mit den 3,5%igen und den Placebo-Zigaretten [113].
Resorption: Die wirksamen Bestandteile werden vom Gastro-Intestinal-Trakt und der Lunge resorbiert. Bei oraler Applikation kann die Säurelabilität des Wirkstoffes und die Bindungsfähigkeit durch Nahrungsbestandteile den resorbierbaren -9-THC-Anteil und die Resorptionsgeschwindigkeit stark beeinflussen [62]. Die Bioverfügbarkeit von -9-THC bei oraler Gabe beträgt zwischen 4 und 12 %. Wenn die Droge geraucht wird, liegt die systemische Verfügbarkeit abhängig von der Rauchtechnik und dem pyrolysierten Anteil zwischen 2 und 50 % [68]. Wie bei anderen inhalierten Drogen wird auch bei starken Cannabisrauchern infolge effektiveren Inhalierens eine erhöhte systemische Verfügbarkeit festgestellt [84].
Distribution: Die lipophilen Cannabinoide werden aus dem Blut schnell in die verschiedensten Gewebe wie Herz, Speicheldrüsen, Fett, Hirn, Leber und Nieren abgegeben. Als Verteilungsvolumen wird etwa 500 L genannt [84]. Bei oraler Gabe wird das Plasmaspiegelmaximum nach ca. 1 h, bei gerauchter Droge nach ca. 10 min erreicht. Im Blut sind -9-THC und seine Metaboliten zu großen Teilen an Plasmaproteine gebunden [85], [86]. -9-THC liegt nur zu 5 % ungebunden vor [84]. Zur Proteinbindungsfähigkeit von -9-THC vgl. Lit. [62]
Wirkungsverlauf: Bei oraler Gabe tritt abhängig von den individuellen Resorptionsverhältnissen erst nach 30 bis 60 min ein erster psychotroper Effekt auf. Die Wirkung ist nach 2 bis 3 h maximal und dauert bis zu 8 h an. Nach Rauchen der Droge kommt es bereits in wenigen Minuten zu ersten Wirkungen. Etwa nach 30 min wird der maximale Effekt beobachtet. Die Wirkung der gerauchten Droge kann bis zu 3 h andauern. Die im Vergleich zur langen Eliminationshalbwertszeit kurze Dauer der subjektiven Wirkungen resultiet aus der schnellen Verteilung der Cannabinoide und dem damit verbundenen raschen Abfall des Plasmaspiegels [84]. Die psychotrop wirksame Dosis beträgt ca. 100 bis 250 μg -9-THC/kg KG [87]. Für den Wirkungseintritt ist ein Mindestplasmaspiegel von 25 ng -9-THC/mL erforderlich [68].
Elimination: Die Cannabinoide unterliegen vorrangig in der Leber einem raschen Metabolismus durch mikrosomale Hydroxylierung und nichtmikrosomale Oxidation. Auch Konjugatbildung mit Schwefelsäure und Glucuronsäure ist beschrieben. Hauptmetabolit von -9-THC nach oraler Gabe ist 11-Hydroxy- -9-THC, das bereits innerhalb von 10 min gebildet und in der weiteren Folge zu polaren Säuren oxidiert wird. Nach Rauchen oder i. v.-Applikation sind Folgeprodukte von 11-Hydroxy-9-THC, nämlich 11-Nor-9-THC-carbonsäure und andere polare Säuren, die quantitativ bedeutsamsten Metaboliten [84]. Da das Verhältnis von 11-Hydroxy-9-THC zu -9-THC bei i. v.-Applikation 1:10 bis 1:20, oral aber 1:2 beträgt, wird auf einen First-pass-Effekt geschlossen. Die Ausscheidung der Cannabinoide erfolgt vor allem über den Darm und nur z. T. über die Niere. So werden innerhalb von 72 h ca. 35 % der Gesamtcannaboinoiddosis mit den Faeces und nur 10 bis 15 % mit dem Harn ausgeschieden [84]. Bedingt durch tubuläre Rückresorption infolge seiner hohen Lipophilie wird wenig unmetabolisiertes -9-THC im Urin gefunden [62].Die biliär ausgeschiedenen Metaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf [66]. Erfolgt die Elimination der Cannabinoide aus dem Blut in den ersten Stunden infolge Verteilung und Metabolismus sehr rasch, so verläuft sie in der terminalen Phase sehr viel langsamer. Unterschiede in der Eliminationshalbwertszeit von 60 h zu 30 h zwischen erstmaligen und gewohnheitsmäßigen Cannabisrauchern werden auf eine Enzyminduktion zurückgeführt. Trotz der langen Eliminationshalbwertszeiten wird keine Akkumulation von -9-THC bei wiederholter Gabe beobachtet. Diese wird allerdings für die inaktiven Metaboliten vermutet. Die Gesamtclearance wird mit Werten zwischen 0,2 und 1,0 L/min angegeben [84].
Über allergische Reaktionen wird nur in wenigen Einzelfällen berichtet [66]. Als kardiovaskuläre Nebenwirkungen wird eine Erhöhung der Herzfrequenz beobachtet. Gleichzeitig kommt es durch periphere Vasodilatation im Liegen zu einer Erhöhung und im Stehen zu einer Senkung des systolischen Blutdruckes [66]. Da der Sauerstoffbedarf des Myokards bei höherer Herzfrequenz steigt, sind Patienten mit koronaren Durchblutungsstörungen bei Cannabiskonsum besonders gefährdet [68]. Beim Mann kommt es zur Senkung des Testosteronspiegels und zu verringerter Spermatogenese. Einzelne Fälle von Gynäkomastie sind beschrieben [66]. Bei der Frau kann bereits 1 Zigarette während der lutealen Phase Plasma LH unterdrücken [88]. . In der Folge von regelmäßigem Cannabisgebrauch werden anovulatorische Zyklen festgestellt. Neben einer direkten Wirkung von Δ-9-THC auf die Gonaden und der Stimulation von androgenbindendem Protein werden als Ursachen hauptsächlich Einflüsse auf die Hormonsekretion der Hypophyse genannt [62], [66], [89]. Wahrnehmung, Aufmerksamkeit und Informationsverarbeitung sind bereits nach 1 bis 2 Marihuana-Zigaretten gestört. Die Folge ist eine deutliche Beeinträchtigung der Fahr- und Flugtüchtigkeit, die bis zu 8 h anhält [67], [68]. Allgemeine Nebenwirkungen. Als allgemeine Nebenwirkungen treten – gehäuft beim ersten Haschischkonsum – bei Cannabisrauchern Bindehautreizung, trockener Mund und Rachen sowie Kopfschmerzen und Übelkeit auf [87].
Cannabiskonsum führt zu psychischer Abhängigkeit. Die Tendenz zu physischer Abhängigkeit ist nur schwach oder gar nicht vorhanden, denn nach Absetzen treten nur milde oder keine Entzugssymptome auf. Die Abhängigkeitscharakteristika werden von der WHO als ein eigener Abhängigkeitstyp, als sog. Cannabistyp geführt
Schwangerschaft
S. → Reproduktionstoxikologie.
Stillperiode
Im Tierversuch wie auch am Menschen lassen sich in Muttermilch Δ-9-THC und seine Metaboliten nachweisen. Sie werden mit der Milch vom Kind aufgenommen und mit den Faeces wieder ausgeschieden [66], [84].
Alkohol oder Barbiturate und Δ-9-THC verhalten sich in vielen ihrer Wirkungen additiv [91]. Dieses gilt bei Alkohol u. a. in den Punkten zentrale Sedierung, antikonvulsiver Effekt, Körpertemperatursenkung im Versuchstier sowie Verhaltensweise und Beeinflussung des Reaktionsvermögens [22]. Auch mit Reserpin sind Wechselwirkungen, z. B. die Potenzierung reserpin-induzierter Hypokinesen, bekannt. Sie werden u. a. darauf zurückgeführt, daß Δ-9-THC die subzelluläre Verteilung von Reserpin ändert. So bewirkt Präinkubation von Hirngewebe mit Δ-9-THC einen deutlichen Anstieg des Reserpingehaltes im Myelinmembrananteil der mitochondrialen Fraktion [22]. Zusammen mitΔ-9-THC appliziert, ist die antikonvulsive Wirksamkeit von Diazepam deutlich gesteigert [22]. Tricyclische Antidepressiva zeigen additive Effekte bezüglich der Herzfrequenzsteigerung [110]. Für weitere Wechselwirkungen s. Lit. [22], [91], [92]
Erst Erwähnung findet Cannabis bzw. Hanf im Arzneibuch des chinesischen Kaisers Shen-Nung ca. 3000 v. Chr. Dort wird Cannabisharz u. a. als Heilmittel bei Beriberi, Verstopfung, Frauenkrankheiten, Gicht, Malaria, Rheumatismus und Geistesabwesenheit empfohlen. Auch die psychotropen Eigenschaften werden dort bereits erwähnt [93]. Auch in jüngeren chinesischen und indischen Schriften finden Cannabiszubereitungen immer wieder Erwähnung, wobei häufig Indikationen, wie z. b. nervöse Verstimmung, Schlaflosigkeit, Erbrechen, tetanus oder Husten angegeben werden, die mit Aspekten des heute bekannten therapeutischen Potentials der Droge übereinstimmen [93], [94]. Die mittelalterlichen Kräuterbücher Europas kennen überwiegend nur die äußerliche Anwendung von Hanf, Cannabis sativa L. So setzt Paracelsus Hanf in Rezepturen für Balsame zur Heilung von Kontrakturen ein, und auch Bock verwendet das Kraut äußerlich zu Umschlägen bei Hitze des Kopfes und der Glieder, sowie bei Podagra [95]. Friedrich nennt in seiner Sammlung von Volksarzneimitteln von 1845 u. a. die innerliche Anwendung der Krautspitzen bei Tripper, Angina pectoris und Erstickungsanfällen [95]. Indischer Hanf,Cannabis indica LAM., wird erst im 19. Jh. als gesondertes Heilmittel mit euphorisierender Wirkung beschrieben, das bei Schlaflosigkeit, Neuralgien, schmerzhaften Rheumatismen, schmerzhaften Magen- und Darmstörungen, Cholera, Tetanus, Epilepsie, Strychninvergiftung, akuter Bronchitis, Pertussis, Asthma, drohendem Abort und Wehenschwäche eingesetzt wird. Der Extrakt der Triebspitzen dient als Sedativum und leichtes Schlafmittel [95]. Aktuelle phytotherapeutische Sammlungen geben als Indikationen für indischen Hanf schmerzhafte Erkrankungen des Verdauungstraktes wie Ulzera oder Krebs, Erkrankungen der Atemwege wie Asthma, Emphysem oder chronische Bronchitis, Neuralgien, Migräne, Harnwegserkrankungen und psychische Störungen wie Ängste, Neurasthenie oder Hysterie an. Als Applikationsformen der Droge werden der alkoholische Extrakt, die Tinktur und Zigaretten vorgeschlagen [105]. Die Wirksamkeit bei den o. g. Indikationen ist nicht belegt. Bedingt durch die Einstufung als nichtverkehrsfähiges Betäubungsmittel ist auch eine volkstümliche therapeutische Verwendung der Krautdroge heute nicht möglich. S. a. → Gesetzliche Bestimmungen. Frühere therapeutische Anwendung. Mittlere Einzelgabe bei oraler Einnahme 0,1 g EB 6. Anwendung als Rauschmittel. Die Droge wird in der Regel geraucht, wobei Haschisch mit Tabak vermischt eingesetzt wird. Eine Marihuanazigarette enthält durchschnittlich 0,5 bis 1 g Droge. Um eine psychotrope Wirkung zu entfalten, muß die Dosis 5 bis 10 mg Δ-9-THC aufweisen. Im Rauch sind ca. 50 % des in der Droge vorhandenen Δ-9-THC verfügbar. Es entsteht hauptsächlich durch Decarboxylierung der zugehörigen Carbonsäure während des Rauchvorganges. Die Variabilität in Gehalt und Cannabinoidspektrum der Droge, Unterschiede im Wirkprofil der einzelnen Cannabinoide und der Einfluß der Atemtechnik machen eine genaue Dosierung nahezu unmöglich.
Tox. Inhaltsstoffe und Prinzip: Die toxikologischen Eigenschaften der Droge stehen ebenfalls mit ihrem Gehalt an Cannabinoiden in Zusammenhang. Die Toxizität der Droge, wie auch die der Cannabinoide wird als vergleichsweise gering eingestuft und liegt im Bereich sozial akzeptierter Drogen wie Kaffee, Alkohol und Tabak [67].
Acute Toxizität:
Mensch. Nach Anwendung hochdosierter Cannabispräparationen werden als psychopathologische Reaktionen panische Angst, kurzzeitige schwach paranoide Zustände und ein akutes Hirnsyndrom beschrieben. So wird u. a. von Psychosen bei 11 schwedischen Patienten berichtet, die zuvor Haschisch mit 3,5 % Δ-9-THC geraucht hatten. Die Psychosen äußerten sich in einer Mischung affektiver Symptome wie Stimmungsschwankungen, Desorientierung, Konzentrationsmängeln, schizophrenie-ähnlichen Zuständen verbunden mit Depression, Angst, optischen und akustischen Halluzinationen und paranoidem Verfolgungswahn [66]. Für das Auftreten von Psychosen soll die individuelle Empfindlichkeit gegenüber psychotoxischen Einflüssen von Bedeutung sein. Die Symptome für eine Intoxikation sind relativ unspezifisch, wie z. B. Mundtrockenheit, Kältegefühl, Schwindel, Übelkeit und ein beschleunigter Puls. Eine Veränderung der Pupillen ist nicht eindeutig belegt. Todesfälle nach Cannabisgebrauch sind sehr selten. Meist stehen sie mit einer bei atypischen Rauschverläufen potentiell erhöhten Suizidneigung in Zusammenhang.
Chronische Toxizität:
Mensch. Psychopathologische Effekte. Chronischer Mißbrauch führt zu Apathie, Beeinträchtigung des Urteilsvermögens, der Konzentration und der Erinnerung. Auch Einstellungs- und Wesensveränderungen werden beobachtet. Die Vernachlässigung der eigenen Erscheinung und ein allgemeines Desinteresse werden als sog. amotivationales Syndrom diskutiert. Längerfristiger Gebrauch erhöht das Risiko der Entstehung von Psychosen, des Auftretens von Halluzinationen und einer Entwicklung von Schizophrenie. Außerdem kann es bei chronischem Mißbrauch zu einem sog. „Flashback“ kommen, einem Nachrausch, der durch subjektive Zustandsbilder, wie sie sonst nur im Rausch erlebt werden, gekennzeichnet ist. Das Phänomen tritt gehäuft bei vormaligen LSD-Konsumenten auf [67]. Atemwegserkrankungen. Regelmäßiger Cannabismißbrauch fördert chronische Atemwegserkrankungen wie Pharyngitis, Bronchitis und Asthma. Indirekte Folgen. Neben den direkten Wirkungen wird Cannabis immer wieder auch als Einstiegsdroge angesehen, die als sog. „weiche“ Droge den Weg in eine „Drogenkarriere“ ebnet.
Tier. Beim Affen lassen sich nach chronischer Anwendung von Tagesdosen von 2,4 mg/kg KG Δ-9-THC Änderungen im Sozialverhalten feststellen, die sich in vermehrt unsozialem Verhalten, einer erhöhten Selbstbezogenheit und darin äußern, daß die Tiere weniger spielen [22].
Mutagen: Bei Marihuanaanwendern wird im Vergleich zu Nichtanwendern eine erhöhte Rate chromosomaler Veränderungen, hauptsächlich Chromosomenbrüche und Translokationen, festgestellt [67]. Für starke Cannabisanwender, z. B. täglich 14 Marihuanazigaretten mit 2 % Δ-9-THC über 28 bis 29 Tage, sind irreguläre Mitosen mit chromosomalen Abweichungen wie asymmetrische oder dizentrische Chromosomen, Brüche oder Hyper- und Hypoploidie beschrieben. Absetzen der Droge für mehr als 10 Tage führt das Niveau chromosomaler Abweichungen auf den Normalwert zurück [66]. Die klinische Relevanz der Veränderungen ist umstritten. Über 72 Tage fortgesetzter chronischer Cannabiskonsum bewirkt keine signifikante Zunahme der Chromosomenbrüche gegenüber dem Ausgangswert [67].
Carcinogen: Der Cannabisrauch enthält Carzinogene, Cocarzinogene, Reizstoffe und ziliartoxische Agentien [96]. Rauchkondensat von Marihuana hat im Tierversuch tumorbildende und tumorfördernde Eigenschaften [104]. Untersuchungen an Soldaten mit starkem Haschischkonsum belegen das Auftreten prämaligner Schleimhautveränderungen im Bereich der Atemwege [67]. Im Vergleich zu Tabak bewirkt die tiefere Inhalation, daß bei Cannabiskonsum ca. die vierfache Menge Teer in die Lungen gelangt [97]. Beim Rauchen von Haschisch und Marihuana ist daher ein erhöhtes Lungen- und Bronchialkrebsrisiko zu vermuten. Eine isolierte Betrachtung der Lungenkarzinogenität bei Konsumenten von Cannabisprodukten wird dadurch erschwert, daß Haschisch- und Marihuanaraucher in der Regel auch Tabak konsumieren.
Reproduktion: Angesichts ihrer Lipophilie sind die Cannabinoide gut plazentagängig und nach wenigen Minuten im Foetus zu finden. Wie Tierversuche belegen, kann Δ-9-THC-Exposition während der Schwangerschaft eine kürzere Schwangerschaft, eine längere Geburt, ein niedrigeres Geburtsgewicht und vermehrt Mißbildungen zur Folge haben. Väterlicher Cannabinoidkonsum erscheint für das Mißbildungsrisiko ebenfalls von Bedeutung. Neben physischen Aspekten können auch das Verhalten, die Ansprechbarkeit und Lernfähigkeit des Nachwuchses beeinflußt werden. Außerdem gibt es bei Versuchstieren Hinweise, daß durch Δ-9-THC und CBN die Entwicklung reproduktiver Funktionen beim männlichem Nachwuchs, wahrscheinlich infolge Senkung des peripheren Testosteronspiegels, beeinflußt wird [67], [88], [89]. CBC wirkt diesen und anderen perinatalen Effekten von Δ-9-THC bei kleinen Nagetieren entgegen. Somit werden die unerwünschten Wirkungen in hohem Maße von der individuellen Zusammensetzung der verwendeten Droge bestimmt [66].
Toxikologische Daten:
LD-Werte. Je nach Applikationsart werden unterschiedliche LD50-Werte für Δ-9-THC gefunden: Maus i. v. 43 mg/kg KG, i. p. 455 mg/kg KG, oral 482 mg/kg KG; Ratte i. v. 28 mg/kg KG, i. p. 373 mg/kg KG, oral 600 mg/kg KG; Rhesus-Affe i. v. 128 mg/kg KG [87]. CBC in inaktiver Dosierung erhöht die Mortalitätsrate nach Δ-9-THC-Gabe beim Versuchstier [22]. Die Δ-9-THC-bezogene Anwendungssicherheit der Droge läßt sich veranschaulichen, wenn man die LD50 des Rhesus-Affen auf den Menschen überträgt. Denn es wäre erforderlich, mehrere 100 g Haschisch zu rauchen, um obige LD50-Werte zu erreichen.
Therapie: In der Regel sind keine besonderen therapeutischen Schritte zu unternehmen, zumal wenn die stets erforderlichen beruhigenden Maßnahmen greifen [110]. Das Therapiekonzept der psychischen Abhängigkeit von Cannabisprodukten muß die zugehörigen physischen, kognitiven und emotionalen Aspekte berücksichtigen. Es wird daher empfohlen, daß ärztliche, psychologische, juristische und sozialpädagogische Betreuung dabei zusammenwirken [98].
1. Schultes RE, Klein WM, Plowman T et al. (1974) Bot Mus Leafl Harv Univ 23:337–367
2. Emboden WA (1974) Econ Bot 28:304–310
3. Anderson LC (1974) Bot Mus Leafl Harv Univ 24:29–36
4. Doorenbos NJ, Fetterman PS, Quimby MW et al. (1971) Ann NY Acad Sci 191:3–12
5. Small E, Cronquist A (1976) Taxon 25:405–435
6. Beutler JA, Der Maderosian AH (1978) Econ Bot 32:378–394
7. Lawi-Berger C (1982) Dissertation, Universität Genf, Schweiz
8. Shoyama Y, Yamauchi T, Nishioka J (1970) Chem Pharm Bull 18:1327–1332
9. Shoyama Y, Yagi M, Nishioka J (1975) Phytochemistry 14:2189–2192
10. Kajima M, Piraux M (1982) Phytochemistry 21:67–69
11. Fairbairn JW, Liebmann JA, Rowan MG (1976) J Pharm Pharmacol 28:1–7 [PubMed]
12. Lydon J, Teramura AH (1987) Phytochemistry 26:1216–1217
13. Turner CE, Elsohly MA, Cheng PC et al. (1979) J Nat Prod 42:317–319
14. Rowan MG, Fairbairn JW (1977) J Pharm Pharmacol 29:491–494 [PubMed]
15. Fournier G, Richez-Dumanois C, Duvezin J et al. (1987) Planta Med 53:277–280 [PubMed]
16. Field BI, Arndt RR (1980) J Pharm Pharmacol 32:21–24 [PubMed]
17. Fetterman PS, Keith ES, Waller CW et al. (1971) J Pharm Sci 60:1246–1249 [PubMed]
18. Latta RP, Eaton BJ (1975) Econ Bot 29:153–163
19. Hemphill JK, Turner JC, Mahlberg PG (1980) J Nat Prod 43:112–122
20. Malingre T, Hendriks H, Batterman S et al. (1975) Planta Med 28:56–61 [PubMed]
21. Claussen U, Korte F (1968) Liebigs Ann Chem 713:166–174
22. Dewey WL (1986) Pharmacol Rev 38:151–178 [PubMed]
23. Fournier G, Richez-Dumanois C, Duvezin J et al. (1987) Planta Med 53:277–280 [PubMed]
24. Braut-Boucher F (1978) Dissertation, Universität Paris-Sud, Frankreich
25. Schmidt S (1984) Dissertation, Westf. Wilh. Universität, Münster, Deutschland
26. Hendriks H, Malingre TM, Batterman S et al. (1978) Pharm Weekbl 113:413–421
27. Sethi KK, Jain MP, Thakur RS (1977) Planta Med 32:378 [PubMed]
28. Crombie L, Crombie WML (1982) J Chem Soc Perkin Trans 1:1.455–1.466
29. Turner CE, Elsohly MA, Boeren CE (1980) J Nat Prod 43:169–234 [PubMed]
30. Slatkin DJ, Doorenbos NJ, Harris LS et al. (1971) J Pharm Sci 60:1891–1892 [PubMed]
31. Segelman AB, Babcock PA, Braun BL (1973) J Pharm Sci 62:515–516 [PubMed]
32. Nakamura GR (1969) J Ass Off Anal Chem 52:5–16
33. Mechoulam R, Shani A, Yagnitinsky B et al. (1970) Some Aspects of Cannabinoid Chemistry. In: Joyce CRB, Curry SH (Hrsg.) The Botany & Chemistry of Cannabis, J & A Churchill, London, S. 93–118
34. El-Darawy ZI, Ali MI, Mobarak ZM (1972) Qual Plant Mat Veg 22:7–13
35. Segelman AB, Segelman FP (1976) J Chromatogr 123:79 [PubMed]
36. Vollner L, Bieniek D, Korte F (1986) Regul Toxicol Pharmacol 6:348–358 [PubMed]
37. Segelman AB, Babcock PA, Braun B (1973) J Pharm Sci 62:515–516 [PubMed]
38. Hendriks H, Batterman S, Bos R et al. (1981) J Chromatogr 205:444–450
39. Baker PB, Fowler R, Bagon KR et al. (1980) J Anal Toxicol 4:145–152 [PubMed]
40. Kovar KA, Franzutti R (1987) Pharm Unserer Zeit 2:33–38
41. Vree TB, Breimer DD, van Ginneken CAM et al. (1972) J Pharm Pharmacol 24:7–12 [PubMed]
42. Smith RN (1975) J Chromatogr 115:101–106 [PubMed]
43. Knaus EE, Coutts RT, Kazakoff CW (1976) J Chromatogr Sci 14:525–530 [PubMed]
44. Novotny M, Lee ML, Low CE et al. (1976) Anal Chem 48:24–29 [PubMed]
45. Baker PB, Taylor BJ, Gough TA (1980) J Pharm Pharmacol 33:369–372
46. Wheals BB, Smith RN (1975) J Chromatogr 105:396–400 [PubMed]
47. Debruyne D, Moulin M, Bigot MC et al. (1981) Bull Narc 33:49–58 [PubMed]
48. Claussen U, Borger W, Korte F (1966) Liebigs Ann Chem 693:158–164
49. Fairlie K, Fox BL (1976) J Chromatogr Sci 14:334–335 [PubMed]
50. Lerner P (1969) Bull Narc 11:39–42
51. De Zeeuw RA, Malingre TM, Merkus FWHM (1972) J Pharm Pharmacol 24:1–6 [PubMed]
52. Turner CE, Hadley KW, Henry J et al. (1974) J Pharm Sci 63:1.872–1.876 [PubMed]
53. Björkman S (1982) J Chromatogr 237:389–397
54. McCallum NK, Cairns ER (1977) J Pharm Sci 66:114–116 [PubMed]
55. Kanter SL, Musumeci MR, Hollister LE (1979) J Chromatogr 171:504–508 [PubMed]
56. Faugeras G, Paris M (1971) Plant Med Phytother 5:224–233
57. Hanson VW, Buonarati MH, Baselt RC et al. (1983) J Anal Toxicol 7:96–102 [PubMed]
58. Karlsson L, Jonsson J, Aberg K et al. (1983) J Anal Toxicol 7:198–202 [PubMed]
59. Foltz RL, McGinnis KM, Chinn DM (1983) Biomed Mass Spectrom 10:316–323 [PubMed]
60. Rosenthal D, Harvey MT, Bursey JT et al. (1978) Biomed Mass Spectrom 5:312–316 [PubMed]
61. Riesselmann B (1981) Dtsch Apoth Ztg 121:2078–2082
62. Garret ER, Hunt CA (1974) J Pharm Sci 63:1056–1064 [PubMed]
63. Fairbairn JW, Liebmann JA, Rowan MG (1976) J Pharm Pharmacol 28:1–7 [PubMed]
64. Lyndon J, Teramura AH (1987) Phytochemistry 26:1216–1217
65. Allwardt WH, Babcock PA, Segelman AB et al. (1972) J Pharm Sci 61:1994–1995 [PubMed]
66. Maykut MO (1985) Prog Neuropharmacol Biol Psychiatry 9:209–238 [PubMed]
67. Hollister LE (1984) Pharmacol Rev 38:1–20
68. Hollister LE (1988) Acta Psychiatr Scand Suppl (345) 78:108–118
69. Gaoni Y, Mechoulam R (1966) Chem Commun 1:20
70. Hollister LE (1976) Pharmacology 11:3–11
71. Edery H, Grunfeld Y, BenZvi Z et al. (1971) Ann NY Acad Sci 191:40–53
72. Grunfeld Y, Edery H (1969) Electroenceph Clin Neurophysiol 27:219–220 [PubMed]
73. Mechoulam R, Shani A, Edery H et al. (1970) Science 169:611–612 [PubMed]
74. Isbell H, Gorodetzky CW, Jasinski D et al.F (1967) Psychopharmacologia 11:184–188 [PubMed]
75. Vincent BJ, McQuiston DJ, Einhorn LH et al. (1983) Drugs 25:52–62 [PubMed]
76. Karler R, Cely W, Turkanis SA (1973) Life Sci 13:1.527 [PubMed]
77. Sofia RD, Delgado CJ, Douglas JF (1974) Eur J Pharmacol 27:155 [PubMed]
78. Mechoulam R, Gaoni Y (1965) Tetrahedron 21:1.223–1.229 [PubMed]
79. Krejci Z, Horak M, Santavy F (1959) Pharmazie 14:349 [PubMed]
80. Kabelik I, Krejci Z, Santavy F (1960) Bull Narc 12:5
81. Cushman P (1976) Life Sci 19:875 [PubMed]
82. Martin BR (1986) Pharmacol Rev 38:45–74 [PubMed]
83. Reichmann M, Nen W, Hokin LE (1988) Mol Pharmacol 34:823–828 [PubMed]
84. Busto U, Bendayan R, Sellers EM (1989) Clin Pharmacokin 16:1–26 [PubMed]
85. Widman M, Nilsson IM, Nilsson JLG et al. (1973) J Pharm Pharmacol 25:453–457 [PubMed]
86. Agurell S (1970) Chemical and Pharmacological Studies of Cannabis. In: Joyce CRB, Curry SH (Hrsg.) The Botany and Chemistry of Cannabis. J & A Churchill, London, S. 175–193
87. Gadamers Lehrbuch der chemischen Toxikologie und Anleitung zur Ausmittelung der Gifte, Bd. I/II (1979) Van den Hoek u. Ruprecht, Göttingen
88. Mendelson JH, Mello NK, Ellingboe J et al. (1986) J Pharmacol Exp Ther 237:862–866 [PubMed]
89. Husain S, Khan I (1985) Bull Narc 37:3–13 [PubMed]
90. Karniol IG, Carlini EA (1972) J Pharm Pharmacol 24:833–835 [PubMed]
91. Hollister LE (1986) NIDA Res Monogr 68:110–116 [PubMed]
92. Dewey WL, Johnson KM, Bloom AS (1976) Ann NY Acad Sci 281:190–197 [PubMed]
93. Emboden WA (1982) Cannabis in Ostasien. In: Völger G, von Welck K (Hrsg.) Rausch und Realität, Bd. 2, Rowohlt Taschenbuch Verlag, Reinbeck bei Hamburg, S. 557–567
94. Moser-Schmitt E (1982) Sozioritueller Gebrauch von Cannabis in Indien. In: Völger G, von Welck K (Hrsg.) Rausch und Realität, Bd. 2, Rowohlt Taschenbuch Verlag, Reinbeck bei Hamburg, S. 933–941
95. Madaus G (1976) Lehrbuch der biologischen Heilmittel (Nachdruck der Ausg. Leipzig 1938), Bd. I, Hildesheim New York
96. Novotny M (1975) Experientia 32:280
97. Wu TC, Thashkin DP, Djahed B et al. (1988) N Engl J Med 318:347–351 [PubMed]
98. Miller NS, Gold MS, Pottash AC (1989) J Subst Abuse Treat 6:241–250 [PubMed]
99. Schütt P (1972) Weltwirtschaftspflanzen, Paul Parey, Berlin Hamburg, S. 152
100. Official Journal of the European Communities, No. L191, 19.7.1984, S. 6; No. L199, 28.7.1984, S. 23–25
101. Ono M, Shinamine M, Takahashi K (1972) Bull Nat Hyg Sci (Eisei Shikenjo Hokoku) 90:1
102. Hemphill JK, Turner JC, Mahlberg PG (1980) J Nat Prod 43:112–122
103. Turner CE, Cheng PC, Lewis GS et al. (1979) Planta Med 37:217–225
104. Hoffmann D, Brunnemann KD, Gori GB et al. (1975) Recent Adv Phytochem 9:63–81
105. Valnet J (1983) Traitment des maladies par les plantes, Malvine SA, Paris, S. 293
106. Schultze-Motel J (Hrsg.) (1986) Mansfeld R Verzeichnis landwirtschaftlicher Kulturpflanzen (ohne Zierpflanzen), 2. Aufl., Springer Verlag, Berlin Heidelberg New York Tokyo, S. 87–90
107. FEu, Bd. I, S. 67
108. Heg, Bd. III/1, S. 283–295, 473–474
109. Hgn, Bd. 8, S. 193–194
110. Mar 29, S. 1553
111. Hag, Bd. 3, S. 652–663
112. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede D et al. (2005) Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology 65:812–819
113. Wilsey B, Marcotte T, Tsodikov A et al. (2008) A randomized, placebo-controlled, crossover trial of cannabis cigarettes in neuropathic pain. J Pain 9:506–521
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24.01.2013