Lithospermum herba

Inhaltsstoffe: Phenolcarbonsäuren. Die Blätter enthalten Lithospermsäure A und B (Depside der Kaffeesäure). Bei Lithospermsäure B dürfte es sich um ein Derivat der Lithospermsäure A handeln, das an der Carboxylgruppe des Cumaranrings mit der alkoholischen Hydroxylgruppe der 2-Hydroxy-2,3-dihydrokaffeesäure verestert ist (keine Gehaltsangaben) [94], [97]. Unter Einwirkung der in den Blättern vorkommenden Phenoloxidasen kondensieren die Lithospermsäuren bei Sauerstoffzutritt zu Dimeren und Polymeren [94]. Hinweis: Die Struktur der „Lithospermsäure A“ ist identisch mit derjenigen der „Lithospermsäure“ aus anderen Literaturangaben, z. B. Lit. [98], soweit mit „Lithospermsäure“ eine chem. einheitliche Sz gemeint ist. In der Lit. in der Zeit vor ca. 1975 werden hingegen das seinerzeit unbekannte Prinzip verschiedener Lithospermum-Zubereitungen mit antihormoneller Wirksamkeit, auch Extraktfraktionen, als „Lithospermsäure“ bezeichnet (vgl. Wirkungen von Lithospermum-ruderale-Wurzeln unter Lithospermumruderale). In Etherextrakten von Blättern soll auch die biogenetisch eng mit Lithospermsäure verwandte Rosmarinsäure (Strukturformel s. → Melissa) mittels DC nachgewiesen worden sein (genauere Angaben fehlen) [99].

Lithospermsäure

Lagerung, Stabilität, Verwendung, u. a.

Sonstige Verwendungen: Die Blätter wurden früher als „Böhmischer oder Kroatischer Tee“ gehandelt und als Tee-Ersatz verwendet [9], [16], [50].

Gesetzliche Bestimmungen: Kaum giftig (+), enthält aber Pyrrolizidinalkaloide [85]. Amtliche Bekanntmachung des BfArM von 1992, Abwehr von Arzneimittelrisiken, Stufe II [80].

Pharmakologie [-]

Wirkungen: Antihormonale Wirkung. Wäßrige Extr. oberirdischer Pflanzenteile, vornehmlich der Blätter, hemmen die Wirkung verschiedener Proteohormone des Hypophysenvorderlappens. Eine Reihe von In-vitro- und tierexp. Untersuchungen sowie vereinzelte Humanstudien befassen sich mit den Auswirkungen dieser Extr. auf die Gonadotropine FSH (follikelstimulierendes Hormon), LH (luteinisierendes Hormon) und Prolactin sowie auf TSH (thyreoideastimulierendes Hormon, Thyreotropin) und die durch dieses stimulierten Schilddrüsenhormone T₃ (L-Triiodthyronin) und T₄ (L-Tetraiodthyronin, L-Thyroxin). Antigonadotrope Wirkung. Der gefriergetrocknete wäßrige Extr. der bei 60 °C getrockneten Ganzpflanze (keine weiteren Angaben) hemmt den Östrus geschlechtsreifer weibl. Mäuse vom C₃H-Stamm. Bei p. o. Gabe des Extr. in wäßriger Lsg., entsprechend 1 g Drogenäquivalent/Tier/Tag, via Magensonde ist der Östrus (Kontrolle über tgl. Vaginalabstriche) ab 3. Tag nach Behandlungsbeginn bis 4 bis 5 Tage nach Beendigung der Beh. unterdrückt. Die p. o. Gabe von initial 1 g Drogenäquivalent/Tier und weitere Verabreichung von 0,5 g Drogenäquivalent/Tier/Tag reicht bei einigen Tieren ebenfalls zur Östrushemmung aus[100]. Erhalten ausgewachsene weibl. Ratten (150 bis 285 g KG) wäßrige Extr. aus Blättern (Extraktionsmittel 0,9 %ige NaCl-Lsg.) entspr. 2 g Trockenblatt- bzw. 3 g Frischblattäquivalenten/Tier/Tag s. c. oder i. p., so wird der Brunstablauf nach 3 bis 4 Tagen aufgehoben (Ausbleiben der Schollenstadien). Die gleichen Mengen des Extr. wirken p. o. gegeben nicht [101]. In einer weiteren Versuchsreihe werden 3 Gruppen geschlechtsreifer weibl. Albinoratten vom Stamm BR 46 (160 bis 230 g KG) entweder mit 160 mg Trockenblattäquivalenten eines wäßrigen Extraktes/Tier/Tag in 0,5 mL 0,9 %iger NaCl-Lsg. s. c. (Gruppe 1), mit der gleichen Menge eines vorher durch Kochen inaktivierten Extr. (Gruppe 2) oder zur Kontrolle mit 0,5 mL 0,9 % NaCl-Lsg./Tier/Tag (Gruppe 3) behandelt. Fast alle 30 Tiere der Gruppe 1 weisen etwa vom 3. bis 6. Tag nach Beginn der Beh. einen Dauerdiöstrus auf. Die 6 Tiere der Gruppe 2 und die 10 Tiere der Kontrollgruppe 3 zeigen eine weitgehend normale Cyclusentwicklung. Von den 30 Versuchstieren der Gruppe 1 konzipieren trotzdem 24 Tiere, wenn sie 8 bis 16 Tage vor dem Zusammenbringen mit männl. Tieren und bis zum Ende der neuntägigen Paarungszeit behandelt werden. Die Trächtigkeiten der behandelten Gruppe 1 verlaufen unauffällig, jedoch bleibt die Nachkommenschaft dieser Gruppe im Vergleich zu der der Gruppe 3 im Wachstum und in der körperlichen Entwicklung zurück und die Überlebensrate dieser Nachkommen ist geringer [102]. Eine 43jährige Frau, die nicht entbunden hat, zeigt nach tgl. p. o. Gabe von wäßrigem Gefriertrocknungsextrakt der Ganzpflanze entsprechend 20 g Drogenäquivalenten vom 1. bis 7. Tag des Cyclus und bei einer Dos. entspr. 40 g Drogenäquivalenten vom 8. Tag bis zur Menstruation keine Anzeichen einer veränderten Estrogenantwort, eine geringe Anhebung der Morgentemperatur während der Ovulation und eine geringere Entwicklung des Endometriums in der Progesteronphase als in den vorhergehenden und folgenden Cyclen[100]. Wäßrige Extr. verschiedener oberirdischer Pflanzenteile inhibieren in vitro Gonadotropin aus dem Serum trächtiger Stuten (PMSG, Pregnant-Mare-Serum-Gonadotropin) oder der Placenta. Die unterdrückte oder abgeschwächte Hormonwirkung läßt sich nachweisen, indem juvenile weibl. Ratten die Testlösung (PMSG nach Inkubation mit Testsubstanzen) injiziert erhalten und nach einigen Tagen die Ovarium- und Uterusentwicklung (Ermittlung des Gewichts) mit der der positiven Kontrolle, die nur PMSG oder ein anderes Gonadotropin erhält, verglichen wird. Wenn eine Inaktivierung von Gonadotropinen stattfindet, sind die Ovarium- und Uterusgewichte geringer als in der positiven Kontrollgruppe. Mit diesem Screening-Modell durchgeführte Versuche und deren Ergebnisse lassen sich wie folgt zusammenfassen: In-vitro-Vorinkubation von 100 IE PMSG mit wäßrigem Extr. entspr. 10 bis 16 mg (1 mg) der oberirdischen Teile in 0,5 mL Wasser pH 7,5 bei 37 °C über 2 h (positive Kontrolle 100 IE PMSG in 0,5 mL Wasser); Evaluierung der PMSG-Inhibierung an 2 Gruppen juveniler weibl. Sprague-Dawley-Ratten (45 bis 75 g KG) durch einmalige s. c. Inj. von Testansatz bzw. positiver Kontrolle; Autopsie der Tiere nach 3 Tagen. Ovarialgewicht: 29 ± 2 mg (83 ± 4 mg) gegenüber 162 ± 9 mg der Kontrolle [103]. In-vitro-Vorinkubation von 2 IE PMSG (Anteron^®) mit wäßrigem Extr. (Extraktionsmittel 0,9 %ige NaCl-Lsg.) entspr. 0,8 mg (8 mg) Blattäquivalenten in 0,5 mL 0,9 %iger NaCl-Lsg. bei 37 °C über 2 h (positive Kontrolle 2 IE PMSG in 0,5 mL 0,9 %iger NaCl-Lsg., Vergleich 0,5 mL 0,9 %ige NaCl-Lsg.); Evaluierung der PMSG-Inhibierung an 3 Gruppen juveniler weibl. Ratten (KG ca. 50 g) durch tgl. s. c. Inj. der jeweils frisch hergestellten Inkubationslösungen an 5 aufeinanderfolgenden Tagen; Autopsie der Tiere am 6. Tag. Ovarialgewicht: 14 mg (13 mg) gegenüber 22 mg der positiven Kontrolle und 14 mg der unbehandelten Vergleichstiere. Uterusgewicht: 35 mg (28 mg) gegenüber 88 mg der positiven Kontrolle und 36 mg der unbehandelten Gruppe. Die gonadotrope Wirkung von placentaren Hormonen (Prolan^®) und von Hypophysenvorderlappenpulver vom Rind wird in vitro durch den gleichen Blattextrakt ebenfalls inhibiert. Werden placentare gonadotrope Substanzen und Extr. ohne Vorinkubation separat s. c. injiziert, sind die hemmenden Effekte des Extr. in vivo wesentlich schwächer ausgeprägt. Sie fehlen gänzlich bei p. o. Zufuhr des Extr [104]. In-vitro-Vorinkubation von 2 IE gonadotropen Substanzen aus Placenta (Prolan^®) mit wäßrigem Extr. (Extraktion mit 0,9 %iger NaCl-Lsg. im O₂-Strom für 1 h) entsprechend 8 mg Blattäquivalenten in 0,5 mL 0,9 %iger NaCl-Lsg. bei 37 °C über 2 h (positive Kontrolle 2 IE Prolan^® in 0,5 mL 0,9 %iger NaCl-Lsg.). Evaluierung der Inhibierung gonadotroper Substanzen an 3 Gruppen juveniler weibl. Ratten (56 bis 59 g KG) durch tgl. s. c. Inj. der jeweils frisch hergestellten Inkubationslösungen an 5 aufeinanderfolgenden Tagen; Autopsie der Tiere am 6. Tag. Ovarialgewicht: 13 mg gegenüber 23 mg der positiven Kontrolle und 13 mg der unbehandelten Gruppe. Uterusgewicht: 36 mg gegenüber 67 mg der positiven Kontrolle und 30 mg der unbehandelten Tiere. Das wirksame Prinzip wird durch Aktivkohle-Adsorption aus dem Extr. entfernt und in den Blättern durch 256 h UV-Bestrahlung zerstört [105]. Ähnliche Hemmwirkungen wäßriger Gefriertrocknungsextrakte aus Blättern auf gonadotrope Hormone aus Hypophysenvorderlappen, aus dem Serum trächtiger Stuten und aus Placenta werden in Lit. [106], [107]beschrieben. Wird ein wäßriger Gefriertrocknungsextrakt (Extraktion bei Raumtemperatur, weitere Angaben fehlen) 4,5 h bei 22 °C in 20 mM Tris-BSA-Puffer pH 7,45 mit einer partikulären Fraktion von Rattenhoden inkubiert, ergibt sich bei Konz. von 10 bis 50 μg Extrakt/mL eine halbmaximale Hemmung der Bindung von [¹²⁵I]-HCG an die partikulären Bestandteile [108]. Für die antigonadotrope Wirkung von wäßrigen Blattextrakten werden diphenolische Extraktivstoffe verantwortlich gemacht, die in oxidierter Form vorliegen müssen und synergistisch wirken dürften. Die Oxidation findet unter gewissen Extraktionsbedingungen u. a. durch den Einfluß der im Blattmaterial vorhandenen sehr aktiven Phenoloxidasen statt. Der Gehalt der Blattextrakte an Lithosperm- oder Rosmarinsäure, die als Modellsubstanzen für phenolische Verb. auf ihre Hemmwirkung untersucht wurden und als antigonadotrop wirksame Inhaltsstoffe diskutiert werden, reicht zur Erklärung der Intensität der beobachteten Inaktivierung antigonadotroper Hormone durch die Extr. nicht aus. Entspr. Belege ergeben sich u. a. aus folgender Versuchsreihe (PMSG-Screening-Modell): In-vitro-Vorinkubation von 20 IE PMSG (Anteron^®) in isotonischem Phosphatpuffer pH 7,5 für 2 h mit den angegebenen Extr. bzw. Substanzen, Evaluierung der PMSG-Inhibierung an juvenilen weibl. Wistar-Ratten (42 g KG) durch i. m. Inj. der inkubierten Lösungen; Autopsie der Tiere 5 Tage nach Appl. 20 bis 1 mg wäßriger Gefriertrocknungsextrakt (1:10, Extraktion 2 h bei 20 °C) inaktivieren 20 IE PMSG vollständig, bei weniger als 1 mg Extr. treten dosisabhängige Aktivitätsverluste auf (Vergleich der Ovarium- und Uterusgewichte bei Test- und Kontrollgruppe). Die Extr. verschiedener Blatternten unterscheiden sich in ihrer Akt. in Abhängigkeit von ihrem Gehalt an phenolischen Inhaltsstoffen deutlich. Für einen unter üblichen Bedingungen hergestellten Extr. betragen die Ovarialgewichte nach Appl. der mit 100 μg (10 μg; 1 μg) Pflanzenmaterial vorinkubierten Testlösung, die positive PMSG-Kontrolle (20 IE Anteron^®) und die Vergleichsgruppe (0,9 % NaCl-Lsg.) 18 mg (19 mg; 93 mg), 109 mg und 16 mg; für 100 μg gelösten Extr., für 2 h zum Sieden erhitzt, 21 mg, 85 mg und 15 mg; für Extr., hergestellt in Gegenwart von Ascorbinsäure, 105 mg, 114 mg und 19 mg (ähnliches Ergebnis für unter N₂ hergestellten Extr.); für Überstand der Ausfällung von 100 μg gelöstem Extr. mit Bleiionen 107 mg, 109 mg und 16 mg (ähnliches Ergebnis für Überstand der Ausfällung mit Narcotin); für 100 μg Rosmarinsäure bei pH 6,5 (pH 8,0) 61 mg (16 mg), 99 mg und 15 mg (Hinweis auf pH-abhängige Oxidation als Voraussetzung der Akt.) [99], [109]–[111]. Im exp. In-vitro-Modell der LH-stimulierten Testosteronfreisetzung von isolierten Leydig-Zwischenzellen von Mäusen ist die Hemmung verschiedener Gonadotropine durch wäßrigen Gefriertrocknungsextrakt von Blättern ebenfalls nachweisbar [112]. Wäßriger Gefriertrocknungsextrakt aus Blättern (1:10) senkt den Prolactinspiegel in männl. Wistar-Ratten (150 bis 200 g KG). Erhalten diese 2,5 mg Extr. in 1 mL 0,9 %iger NaCl-Lsg./100 g KG i. v., ist der Prolactingehalt im Serum 3 h nach Appl. auf 16 ± 5 ng/mL gegenüber 23 ± 10 ng/mL der Kontrolle (0,9 %ige NaCl-Lsg.) erniedrigt. Bei Gabe von 40 mg Extr./100 g KG i. v. werden 6 h nach Appl. 10 ± 4 ng/mL Serum gegenüber 36 ± 8 ng/mL bei der Kontrolle gemessen [113]. Ein Heißwassergefriertrocknungsextrakt (1:10, 2 h, 100 °C) erzeugt in einem vergleichbaren Versuch 6 h nach der i. v. Appl. eine Prolactinabsenkung auf ca. 20 ng/mL (Kontrolle: ca. 37 ng/mL)[107]. –Antithyreotrope Wirkung. Der gefriergetrocknete Extr. aus frischen Blättern und Stengeln (nähere Angaben fehlen) hemmt die Metamorphose von Kaulquappen (Hinweis auf Inhibierung von Schilddrüsenhormonen). Werden Gruppen von je 20 aus Laichballen von Rana temporaria gezüchteten Kaulquappen in 1 L Teichwasser gehalten und ist dem Wasser bei tgl. Wasserwechsel 100 mg Extrakt/L zugesetzt, haben nach 25 Tagen nur ca. 46 % der Tiere die Metamorphose beendet gegenüber ca. 80 % der unbehandelten Kontrolltiere. Konz. von 500 mg Extr./L und 1000 mg Extr./L ergeben Metamorphoseraten von ca. 41 % und 36 % [102]. Ähnliche Hemmwirkungen auf die Metamorphose von Kaulquappen werden beobachtet, wenn Stengelpulver dem Wasser zugesetzt wird [114]. Die Wirksamkeit von TSH wird in vitro durch wäßrigen Blattextrakt (Auszugsmittel 0,9 %ige NaCl-Lsg.) aufgehoben. Erhalten Meerschweinchen (260 bis 350 g KG) an 5 aufeinanderfolgenden Tagen 0,5 mL einer tgl. frisch bereiteten Lsg. aus wäßrigem Extr. entspr. 80 mg Trockenblattäquivalenten/Tier i. p., die mit 0,25 mg TSH für 2 h bei 37 °C vorinkubiert wurde, ergibt sich am 6. Versuchstag bei der histologischen Untersuchung der Schilddrüsen gegenüber der positiven Kontrolle (0,25 mg TSH/Tier/Tag i. p.) als Befund, daß die durch TSH verursachten Veränderungen bei den positiven Kontrollen (Verarmung an färbbarem Kolloid, Wucherung der Acinuszellen, Einengung des Follikellumens) ausbleiben. Das histologische Bild ähnelt dem von unbehandelten Tieren. Wird die Vorinkubation der gleichen TSH-Menge mit 8 mg Trockenblattäquivalenten durchgeführt, ist die antithyreotrope Wirkung nur angedeutet und fehlt bei Vorinkubation mit 0,8 mg Trockenblattäquivalenten ganz [101]. Wird die Mischung aus 0,25 mg TSH und 0,5 mL wäßrigem Blattextr. entspr. 80 mg Trockenblattäquivalenten in Anwesenheit von 1,5 mL Rattenserum über 2 h bei 37 °C inkubiert, ist die antithyreotrope Wirkung im Meerschweinchentest weitgehend aufgehoben [115]. Im gleichen Versuchmodell ist der Verlust der thyreotropen Wirksamkeit des mit Extr. entspr. 80 mg Trockenblattäquivalenten über 2 h bei 37 °C inkubierten TSH (0,25 mg) bereits nach 24 h nachweisbar. Der Grad der Inhibierung des TSH ist von der Inkubationszeit abhängig [116]. Wird anstelle von frisch bereitetem wäßrigem Extr. entspr. 80 mg Blattäquivalenten wäßriger Gefrier- oder Sprühtrocknungsextrakt (1:10, Verhältnis Droge:Extr. ca. 4:1) zur Vorinkubation eingesetzt, sind hiervon 30 mg erforderlich, um den gleichen Effekt zu erzielen [106]. Hinweise für eine entspr. In-vivo-Wirkung ergeben sich aus folgenden Experimenten: Wird Ratten (150 bis 285 g KG) über 10 Tage wäßriger Extr. entspr. 0,5 g Trockenblattäquivalenten in 2 mL/Tier/Tag i. p. verabreicht, sind die anatomischen Zeichen der Ruhigstellung der Schilddrüse (Abnahme der Epithelhöhe, Vermehrung des Kolloidgehaltes) am 11. Tag histologisch im Vergleich zur Kontrollgruppe (2 mL 0,9 %ige NaCl-Lsg./Tier/Tag) deutlich erkennbar. P. o. über Schlundsonde appl. gleiche Extraktmengen wirken schwächer [101]. Erhalten männl. Wistar-Ratten (129 ± 17 g KG am Ende des Experiments) zweimal 20 mg eines Heißwassergefriertrocknungsextraktes in oxidierter Form (1:10, 2 h, 100 °C, behandelt mit KMnO₄)/Tier/Tag über 1 bis 5 Tage i. p., so werden jeweils 16 h nach der letzten Appl. gegenüber der Kontrollgruppe (zweimal 1 mL 0,9 %ige NaCl-Lsg./Tier/Tag) bis zu 3 Tage nach der Beh. Abnahmen des Schilddrüsengewichts und der Serumkonz. der Schilddrüsenhormone beobachtet: Nach einem Tag betragen das Schilddrüsengewicht 4,7 ± 0,9 mg/100 g KG (Kontrolle: 6,6 ± 0,7 mg/100 g KG), die T₃-Konz. 41 ± 12 ng/100 mL (Kontrolle: 90 ± 32 ng/100 mL) und die T₄-Konz. 2,6 ± 0,9 μg/100 mL (Kontrolle: 4,6 ± 0,7 μg/100 mL) [107]. Meerschweinchen, die einmalig 0,25 mg TSH s. c. und gleichzeitig sowie anschl. vierstündlich wäßrigen Extr. entspr. 750 mg Blattäquivalenten in 2 mL i. p. zugeführt bekommen, zeigen die charakteristischen Erscheinungen der Hormonwirkung (Zeichen der Aktivierung der Schilddrüse) nach 24 h gegenüber der positiven Kontrolle (einmalig 0,25 mg TSH s. c.) nur in stark abgeschwächter Form [116]. Die durch Mehrabgabe von TSH verursachte Gewichtszunahme der Schilddrüse von Ratten, denen 11 Tage lang 5 mg 4-Methyl-2-thiouracil, Na-Salz/kg KG/Tag zugeführt wird, fällt geringer aus, wenn den Tieren mit der antithyreodalen Sz gleichzeitig wäßriger Extr. entspr. 160 mg Trockenblattäquivalenten/Tier/Tag s. c. appl. wird [117]. Wird die Hypophyse von Ratten beiderlei Geschlechts (230 bis 300 g KG) durch Natriumperchlorat (50 mg in 5 mL Wasser/kg KG/Tag p. o. über 11 Tage) reaktiv zu einer Mehrabgabe von TSH veranlaßt, beträgt das Schilddrüsengewicht, bez. auf 100 g KG, am 5., 8. und 12. Versuchstag 6,9 mg, 9,0 mg und 9,0 mg (positive Kontrollgruppe). Erhalten die Ratten zusätzlich einen nicht näher bezeichneten wäßrigen Trockenextrakt (100 mg in 0,5 mL 0,9 %iger NaCl-Lsg./Tier/Tag s. c. über 11 Tage), so fällt die Größenzunahme der Schilddrüse geringer aus; Gewichte, bez. auf 100 g KG, am 5., 8. und 12. Versuchstag in der Versuchsgruppe: 6,4 mg, 6,1 mg und 7,0 mg. Eine siebentägige Vorbehandlung einer weiteren Gruppe mit wäßrigem Extr. (tgl. Dos. wie im Hauptversuch) hemmt die durch Natriumperchlorat in der darauffolgenden Versuchsphase hervorgerufene Schilddrüsenvergrößerung noch deutlicher; Gewichte, bez. auf 100 g KG am 5., 8. und 12. Versuchstag in dieser Gruppe 5,3 mg, 5,6 mg und 6,8 mg. Die Schilddrüsengewichte dieser vorbehandelten Gruppe sind mit denen einer unbehandelten Kontrollgruppe vergleichbar; Gewichte, bez. auf 100 g KG am 5., 8. und 12. Versuchstag 5,4 mg, 5,6 mg und 6,2 mg [102]. Wäßriger Gefriertrocknungsextrakt aus Blättern (1:10, Extraktion bei 20 °C) senkt den TSH-Serumspiegel in männl. normaliodernährten SPF Wistar-Ratten (150 bis 200 g KG). Bei i. v. Gabe von 2,5 mg Extr./100 g KG wird nach 3 h ein erniedrigter TSH-Serumspiegel von 74 ng/mL gegenüber 154 ng/mL der Kontrolle (1 mL 0,9 %ige NaCl-Lsg./100 g KG) gemessen. Gleichzeitig ergibt sich ein gegenüber den Kontrolltieren signifikant niedrigerer TSH-Gehalt der Hypophyse, der bei der Kontrolle 690 μg/Hypophyse und 165 μg/Hypophyse bei den behandelten Tieren beträgt. Die Konz. der Schilddrüsenhormone T₃ und T₄ werden nicht beeinflußt. Erhalten die Ratten einmalig eine hohe Dos. des gleichen Extr. (40 mg/100 g KG i. v.), so zeigen sich innerhalb einer zwölfstündigen Beobachtungsphase folgende Effekte: Der TSH-Serumspiegel beträgt nach 1 h, 3 h, 6 h und 12 h ca. 190 %, 64 % (signifikant), 108 % und 58 % (signifikant) des Wertes der Kontrollgruppe. Die Erhöhung des TSH-Serumspiegels nach einer Stunde wird damit erklärt, daß die TSH-Best. mittels RIA durch die hohen Serumkonz. an Extraktinhaltsstoffen beeinflußt werden kann. Nach einer Stunde sind als morphometrisch erfaßbare Anzeichen der gehemmten Schilddrüsensekretion die Zahl der Kolloidtröpfchen pro Follikel auf ca. 5 % der Kontrolle erniedrigt und in negativer Korrelation die Kolloidgröße auf ca. 185 % der Kontrolle erhöht, nach 3 h, 6 h und 12 h sind jedoch keine signifikanten Änderungen feststellbar. Die Konz. von T₃ und T₄werden gesenkt; T₃-Spiegel nach einer Stunde 55 ng/100 mL (Kontrolle 80 ng/100 mL), nach 3 h 43 ng/100 mL (Kontrolle 89 ng/100 mL) und bis zu 9 h signifikant gesenkt, T₄-Spiegel nach 3 h 4 μg/100 mL (Kontrolle 5,9 μg/100 mL), danach nicht signifikante Unterschiede. Bei Tieren mit Iodmangelkröpfen (8 Tage nach iodarmer Diät mit 0,15 % Propylthiouracil) zeigen 5 mg Extr./100 g KG einmalig i. v. 3 h nach Appl. einen gegenüber der Kontrollgruppe (1 mL 0,9 %ige NaCl-Lsg./100 g KG) von ca. 1340 ng/mL auf 670 ng/mL signifikant herabgesetzten TSH-Serumspiegel. Der TSH-Gehalt der Hypophyse bleibt hierbei unverändert. Wird der Versuch bei Iodmangeldiät vom 8. bis zum 12. Tag und täglicher Gabe des Extr. vom 8. Tag an fortgeführt, sind zehnfach höhere Dos. des Extr. (50 mg/100 g KG i. v.) erforderlich, um eine signifikante Senkung des TSH-Serumspiegels beizubehalten (am 12. Tag ca. 1200 ng/mL gegenüber 1700 ng/mL bei der Kontrollgruppe) [113]. Werden männl. Ratten (KG am Ende des Exp. 115 ± 7,5 g) bei Iodmangeldiät mit 0,15 % Propylthiouracil über 11 Tage mit zweimal 25 mg Gefriertrocknungsextrakt (1:10, 2 h, 20 °C)/Tier/Tag i. p. behandelt, so ist der TSH-Spiegel am 12. Tag auf ca. 830 ng/mL gegenüber ca. 1720 ng/mL bei der Kontrollgruppe (Iodmangeldiät, zweimal 0,9 %ige NaCl-Lsg./Tier/Tag) erniedrigt. Parallel dazu liegt das Schilddrüsengewicht der behandelten Tiere gegenüber dem der Kontrollgruppe niedriger (ca. 10,5 versus 15,7 mg/g Gehirn). Beträgt die Tagesdosis im gleichen Exp. zweimal 10 mg Gefriertrocknungsextrakt, sind keine signifikanten Unterschiede gegenüber den unbehandelten Ratten festzustellen[107]. Werden 4 Gruppen männl. Wistar-Ratten (108 ± 4 g KG) gebildet und wie beschrieben behandelt, so zeigt wäßriger Gefriertrocknungsextrakt aus Blättern (1:10, Extraktion bei Raumtemperatur) antithyreotrope Akt. innerhalb eines Zeitraumes von 24 h nach der Beh. Kontrollgruppe 1: 1 mL 0,9 %ige NaCl-Lsg./Tier; positive Kontrollgruppe 2: 1 IE bovines TSH (bTSH) in 1 mL 0,9 %iger NaCl-Lsg./Tier; Gruppe 3: 40 mg Extr. in 1 mL 0,9 %iger NaCl-Lsg./Tier; Gruppe 4: Kombination aus 1 IE bTSH und 40 mg Extr. in 1 mL 0,9 %iger NaCl-Lsg./Tier. Alle Lsg. werden nach 2 h Vorinkubation bei 37 °C i. v. appl. Während die Spiegel von T₃ und T₄ bei der Gruppe 2 nach 9 h mit Konz. von ca. 210 ng/100 mL und 15 μg/100 mL ein Maximum erreichen, betragen die entspr. Werte bei Gruppe 4 ca. 35 ng/100 mL und 4 μg/100 mL (Werte der unbehandelten Gruppe 1 s. u.). Mit der TSH-Supprimierung gehen Hemmungen der endocytotischen Akt. der Schilddrüse einher. In der Gruppe 3 sinken die Spiegel der beiden Hormone ebenfalls ab und erreichen 9 h nach i. v. Appl. mit 20 ng/100 mL für T₃ und 2,5 μg/100 mL für T₄ minimale Werte, für die Kontrollgruppe 1 werden nach 9 h Konz. von 70 ng/100 mL und 6 μg/100 mL angegeben [118]. In Lit.[107] werden diese Ergebnisse weitgehend bestätigt. In einer ähnlichen Versuchsreihe wird der Einfluß des Extr. (20 mg/Tier) mit dem von Kaliumiodid (1 mg/Tier) auf die Wirkung von 1 IE bTSH/Tier oder von endogenem TSH innerhalb eines Zeitraumes von 12 h nach i. v. Appl. verglichen. Die Schilddrüsensekretion bzw. die TSH-Wirkung, gemessen an den T₃- und T₄-Konz. im Serum, wird durch den Extr. ausgeprägter und langanhaltender als durch KI blockiert [118]. Bei thyreodektomierten Ratten, die nach Entfernung der Schilddrüse mit 2 μg T₄/100 g KG/Tag s. c. substituiert werden, wird 6 h nach einmaliger i. v. Appl. von 20 mg Extr. in 1 mL 0,9 %iger NaCl-Lsg./Tier der T₃-Serumspiegel auf 95 ng/100 mL gegenüber 130 ng/100 mL der Kontrollgruppe (1 mL 0,9 %ige NaCl-Lsg./Tier i. v.) erniedrigt. Der T₃-Serumspiegel der positiven Kontrolle (12 mg n-Propylthiouracil/100 g KG s. c.) beträgt 40 ng/100 mL. Die T₄-Serumspiegel sind in allen 3 Gruppen nach 6 h nicht beeinflußt. Diese Ergebnisse werden als Hinweis dafür interpretiert, daß eine Hemmung der extrathyreoidalen T₄-Deiodination, die in vitro für Blattextrakt demonstriert wird [162], für die raschere Erniedrigung des T₃-Serumspiegels verantwortlich ist [118]. Die Etherfraktion eines Heißwassergefriertrocknungsextraktes (1:10, 2 h, 100 °C) pH 2, hemmt konzentrationsabhängig die T₄-Deiodinase aus Rattenlebermikrosomen. Das Enzym wird zu 50 % bei einer Konz. von 2 μg/Testansatz (100 μg mikrosomales Protein in 0,4 mL 100 mM Tris-Puffer pH 7,4, 10 mM Dithioerythreitol, 10 μmol/L L-T4) inhibiert. Der Heißwassergefriertrocknungsextrakt selbst und ein Gefriertrocknungsextrakt, hergestellt bei 20 °C, sind weniger effektiv (80 μg bzw. 200 μg/Testansatz für halbmaximale Hemmung erforderlich). Kaffeesäure und Chlorogensäure hemmen im gleichen Assay das Enzym nicht, wohl aber Rosmarinsäure (halbmaximale Inhibierung bei 2,9 μg/Testansatz) [119]. Aus In-vitro-Untersuchungen lassen sich Rückschlüsse auf die Mechanismen der Inhibierung von bTSH durch wäßrigen Gefriertrocknungsextrakt (Extraktion bei Raumtemperatur, weitere Angaben fehlen) ziehen. Wird der Extr. (Konz. von 5 bis 1000 μg/mL) 2,5 h bei 4 °C in 20 mM Tris-BSA-Puffer pH 7,45 inkubiert, ergibt sich wie für bTSH eine dosisabhängige Hemmung der Bindung von [¹²⁵I]-bTSH an Plasmamembranen menschlicher Schilddrüsen (TPM). Für eine halbmaximale Hemmung sind ca. 13 μg Extrakt/mL bzw. 50 mE bTSH/mL erforderlich. Wird zunächst ohne bTSH in Gegenwart des Extr., dann nach dem Auswaschen mit [¹²⁵I]-bTSH inkubiert, ist keine Hemmung feststellbar. Dieser Befund spricht dafür, daß eine irreversible Bindung der Extraktinhaltsstoffe an TPM oder eine Schädigung der TSH-Rezeptoren nicht stattfindet. Vielmehr ist es wahrscheinlich, daß bTSH-Addukte, die sich bei der Inkubation mit [¹²⁵I]-bTSH mit dem Extr. bilden (Nachweis über gelchromatographische Abtrennung von unverändertem [¹²⁵I]-bTSH), nicht mehr an die TSH-Rezeptoren binden können. Vermutlich ist auch das Vermögen des Extr., die Aktivierung von durch TSH induzierter Adenylatcyclase zu hemmen, hierdurch erklärbar. Bei Konz. von 20 bzw. 40 μg Extr./mL wird die durch 4 mE/mL bTSH stimulierte Adenylatcyclase-Aktivität in der für 15 min inkubierten partikulären Fraktion menschlicher Schilddrüsen um 26 % bzw. 32 % gehemmt [108]. Für die Adduktbildung mit bTSH und damit die Hemmwirkung des Extr. auf TSH werden Orthochinone, die sich durch Oxidation von 3,4-Dihydroxyzimtsäurederivaten wie z. B. Kaffeesäure, Rosmarinsäure, Chlorogensäure und Ellagsäure bilden können, verantwortlich gemacht [120]. Wird der mittels Gelfiltration isolierte Hauptbestandteil käuflicher TSH-Präparationen 2 h in Phosphatpuffer pH 7,5 bei 37 °C mit einem Überschuß oxidierter Rosmarinsäure (Konzentrationsangaben fehlen) inkubiert, bildet sich ein TSH-Komplex, erkennbar an der Zunahme der optischen Dichte bei 270 nm und der relativen Elliptizität bei 222 nm (CD-Spektroskopie) des gelchromatographisch vom Ligandenüberschuß befreiten Komplexes [121]. In-vitro-Untersuchungen mit Material menschlicher Schilddrüsen von Patienten mit Basedow-Krankheit (Graves-Krankheit; Hyperthyreose, verursacht durch Graves-spezifische IgG, die als TSH-Rezeptor-Autoantikörper an TSH-Rezeptoren binden und dadurch schilddrüsenaktivierend wirken) zeigen, daß wäßriger Gefriertrocknungsextrakt aus Blättern (Extraktion bei Raumtemperatur, keine weiteren Angaben) die Rezeptorbindung und die biol. Akt. von Graves-IgG hemmt. Wird Extr. in einem Konzentrationsbereich von ca. 10 bis 680 μg/mL mit Schilddrüsenmembranen (167 μg Protein/mL) in Tris-NaCl-BSA-Puffer in Gegenwart von [¹²⁵I]-Graves-IgG eine Stunde bei 37 °C inkubiert, so wird die Bindung des [¹²⁵I]-Graves-IgG dosisabhängig gehemmt und ist bei einer Konz. von 70 μg Extr./mL halbmaximal. Die Fähigkeit von Graves-IgG aus Isolaten von 8 verschiedenen Patienten, die Bindung von bTSH an Schilddrüsenmembranen (133 μg Protein/mL) zu hemmen, wird durch 100 μg Extr./mL bei einer Konz. des Graves-IgG von 1,67 mg/mL in Tris-NaCl-BSA-Puffer (1 h, 37 °C) praktisch vollständig aufgehoben (Messung durch Best. des bei einer nachfolgenden Inkubation gebundenen [¹²⁵I]-bTSH-Anteils im Vergleich zu dem Kontrollansatz ohne Extr. und Graves-IgG). 50 μg Extr./mL hemmen die Zunahme der cAMP-Konz., die bei Einwirkung von 2 mg/mL Graves-IgG auf eine partikuläre Fraktion (200 μg Protein/mL) von Schilddrüsen bei 30 min Inkubation in Puffer pH 7,6 (37 °C) auftritt. Die cAMP-Konz. beträgt ca. 3,8 nmol/mg Protein gegenüber 8,4 nmol/mg Protein der Kontrolle (Puffer). Die Grundkonz. von cAMP (ca. 2 nmol/mg Protein) wird durch 50 μg Extr./mL nicht beeinflußt. Aus vergleichenden Untersuchungen mit Oxidationsprodukten von ortho-diphenolischen Extraktbestandteilen (Kaffeesäure, Ellagsäure) wird geschlossen, daß diese für die Beeinflussung des Graves-IgG durch den Extr. verantwortlich sind [122]. Bei 5 Patientinnen (Alter 18 bis 50 Jahre) mit endokriner Ophthalmopathie bei genuinen Hyperthyreosen, Rezidiven von Hyperthyreosen nach Strumektomie und reaktivem Exophthalmus bei euthyreoter Stoffwechsellage nach Beh. mit antithyroidalen Substanzen wird eine Beh. mit einem nicht näher beschriebenen Gefriertrocknungsextrakt p. o. versucht. In einem Fall (Dos. 1500 mg/Patientin/Tag über 6 Wochen) wird der Behandlungserfolg als sehr gut, bei den weiteren Patientinnen (Dos. 250 mg/Patientin/Tag über 4 bis 12 Wochen) einmal als gut, sonst als gering bezeichnet [123]. Blutzuckersenkende Wirkung. 2 bis 3 h nach i. v. Appl. von wäßrigem Blattextrakt (Extraktionsmittel 0,9 %ige NaCl-Lsg.) zeigen 3 von 5 Kaninchen (KG ca. 2,8 kg) bei einer Dos. von 224 mg Trockenblattäquivalenten/Tier eine Abnahme der Blutzuckerwerte um 34 bis 55 mg/100 mL (Ausgangswerte nicht angegeben); bei einem Tier tritt keine Änderung auf, bei den anderen erhöht sich der Blutzuckerwert geringfügig[105]. Der Blutzuckergehalt nimmt bei einem Hund ca. eine Stunde nach i. v. Appl. von 165 mg Trockenblattäquivalenten/kg KG unwesentlich ab [105]. Bei 2 Versuchspersonen, nicht jedoch bei einer unbehandelten Kontrollperson, unter einheitlicher Diät fallen die Blutzuckerwerte an 2 aufeinanderfolgenden Tagen ab, wenn diese 300 mL wäßrigen Extr. aus 30 g Trockenblattpulver p. o. 2 bis 3 h vor der Messung erhalten. Die Senkung beträgt 35 bis 40 mg/100 mL (Ausgangswerte nicht angegeben) [105]. Die Bindung von [¹²⁵I]-Insulin an Rattenlebermembranen oder an die Rezeptoren von humanen Lymphoblastoid IM-9-Zellen wird durch einen Gefriertrocknungsextrakt nicht beeinflußt [108], [122].

Unerwünschte Wirkungen

Bei Einnahme von wäßrigem Extr. aus 30 g Trockenblattpulver für die Dauer von 4 Tagen konnten keine UW festgestellt werden, ebenso nicht nach der p. o. Appl. einer Tagesdosis von 200 bis 250 mg wäßrigem Trockenextrakt (keine näheren Angaben) über 6 bis 8 Wochen [102].

Schwangerschaft

Die Anw. von Droge und Zubereitungen ist in der Schwangerschaft und Stillzeit wegen der für Pyrrolizidinalkaloide mit 1,2-ungesättigtem Necin-Gerüst beschriebenen genotoxischen und teratogenen Eig. kontraindiziert [80].

Volkstümliche Anwendungen &

andere Anwendungsgebiete [-]

Infuse der Ganzpflanze werden bei Gallen- und Harnsteinen, Rheuma und Gicht angewendet [84]. Die Wirksamkeit der Droge ist bei den genannten Anwendungsgebieten nicht belegt. In Anbetracht des Vorkommens von Pyrrolizidinalkaloiden in den oberirdischen Pflanzenteilen ist eine Anw. von Droge und Extr. nicht vertretbar. (s. Volkstümliche Anwendung/Andere AWG von Lithospermi radix unter Lithospermumerythrorhizon).

Toxikologie [-]

Tox. Inhaltsstoffe und Prinzip: Die in den oberirdischen Pflanzenteilen identifizierten Pyrrolizidinalkaloide Lithosenin und Acetyllithosenin sind Derivate des Retronecins. Sie besitzen ein 1,2-ungesättigtes Necin-Grundgerüst. Für Pyrrolizidinalkaloide mit diesem Strukturmerkmal sind hepatotoxische, mutagene, teratogene und carcinogene Eig. dokumentiert. Literaturangaben zu Untersuchungen mit Retronecin s. → Alkanna.

Acute Toxizität:

Mensch. P.o. appl. Einzeldosen von wäßrigem Extr. entspr. 10 g getrockneter Ganzpflanze wurden ohne Anzeichen tox. Effekte vertragen [100].

Tier. Die Oxidationsprodukte eines mit Lithospermsäure angereicherten Gemisches diphenolischer Verb. führen bei Mäusen in Dos. von 10 bis 200 mg/kg KG einmalig i. v. gegeben zu keinen äußerlich sichtbaren pathologischen Veränderungen (Beobachtungsdauer 14 Tage) [109].

Chronische Toxizität:

Tier. Mäuse (20 bis 25 g KG), die 14 Tage lang mit Futter, dem 30 % Blattpulver beigemengt ist, ernährt werden, zeigen keine tox. Anzeichen und weisen eine der Vergleichsgruppe (Normalfutter) entspr. Gewichtszunahme auf[105]. Ratten (180 bis 200 g KG), die an 10 aufeinanderfolgenden Tagen via Schlundsonde tgl. eine Aufschwemmung von 1 bis 3 g Blattpulver in Wasser erhalten, zeigen bei der histologischen Untersuchung von Ovarium, Nebennieren, Leber, Milz und Nieren keine Abweichungen von der Norm, während die Schilddrüsen anatomische Anzeichen der Ruhigstellung aufweisen [105]. Meerschweinchen und Kaninchen, deren Futter 43 Tage auss. aus frischen Blättern der Droge bestand, zeigen beim KG, bei der Untersuchung des Blutes und der inneren Organe keine Auffälligkeiten [105]. Tgl. s. c. Inj. von wäßrigem Extr. entspr. 2 g Trockenblatt werden von Ratten für die Dauer von 10 Tagen ohne Auffälligkeiten vertragen, führen jedoch an den Injektionsstellen zu deutlich indurierten Infiltrationen sowie Nekrosen [105]. Bei i. p. Gabe gehen von 10 Ratten (180 bis 200 g KG), die an 10 aufeinanderfolgeden Tagen wäßrigen Extr. entspr. 1 g bzw. 2 g Trockenblatt erhalten, 3 Tiere unter starken Durchfallserscheinungen am 4. und 8. Versuchstag ein. Meerschweinchen vertragen tgl. i. p. Inj. von Extr. entspr. 100 mg Trockenblatt über 5 Tage, nicht jedoch eine Dos. entspr. 1000 mg Trockenblatt. Diese Menge führt bereits am 1. Versuchstag zum Tod aller Tiere (peritoneale Reizerscheinungen mit vermehrter Ansammlung von Flüssigkeit im Bauchraum) [105].

Mutagen:

Carcinogen: s. Toxische Inhaltsstoffe und Prinzip.

Reproduktion: vgl. unter Wirkungen.

Toxikologische Daten:

LD-Werte. Die Best. der LD₅₀ bei p. o. Gabe von Extr. scheitert bei Mäusen (15 bis 20 g KG) daran, daß aus technischen Gründen Extraktmengen größer als 200 mg Drogenäquivalenten entspr. nicht appl. werden können[105].

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24.01.2013

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