Biomarcadores genómicos en cáncer de próstata (cont.)
Biomarcadores líquidos no invasivos
Se continúan buscando pruebas de biomarcadores que sensible y específicamente detectan cáncer de próstata clínicamente significativo a partir de muestras de sangre u orina. En comparación con los ensayos basados en tejidos, los biomarcadores líquidos tienen riesgos mínimos, ya que la biopsia de próstata transrectal conlleva el riesgo potencial de infección y sepsis. [2-4] Por lo tanto, el desarrollo de nuevos ensayos no invasivos es de gran valor e importancia en el diagnóstico y manejo del CaP. En la siguiente sección, describiremos el estado de los biomarcadores no invasivos basados en orina y suero que se han desarrollado para este esfuerzo (Figura 1).
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Figura 1.
Pruebas de biomarcadores de cáncer de próstata y los puntos de decisión clínica en los que se han validado.
Biomarcadores líquidos relacionados con el antígeno prostático específico (PSA)
PSA. El antígeno específico de la próstata es el biomarcador más comúnmente utilizado para el tratamiento del CaP en la actualidad. En la década de 1980, el PSA se introdujo como un biomarcador de tejido de próstata. Debido a la mayor sensibilidad del PSA en relación con la fosfatasa ácida prostática (PAP) para la detección del CaP, la FDA aprobó el uso de PSA para el cribado del CaP en 1994. Tras su adopción, el límite superior del nivel sérico de PSA normal se consideró 4.0 ng / ml, aunque desde entonces se descubrió que aproximadamente el 20% de los cánceres se encuentran en pacientes con niveles de PSA <4.0 ng / ml. [5,6]
El PSA es una proteína secretada expresada a partir del gen calicreína 3. Existe en varias isoformas en sangre, orina y semen, todas las cuales se detectan mediante la prueba de PSA aprobada por la FDA. Se expresa en tejido benigno y maligno, y hay varias causas para un PSA sérico elevado que no están asociados con el riesgo de CaP. [7-9] Estos incluyen inflamación, trauma e hiperplasia prostática benigna (HPB). El resultado de causas alternativas comunes para aumentar el PSA reduce la especificidad de una herramienta de diagnóstico del CaP. Por otra parte, en 4 ng/mL, la sensibilidad y la especificidad de PSA se estiman en 67.5-75.0% y 60.3-70.6% respectivamente.[ 10.11]Aunque existe una gran controversia en torno a las prácticas de detección con PSA, desde su adopción generalizada, la mortalidad por cáncer de próstata ha disminuido considerablemente. [1] Sin embargo, la baja especificidad también ha dado lugar a un exceso de diagnóstico y tratamiento excesivo de los hombres con cánceres de próstata indolentes que es poco probable que causen morbilidad y mortalidad.
Las métricas relacionadas con el PSA también se han utilizado para mejorar la sensibilidad y la especificidad del PSA como biomarcador del CaP. Se ha demostrado que el aumento de la densidad del PSA (PSA sérico / volumen de próstata) se asocia con un mayor riesgo de PCa en comparación con BPH y riesgo de mayor estadio patológico y agresividad del cáncer. [12,13] Se ha demostrado un tiempo de duplicación de PSA más corto y velocidad del PSA estar asociado con un mayor riesgo de mortalidad específica por cáncer de próstata y un curso más agresivo de la enfermedad. [14,15] La estabilidad del PSA después de la RP también se ha demostrado que está asociada con la recidiva bioquímica después de la PR. [16]
Las composiciones de isoformas de PSA también están asociadas con el riesgo de CaP. El PSA normalmente está complejado con la proteína antiquimiotripsina (ACT) en la sangre, con una fracción de PSA sin estar complejado en el suero (fPSA). [17] En PCa, el porcentaje de fPSA es menor que en pacientes sin PCa. % fPSA está aprobado por la FDA para su uso en pacientes con un PSA de 4-10 ng / ml para aumentar la sensibilidad y la especificidad de las pruebas de PSA. [17] También aumenta la sensibilidad y la especificidad en intervalos más bajos de PSA (2-4 ng / ml). [18] Sin embargo, hay inconvenientes para fPSA. Requiere un procesamiento dentro de las 24 horas para obtener resultados confiables, y procedimientos como la biopsia de próstata o el tacto rectal pueden afectar los niveles de fPSA sérico. [19,20] Por lo tanto, ha sido difícil para los médicos adoptar e implementar fPSA como una prueba de detección en prácticas urológicas.
Desde la adopción generalizada de PSA como una prueba de detección y control, se ha realizado un gran esfuerzo para mejorar la sensibilidad y la especificidad del marcador basado en suero. El Índice de Salud de la Próstata y 4kscore utilizar isoformas de PSA y sus precursores para ayudar a estratificar el riesgo de los pacientes con un PSA anormal.
Índice de la salud de la próstata (Beckman Coulter, Brea, CA).
El índice de la salud de la próstata (PHI) es un fórmula matemática desarrollado por Beckman Coulter (Brea, CA) que fue diseñada para identificar mejor a pacientes con un PSA levemente elevado (2.0-10.0 ng/mL) que está en de riesgo elevado de abrigar el cáncer de la próstata. La fórmula incorpora tanto el suero -proPSA, que es la principal isoforma precursora del PSA prevalente en el tejido maligno como el tejido benigno de próstata, y el PSA libre en suero, que ha demostrado ser más específico que el tPSA total en la detección del CaP. [17, 21] PHI se calcula con la fórmula En un estudio de casos de cohortes prospectivo, doble ciego y multiinstitucional, 892 hombres sin antecedentes de CaP pero con un tacto rectal normal, al menos una biopsia de 6 núcleos y un nivel de PSA de 2-10 ng / ml, una PHI de al menos el 80% demostraron una especificidad del 95% (AUC de 0,703) para detectar el cáncer de próstata GS 7 o superior. Este puntaje métrico fue mejor que el PSA total y libre de tPSA. [22] Este resultado se validó en dos cohortes separadas de hombres con biopsia negativa, que muestra que a una sensibilidad del 95%, la PHI fue más específica (35%) que el PSA total (17,2%) o el PSA libre (19,4%). Con un 95% de sensibilidad y un límite de PHI de 24, el 41% de las biopsias innecesarias se podrían haber evitado en estas cohortes de hombres que no habían recibido biopsia, mientras que se perdieron muy pocos cánceres de GS 7 o más. [23] De manera similar a la PHI, se ha demostrado que la relación de -2proPSA / tPSA supera a la libre de tPSA y tPSA en la identificación de pacientes con CaP. [24]
Prueba 4Kscore (Laboratorio de Opko, Miami, FL). La prueba 4Kscore es un algoritmo que combina concentraciones del suero de un total PSA (tPSA), [PSA libre (fPSA), PSA intacto (iPSA), y kallikrein humano 2 (hK2) del panel de 4 kallikrein (4k)], con la información clínica (edad, estado de DRE, resultado anterior de la biopsia) para predecir la probabilidad de detectar PCa de alto grado (el GS ≥7) en biopsia de la próstata. La prueba primero fue desarrollada en Europa como parte del estudio seleccionado al azar europeo de la investigación del cáncer de la próstata (ERSPC), donde la medida del tPSA, el fPSA, el iPSA y hK2 fueron correlacionados constantemente con biopsia positiva en las cohortes separadas.[ 25-28] en una cohorte de la biopsia-naïve 740 con un PSA ≥3.0 ng/mL, agregando el panel 4k a las variables clínicas aumentó el AUC a partir de la 0.87 (ci del 95%: 0.78–0.92) to 0.90 (95% de confianza: 0.86-0.96) con el resultado primario del cáncer de alto grado.[ 29] en un grupo similar de 262 hombres, incluyendo el panel 4k aumentaron el AUC a partir de la 0.77 (95% de confianza: 0.69-0.85) to 0.87 (95% de confianza: 0.81-0.93) comparado a las variables clínicas solamente.[ 27]
El panel 4K también se ha evaluado en hombres con un historial de una biopsia negativa. De una cohorte de 925 hombres con PSA elevado, la adición del panel 4k aumentó el AUC a partir de la 0.76 a 0.87 comparado a los factores clínicos solamente.[ 26] en esta cohorte, en un atajo del riesgo del 15%, 712 biopsias de la repetición habrían podido ser evitadas mientras que son delaying la diagnosis de 3 cánceres de GS 7 o mayor.
De nota, en 2015 un estudio fue realizado por Nördstrom y otros. cuál comparó el funcionamiento de diagnóstico del panel 4k, de la PHI, y de un modelo bajo de PSA y de la edad. El ensayo incluyó 531 hombres sin experiencia en biopsia con niveles de PSA entre 3 y 15 ng / ml. El ensayo demostró que 4k y la PHI eran comparables, con AUC de 0.718 y 0.711 respectivamente para predecir el cáncer del GS ≥7. Ambos algoritmos se realizaron mejor que edad y PSA para la predicción del cáncer de alto grado.
La salud de OPKO comercializó el panel 4k en los E.E.U.U., y patrocinó un estudio de la validación que los 1.012 hombres incluidos que experimentan biopsia de la próstata en 26 sitios independientes.[ 30-32] 4Kscore son idénticos a los 4 análisis del kallikrein investigados en Europa, aparte de la inclusión de la historia de la biopsia así como diversas fuentes para los análisis del tPSA, del fPSA, del iPSA, y de hK2. El AUC de 4Kscore en la predicción de GS ≥7 era 0.818 ( 95% de confianza: 0.788-0.849) cuál fue mejorado levemente mediante la adición de un DRE (AUC =0.821; Ci 0.794-0.852). [30.32] en la cohorte de 1.012, usando un atajo 4Kscore de 7.5% riesgos, 360 biopsias habrían podido ser evitadas mientras que faltaba 16 de 215 cánceres agresivos encontrados en biopsia.[ 30] 4Kscore también fueron asociados a un grado más alto en pacientes de la misma cohorte que experimentó RP (n=144). Sin embargo, esta asociación no era significativa al ajustar según el riesgo de D'Amico o el cáncer del gravamen de riesgo de la próstata (CAPRA). [31]
El panel 4k también se ha estudiado en el ajuste de la vigilancia activa. Como parte del ensayo Canary PASS, Lin y otros. llevado a cabo utilizando el panel 4k para analizar el suero de los hombres en la vigilancia activa. El ajuste en este estudio es único de los últimos análisis del panel 4k, en que el análisis fue utilizado en los hombres ya diagnosticados con PCa. Como predictor para la reclasificación en la vigilancia activa (GS 6 a GS ≥7 en una biopsia subsecuente), el panel 4k no realizó marcado mejor que PSA cuando estaba combinado con una edad que consistía en modelo clínica, índice total del cuerpo, historia de biopsias negativas, porcentaje de los corazones positivos de la biopsia, y el volumen. 33[ de la próstata] a la hora de la primera biopsia de la vigilancia, 4k + modelo clínico tenía un AUC de 0.783, mientras que PSA + modelo clínico tenía un AUC de 0.740. A la hora de biopsias subsecuentes, no había diferencia en el AUC de los dos modelos. Mientras que el panel 4k es más exacto que factores clínicos en el ajuste de la pre-diagnosis, hay así pues, ventaja mínima de 4k una vez que se sepan los parámetros clínicos del tumor.
Biomarcadores líquidos no PSA
Se han desarrollado una serie de biomarcadores líquidos no PSA con el objetivo de mejorar la precisión diagnóstica en hombres con sospecha de cáncer de próstata. Se detallan en la sección siguiente.
PCA3 (Hologic, Marlborough, mA). El análisis del antígeno de cáncer de próstata 3 (PCA3) de Progensa es una prueba basada en la orina, posterior a DRE, aprobada por la FDA, diseñada para evaluar la necesidad de re-biopsiar a los hombres con una biopsia negativa previa. PCA3 es un ARN no codificante largo que es específico del tejido prostático maligno, y se sobreexpresa en el 95% de los cánceres de próstata con una regulación positiva de 66 veces. [29,34,35] A diferencia del PSA, la expresión de PCA3 es independiente del volumen prostático . [36] Varios estudios de hombres post-DRE y de vigilancia activa (AS) observaron una fuerte correlación positiva entre los niveles de PCA3 en la orina y la biopsia positiva en la biopsia repetida. [36-38] En el ensayo para aprobación de la FDA, las muestras de orina post DRE, y el suero de 466 hombres con al menos 1 biopsia negativa previa se analizaron para los niveles de ARN de PCA3 y PSA. En MVA, la puntuación de PCA3 [(copias de ARN de PCA 3 por ml / copias de ARN de PSA por ml) × 1,000] de más de 25 se asoció con un mayor riesgo de biopsia repetida positiva (OR = 4,56; IC del 95%: 2.65-7.84; P<0.0001). [36] cuando estaba combinado con factores clínicos tales como edad, resultado de DRE, antecedentes familiares de PCa, raza, suero PSA, y número de biopsias negativas anteriores, el AUC de la cuenta PCA3 aumentó a partir la 0.653 a 0.740 (P=0.0007) comparados a los factores clínicos solamente.
En realidad, la PCA3 no superó ampliamente al PSA en base a un límite dicotómico de 25 según lo propuesto en el ensayo de validación de la FDA. [36,38,39] Sin embargo, en un estudio publicado por Wei et al. PCA3 demostró un valor predictivo negativo (VPN) para cualquier cáncer de próstata del 88% en la biopsia repetida con un punto de corte de PCA <20 y un valor predictivo positivo (VPP) del 80% en la biopsia inicial con un punto de corte de PCA3> 60. [ 40] Por lo tanto, aunque puede no haber un valor enorme con un solo límite dicotómico, PCA3 puede proporcionar información valiosa cuando su valor es muy alto o muy bajo.
Mi-Prostate Score (MLabs, Ann Arbor, MI).
Las MIPS son un algoritmo desarrollado en la universidad de Michigan que combine la orina TMPRSS2: ERGIO, antígeno 3 (PCA3) del cáncer de la próstata, y suero PSA para predecir el riesgo de detectar PCa en biopsia. El algoritmo utiliza FDA un análisis aprobado un análisis en la prueba de Progensa PCA3 (Hologic inc., Bedford, mA, los E.E.U.U.), y del clínico-grado para TMPRSS2: ERGIO.[ 41] TMPRSS2: El ERGIO es una fusión del gene que es los actuales aproximadamente 50% de los pacientes de PCa. El papel de TMPRSS2: El ERGIO en el desarrollo de PCa no se sabe que.[ 17] PCA3 son un RNA noncoding largo que es overexpressed en el 95% de cánceres de la próstata. La mediana de regulación superior de PCA3 en PCa es 66 veces. [29,35] En el estudio inicial que demuestra la utilidad de PCA3, TMPRSS2: ERG y PSA como biomarcadores combinados de CaP, se recogieron muestras de orina séricas y post DRE en 48 hombres sometidos a biopsia de próstata. El algoritmo multivariable de las MIPS era más específico que variables individuales unas de los, con un AUC de 0.88 y una especificidad de el 90% y una sensibilidad. 41[ del 80%] el algoritmo de las MIPS fue validado en una cohorte más grande (n =1,225) y demostró un AUC =0.751 que detectaba PCa en biopsia, y un AUC =0.772 que detectaba GS 7 o más alto. Esto era perceptiblemente mejor que PSA solamente (AUC =0.651 para GS 7 para el cáncer de alto grado). De nota, la validación de MIPS no comparó su exactitud de diagnóstico a la de PCA3 solamente, que es se ha demostrado ya para superar PSA. Por lo tanto, aunque el MiPS ciertamente proporciona valor sobre el PSA solo, su valor con respecto a PCA3 aún requiere validación.
MDx selecta (salud de MDx, Irvine, CA).
MDx selecta es un algoritmo que combina factores clínicos con un análisis orina-basado para los niveles del RNA de HOXC6 y de DLX1. En el ensayo que validó el ensayo para detectar PCa clínicamente significativo, 519 pacientes sometidos a biopsia se incluyeron prospectivamente como la cohorte de entrenamiento. Se analizó una muestra de orina post-DRE para la expresión de cinco marcadores conocidos de PCa y KLK3 (como ARN de control). [42] De los cinco marcadores, combinar HOXC6 y DLX1 resultó en el AUC más alto (0,76; IC del 95%: 0.71-0.81) con el resultado primario de GS ≥7 en biopsia. De nota, PCA3 (AUC =0.68) también fue incluido en el análisis. Sin embargo, HOXC6 y DLX1 predijeron de forma más confiable PCa clínicamente significativo. La métrica MDx selecta se validó en una cohorte separada (n = 386) en la que la combinación de HOXC6 y DLX1 tenía un AUC de 0,73 (IC del 95%: 0.67-0.78 En el modelo final que PSAD incluido, DRE, PSA, la edad, la historia de la biopsia, y los antecedentes familiares de PCa, el AUC eran 0.90 (0.87-0.93) para PCa de alto grado. En la cohorte de validación, el VPN fue del 94%, lo que confirma la utilidad clínica de los biomarcadores para predecir con fiabilidad a los pacientes que es poco probable que tengan PCa clínicamente significativo. [43] Cabe señalar que los marcadores como Select MDx y 4kscore proporcionan una ventaja sobre los marcadores como PHI, ya que incorporan variables clínicas en su algoritmo para ser utilizadas como una sola métrica.
ExoDx Prostate Intelliscore (Diagnóstico de exosomas, Waltham, MA). ExoDx Prostate Intelliscore (EPI) es un ensayo prebiopsia basado en ARN que utiliza la expresión de PCA3 y ERG aislada de los exosomas urinarios como un predictor de los hombres que tendrán GS 7 o más PCa en la biopsia de diagnóstico. Los exosomas son vesículas secretadas por células y contienen proteínas, ARN y otras moléculas que son muy representativas del contenido de origen celular. [44] Las células de PCa secretan más exosomas que las células no cancerosas de la próstata, y en las líneas celulares de otros tipos de cáncer, se ha demostrado que el ARN que se secreta en los exosomas puede regularse positivamente varias veces en comparación con la célula de origen. . [45] Se ha demostrado previamente que las muestras de orina post-DRE contienen exosomas con PCA3 y TMPRSS2: El mRNA. 44[ del ERGIO] sin embargo, EPI no requiere un DRE aislar el RNA exosomal, que es una ventaja potencial a los pacientes que experimentan la prueba. EPI fue validado en una cohorte del entrenamiento de 255 hombres y una cohorte de la validación de 519 hombres que resolvieron los criterios siguientes: envejezca ≥50, PSA 2-10 ng/mL, y nunca experimentando biopsia de la próstata antes de la participación. 46[ del estudio] él miraba el funcionamiento del análisis para predecir GS ≥7 en biopsia de la próstata, y para encontrar en la cohorte de la validación que cuando EPI fue combinado con características clínicas de la edad, de PSA, de la raza, y de los antecedentes familiares del cáncer de la próstata, EPI demostró un AUC de 0.73 (ci del 95%: 0.68-0.77) comparado al AUC de 0.63 (ci del 95%: 0.58-0.68) de características clínicas solamente. Con el atajo propuesto de los autores, el modelo rindió una sensibilidad, una especificidad, un PPV, y un NPV de 91.89, 33.96, 35.70, y 91.30, respectivamente, en la cohorte de la validación. Si estuvo utilizado como determinante de quién debe y no debe conseguir una biopsia, EPI habría podido reducir el número de biopsias por el 27% mientras que faltaba el 5% del patrón dominante 4 de Gleason o de mayor PCa.