Anticuerpos contra el cancer

Los anticuerpos, tales como Keytruda, que son inhibidores objetivo de células T / y vías de control están surgiendo como una clase importante de la terapéutica del cáncer. Keytruda junto con Opdivo y Yervoy son los primeros ejemplos de estas terapias inmunomoduladoras de próxima generación que se dirigen a las vías inhibitorias; PD-1 y CTLA-4, respectivamente. Las vías inhibitorias alternativos que se están desarrollando actualmente incluyen el B7-H4, B7-H3, TIM-3, LAG-3, VISTA, mientras que también son activamente perseguidos los anticuerpos dirigidos por vías de coestimuladores (por ejemplo, CD27, CD137, GITR, OX40).

La investigación preclínica, así como los datos preliminares de los estudios clínicos sugieren que la orientación de estas vías de control del sistema inmune puede inducir respuestas clínicas duraderas a largo plazo en los pacientes que sufren de una variedad de tipos de tumores que no sean melanomas, incluyendo, pulmón, vejiga y cáncer de colon.

Proceso de acción de anticuerpos en el combate al cáncer

La Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos aprobó hoy ampliar el uso de Opdivo (nivolumab) para tratar a los pacientes con células no pequeñas escamosas de cáncer de pulmón avanzado (metastásico) (NSCLC, por sus siglas en inglés) con progresión en o después de la quimioterapia en base en platino.

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en los Estados Unidos, y se calcula hay 224,10 nuevos diagnósticos y 159,260 muertes en el 2014. El tipo más común de cáncer de pulmón, NSCLC afecta a siete de los ocho pacientes con cáncer de pulmón, y se producen cuando se forma el cáncer en las células del pulmón.

Opdivo trabaja mediante la inhibición de la vía celular conocida como proteína PD-1 en las células que bloquean el sistema de inmunológico del cuerpo de atacar a las células cancerosas. Opdivo está diseñado para pacientes que han sido tratados previamente con quimioterapia basada en platino.

"La FDA ha trabajado activamente con la empresa para facilitar la pronta presentación y por la revisión de este ensayo clínico importante cuando los resultados se hicieron públicos en 2014 diciembre finales", dijo Richard Pazdur, M. D. , director de la Oficina de Hematología y Oncología en el Centro para la Evaluación de Medicamentos y la investigación. "Esta aprobación dará a los pacientes y los proveedores de atención de la salud conocimiento de la ventaja de supervivencia asociada con Opdivo y sirve de guía en el cuidado del paciente y en el futuro los estudios de cáncer pulmonar".

La eficacia de Opdivo en el tratamiento de células escamosas de NSCLC se estableció en un ensayo aleatorio con 272 participantes, de los cuales 135 recibieron Opdivo y 137 recibieron docetaxel. El estudio fue diseñado para medir la cantidad de tiempo vivido de los participantes a después de iniciar el tratamiento (supervivencia global). En promedio, los participantes que recibieron Opdivo vivían 3.2 meses más que los participantes que recibieron docetaxel.

La seguridad y eficacia de Opdivo para tratar cáncer células escamosas fue apoyada por un ensayo de grupo único de 117 participantes que habían progresado tras recibir una terapia a base de platino y con al menos un tratamiento sistémico adicional. El estudio fue diseñado para medir tasa de respuesta objetiva (TRG), o el porcentaje de participantes que experimentaron disminución parcial o total de desaparición del tumor. Los resultados mostraron que el 15 por ciento de los participantes experimentaron ORR, de los cuales 59 por ciento tenían una respuesta duración de seis meses o más.

Los efectos secundarios más comunes de Opdivo son fatiga, falta de aliento, dolor musculoesquelético, disminución del apetito, tos, náuseas y estreñimiento. Los efectos secundarios más serios son efectos secundarios graves mediados del sistema inmunológico en órganos sanos, incluyendo el pulmón, el colon, el hígado, los riñones y glándulas que producen hormonas.

Opdivo para células escamosas NSCLC fue revisada de acuerdo con el programa de prioridad de revisar de la FDA que prevé una revisión expedita de los fármacos para tratar enfermedades graves y que de ser aprobados constituirá un importante mejora en la seguridad o eficacia en el tratamiento de una enfermedad grave. Opdivo se aprobó más de tres meses antes de la fecha objetivo de 22 de junio de 2015, la fecha en que el agencia debía completar el examen de la solicitud.

La FDA aprobó previamente Opdivo para tratar a pacientes con enfermedad irresecable (que no puede ser eliminada por cirugía) o melanoma metastásico que ya no responden a otros medicamentos.

Opdivo es comercializada por Princeton, New Jersey de Bristol-Myers Squibb.

La FDA, la agencia de los ESTADOS UNIDOS y el Departamento de Salud y Servicios Humanos, protege la salud pública, garantizar la seguridad, la eficacia y la seguridad de medicamentos humanos y veterinarios, vacunas y otros productos biológicos para uso humano, y dispositivos médicos. El organismo también es responsable de la seguridad y la seguridad de nuestra nación de suministro de alimentos, cosméticos, suplementos dietéticos, productos electrónicos que emiten radiación, y para regular los productos del tabaco.

Información relacionada

FDA: Office of Hematology and Oncology Products

FDA: Approved Drugs: Questions and Answers

NCI: Non-Small Cell Lung Cancer

Otros tipos de cáncer que pueden beneficiarse de estos tratamientos en función de sus niveles de expresión de la superficie celular de alta PD-L1 incluyen:

1. Glioblastoma / glioma mixto

2. El cáncer nasofaríngeo

3. Carcinoma hepatocelular

4. Cáncer urotelial

5. Mieloma múltiple

6. Cáncer de ovarios

7. Carcinoma gástrico

8. Cáncer de esófago

9. Cáncer pancreático

10. RCC

11. El cáncer de mama

12. Los linfomas

13. Las leucemias

Los cánceres de próstata -

La sugerencia de que los cánceres de próstata se pueden beneficiar de esta terapia viene con una advertencia sin embargo, dado que PD-L1 sólo se ha informado en aproximadamente el 1% o menos de las muestras de tumor de próstata. Sin embargo, un estudio encontró que a pesar de lesiones de cáncer de próstata fueron PD-L1-negativo (es decir, no expresan esta proteína en su superficie celular), fueron rodeados por grupos de células inmunes PD-1-positivas y PD-L1-positivos (linfocitos ). Esta observación se ajusta bien con la noción de que los bajos niveles de expresión de PD-L1 sobre las células tumorales no se oponen de forma automática una respuesta positiva a PD-1 tratamiento con anticuerpos (como por observaciones de los ensayos clínicos en otros tipos de cáncer).

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Mucha gente es probable que esté familiarizada con los 6 Distintivos del Cáncer como elocuentemente se ha descrito en una publicación de 2000 por Hanahan y Weinberg. En su artículo, citado a menudo, describen estas seis características del cáncer como seis capacidades biológicas que han sido adquiridos por el tumor y / o la metástasis durante el desarrollo del cáncer. En esencia, proporciona el marco para la categorización de una enfermedad compleja como el cáncer de una manera más racional.

Estas seis características del cáncer incluyen los siguientes:

• el mantenimiento de la señalización proliferativa

• evadir supresores de crecimiento

• resistir la muerte celular

• permite la inmortalidad replicativa

• angiogénesis inducida

• activación de invasión y metástasis

Desafortunadamente, un sello que cubre los aspectos inmunológicos cruciales del desarrollo del tumor y la metástasis se omitieron de esta lista en ese momento.

Dada la naturaleza heterogénea y compleja de microambientes tumorales, que son siempre cargados de diversos tipos de células inmunes paralizadas (por ejemplo células T, macrófagos, etc ...), el reconocimiento de las capacidades de la evasión y de inhibición inmune tumorales adquirida (como una característica del cáncer ) parecía como una cierta eventualidad por los implicados en la inmunología, incluso en ese momento. El avance rápido de 15 años desde del momento en que Hanahan y Weinberg escribieron su estudio y hace claro que la ciencia y la industria farmacéutica han abrazado colectivamente el desarrollo de la terapéutica del cáncer dirigidos hacia aspectos inmunológicos a nivel molecular del desarrollo del tumor. De hecho, algunos de los resultados sorprendentes en pacientes con cáncer en fase terminal que se reportaron en el 2014 - Keytruda (PD-1 anticuerpo) es sólo un ejemplo de muchos tratamientos para el cáncer de próxima generación prometedoras destinadas a frenar las posibilidades de evasión y de inhibición inmune de cáncer.

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Antibodies, such as Keytruda, that target T-cell inhibitory / checkpoint pathways are emerging as an important class of cancer therapeutics. Keytruda along with Opdivo and Yervoy are the first examples of these next generation immunomodulatory therapies which target inhibitory pathways; PD-1 and CTLA-4 respectively. Alternative inhibitory pathways currently being developed include the B7-H4, B7-H3, TIM-3, LAG-3, VISTA, while antibodies targeting co-stimulatory pathways are also actively being pursued (e.g. CD27, CD137, GITR, OX40).

Preclinical research as well as preliminary data from clinical studies suggests that targeting these immune system checkpoint pathways can induce long term / durable clinical responses in patients suffering from a variety of tumour types other than melanoma, including, lung, bladder, and colon cancer.

The U.S. Food and Drug Administration today expanded the approved use of Opdivo (nivolumab) to treat patients with advanced (metastatic) squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) with progression on or after platinum-based chemotherapy.

Lung cancer is the leading cause of cancer death in the United States, with an estimated 224,210 new diagnoses and 159,260 deaths in 2014. The most common type of lung cancer, NSCLC affects seven out of eight lung cancer patients, occurring when cancer forms in the cells of the lung.

Opdivo works by inhibiting the cellular pathway known as PD-1 protein on cells that blocks the body’s immune system from attacking cancerous cells. Opdivo is intended for patients who have previously been treated with platinum-based chemotherapy.

“The FDA worked proactively with the company to facilitate the early submission and review of this important clinical trial when results first became available in late December 2014,” said Richard Pazdur, M.D., director of the Office of Hematology and Oncology Products in the FDA’s Center for Drug Evaluation and Research. “This approval will provide patients and health care providers knowledge of the survival advantage associated with Opdivo and will help guide patient care and future lung cancer trials.”

Opdivo’s efficacy to treat squamous NSCLC was established in a randomized trial of 272 participants, of whom 135 received Opdivo and 137 received docetaxel. The trial was designed to measure the amount of time participants lived after starting treatment (overall survival). On average, participants who received Opdivo lived 3.2 months longer than those participants who received docetaxel.

The safety and efficacy of Opdivo to treat squamous NSCLC was supported by a single-arm trial of 117 participants who had progressed after receiving a platinum-based therapy and at least one additional systemic regimen. The study was designed to measure objective response rate (ORR), or the percentage of participants who experienced partial shrinkage or complete disappearance of the tumor. Results showed 15 percent of participants experienced ORR, of whom 59 percent had response durations of six months or longer.

The most common side effects of Opdivo are fatigue, shortness of breath, musculoskeletal pain, decreased appetite, cough, nausea and constipation. The most serious side effects are severe immune-mediated side effects involving healthy organs, including the lung, colon, liver, kidneys and hormone-producing glands.

Opdivo for squamous NSCLC was reviewed under the FDA’s priority review program, which provides for an expedited review of drugs that treat serious conditions and, if approved, would provide significant improvement in safety or effectiveness in the treatment of a serious condition. Opdivo is being approved more than three months ahead of the prescription drug user fee goal date of June 22, 2015, the date when the agency was scheduled to complete its review of the application.

The FDA previously approved Opdivo to treat patients with unresectable (cannot be removed by surgery) or metastatic melanoma who no longer respond to other drugs.

Opdivo is marketed by Princeton, New Jersey-based Bristol-Myers Squibb.

The FDA, an agency within the U.S. Department of Health and Human Services, protects the public health by assuring the safety, effectiveness, and security of human and veterinary drugs, vaccines and other biological products for human use, and medical devices. The agency also is responsible for the safety and security of our nation's food supply, cosmetics, dietary supplements, products that give off electronic radiation, and for regulating tobacco products.

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NCI: Non-Small Cell Lung Cancer

Other cancers that may benefit from these treatments based on their high PD-L1 cell surface expression levels include:

Glioblastoma/mixed glioma

Nasopharyngeal cancer

Hepatocellular carcinoma

Urothelial cancer

Multiple myeloma

Ovarian cancer

Gastric carcinoma

Esophageal cancer

Pancreatic cancer

RCC

Breast cancer

Lymphomas

Leukemias

Prostate cancers – The suggestion that prostate cancers may benefit from this therapy comes with a caveat though, given that PD-L1 has only been reported in approximately 1% or less of prostate tumour samples. However, one study found that although prostate cancer lesions were PD-L1-negative (i.e. do not express this protein on their cell surface), they were surrounded by clusters of PD-1-positive and PD-L1-positive immune cells (lymphocytes). This observation fits well with the notion that low PD-L1 expression levels on tumour cells do not automatically preclude a positive response to PD-1 antibody treatment (as per clinical trial observations in other types of cancer).

Nevertheless, in order to explain PD-1 antibody (Keytruda) development and its use as a lung cancer treatment, it is perhaps important to first understand how this antibody initially evolved.

Many people are likely to be familiar with the 6 Hallmarks of Cancer as eloquently described in a 2000 publication by Hanahan & Weinberg. In their often cited paper they describe these six hallmarks of cancer as six biological capabilities which have been acquired by the tumour and / or metastases during the development of cancer. In essence it provides the framework for categorising a complex disease such as cancer in a more rational manner.

These six hallmarks of cancer include the following:

· sustaining proliferative signaling

· evading growth suppressors

· resisting cell death

· enabling replicative immortality

· inducing angiogenesis

· activating invasion and metastasis

Unfortunately, a hallmark that covers the crucial immunological aspects of tumour development and metastasis was omitted from this list, at the time.

Given the heterogeneous and complex nature of tumour microenvironments, which are invariably laden with various types of paralysed immune cells (e.g. T-cells, macrophages, etc...), recognition of acquired tumour Immune Evasion and Inhibition capabilities (as a hallmark of cancer) seemed like a certain eventuality by those involved in immunology, even then. Fast forward 15 years from the time Hanahan and Weinberg wrote their paper and it is clear that science and pharma have collectively embraced the development of cancer therapeutics targeting immunological aspects at the molecular level of tumour development. In fact, some astonishing results in end-stage cancer patients were reported in 2014 – Keytruda (PD-1 antibody) is just one example of many promising next generation cancer treatments aimed at curbing the Immune Evasion and Inhibition capabilities of cancer.