Alzheimer: puede prevenirse?

Can Alzheimer Disease Be Prevented?

Bret S. Stetka, MD

Jun 24, 2013

Introduction

"Do we have any control over our brain health as we age?", Dr. Gary Small asked the crowd, a packed room of psychiatrists attending his “Brain Health and Alzheimer's Prevention^[1]” talk at the 2013 Annual Meeting of the American Psychiatric Association (APA) in San Francisco, California. Nearly everyone raised their hands. “If the answer is yes,” he followed, “then what can we do to forestall the symptoms of Alzheimer's disease (AD)?” For the next hour, conference-goers found out or, perhaps, given their line of work, brushed up.

Dr. Small is Professor of Psychiatry and Director of the UCLA Longevity Center at the Semel Institute for Neuroscience & Human Behavior. As session chair Dr. Brent Forester pointed out in his introduction, Small's list of achievements is humbling: renowned clinician, cutting-edge researcher, author of over 400 scientific publications and 7 popular books, including his latest, The Alzheimer's Prevention Program. His research has contributed to brain imaging methods capable of detecting AD years before symptoms are present; his healthy lifestyle and memory training programs are widely used throughout the United States. In 2002, Scientific American Magazine named Small one of the world's top innovators in science and technology.

Up went an image of Madame Jeanne Calment, a French supercentenarian who lived to 122 years. "At 94, Calment sold her apartment to a businessman who agreed to pay her rent for the rest of her life. He died 10 years later," said Small to the chuckling crowd. He was introducing the idea that certain lifestyles are associated with both longevity and brain health, a term encompassing our various neurologic faculties like memory, thinking, reasoning, mood, and stress responses. There are certain regions in the world -- so-called "blue zones" -- with abnormally high clusters of centenarians, most notably Sardinia, Italy; Loma Linda, California; and Okinawa, Japan. These regions share a number of characteristics thought to contribute to collective longevity and prolonged brain health on which Small would later expand: Namely, their inhabitants tend to be physically active, socially engaged, and eat a healthy diet high in omega-3 fats, just like the fish-heavy fare most likely enjoyed by Ms. Calment in the south of France.

With such striking epidemiologic examples, numerous lifestyle factors are now being taken seriously by researchers and clinicians as potential avenues for AD prevention, particularly given the current lack of disease-modifying treatments -- in other words, the lack of a cure. Couple these insights with advances in neuroimaging and other biomarker tests that allow for early disease identification, and it appears we have at least some control over our brain health. But is lifestyle modification enough to actually prevent or significantly delay AD? Will adopting healthy habits heed results, or are other factors such as genetic influences standing in the way?

Background and Biomarkers

AD is an epidemic, affecting over 5 million Americans and nearly 40 million people worldwide. AD afflicts 1 in 8 people aged 65 years or older and nearly half of those 85 years and older.^[2] The reason for the staggering prevalence is simply that we're living longer. “The major risk factor for AD is advanced age,” noted Small. According to the Centers for Disease Control and Prevention, life expectancy in 1900 in the United States was around 47 years; in 2013, it's nearly 80 years.^[3,4]

"So what is Alzheimer's disease?” asked Small rhetorically, before a brief history lesson. In 1906, German psychiatrist and neuropathologist Alois Alzheimer presented the first case of the condition that would bear his name. His initial patient died 4 years after her symptoms began, and on autopsy her brain contained the waxy protein fragments and twisted fibers now known to be amyloid plaque and tau tangle protein accumulations. Assumed to be a rare form of dementia, it wasn't until decades later that more progress was made. A 1968 paper^[5] by Blessed, Tomlinson, and Roth correlated plaques and tangles with "senility," pathologizing cognitive dysfunction previously thought to be a normal part of aging and igniting AD awareness.

Diagnosing and monitoring AD initially proved tricky. The AD brain exhibits gross atrophy and prominent collections of plaques and tangles. But the "normal" brain can too, in lower concentrations. Plaques and tangles build up gradually as we age. Moreover, until recently, detecting such changes was difficult in living patients. Over the years, numerous potential AD biomarkers have been considered with varying degrees of success. Serum, blood, and cerebrospinal fluid (CSF) assays have proved useful, particularly in research settings, as have genomics, vascular risk factor assessments, and neuroimaging. The American Academy of Neurology now recommends a CT or MRI scan in cases of suspected AD to rule out other causes of impaired cognition such as stroke or tumor, as findings associated with AD such as generalized atrophy can be nonspecific. However, structural imaging^[6,7] can contribute to AD identification. The hippocampus undergoes significant atrophy as dementia progresses, and though hippocampal volume reduction cannot confirm AD in an individual, it can distinguish AD in an aggregate patient sample.

Better yet, the application of PET scan technology in AD research has advanced the functional characterization of the AD-afflicted brain. Work by Small, Mosconi, and others^[8-10] using PET with a radiolabeled glucose analogue (fluorodeoxyglucose [FDG]-PET) helped correlate specific patterns of glucose metabolism with different causes of dementia. These findings were, in 2004, enough to convince the Centers for Medicare & Medicaid Services that PET was useful in dementia diagnosis, making reimbursement possible. Other radio-tracers have since been developed that allow for the visualization of specific protein targets in the brain, namely Pittsburgh compound B (PiB) and the recently approved florbetapir, which bind to amyloid, and FDDNP, which binds to both amyloid and tau. FDDNP studies have correlated cognitive decline with the degree and location of amyloid and tau accumulation; amyloid preferentially accumulates in the lateral temporal region with tau more prominent in the medial temporal lobes.

Combining diagnostic markers may prove the most useful approach to AD diagnosis. A 2013 study^[11] by Prestia and colleagues assessed for hippocampal atrophy, decreased CSF amyloid, and decreased brain glucose metabolism in 73 patients with mild cognitive impairment. Among those with no positive biomarkers, just 4% went on to develop AD; in patients positive for all 3, 100% ultimately progressed to AD. Still, while AD biomarker profiles are increasingly common in academic and research settings, the limited efficacy of current therapies has largely kept them from the clinic. At the moment, a more accurate AD diagnosis provides limited benefits to the patient.

"People come in wanting these fancy scans, and we can do that," noted Small. "But the question is: 'How is this going to change the course of treatment?' We need to find biomarkers that predict treatment responses, but we're not quite there yet."

Genetic Insights

Adding to the improved understanding of AD are genetic advances. Early genetic studies looked at families with autosomal dominant inheritance patterns, namely involving presenilin and APP gene mutations that result in early-onset disease. Though these patients represent less than 1% of those who develop AD, those with a family history of AD can be tested for the mutations and receive genetic counseling. The ongoing Dominantly Inherited Alzheimer Network is a multicenter, international initiative studying families with a rare genetic variant causing early-onset AD. The hope is to uncover insights into what causes AD and how the disease develops preclinically.

The APOE ε4 risk gene is far more common, present in over 1 in 5 people, and typically results in late-onset AD. But, as Small pointed out, it is "neither necessary nor sufficient to get the disease." A study out of Washington University^[12] found that people with APOE ε4were not demented and had less amyloid in their brain if they had a history of exercise. "So genetics is not the whole story," Small commented.

Genome-wide association studies have helped identify a number of other genes associated with late-onset AD, including BIN1, CLU, PICALM, and CR1. Also among them is TREM2; the mutation is uncommon but, when present, triples AD risk. Of note, the TREM2 protein is expressed on the surface of microglia, supporting a growing school of thought that AD pathogenesis involves inflammatory hyperactivity. As Small pointed out, many of the behaviors associated with AD prevention -- exercise, diet, healthy sleep habits -- are actually anti-inflammatory strategies. Inflammation is a normal physiologic process that helps repair and protect us from harmful stimuli such as trauma or infection. But with aging, our inflammatory systems become overly active, representing a potential pathophysiologic target in treating cognitive decline.

Small then presented data^[13] his group had gleaned by combining genetic and imaging tests, again speaking to the value of combining diagnostic markers. FDG-PET scans found that in older people with APOE ε4, glucose metabolism in some brain regions may be reduced by nearly 20%. Another functional MRI study found that the brains of those with this genetic risk for AD actually work harder on memory tests to complete the same task.^[14]

What Interventions Work?

"The goal is to protect the healthy brain rather than repair a damaged brain," Small continued, moving on to prevention and treatment strategies, "and to develop disease-modifying drugs," noting that, unfortunately, currently available medications are primarily symptomatic. Still, drugs like donepezil, memantine, and rivastigmine do benefit patients and can slow clinical progression. "If you take patients off of the drug too early they will get worse faster," said Small. Medications that clear amyloid from the brain are thought to be a potential disease-modifying approach, one that has received a great deal of research attention. However, this work has yet to pan out. Studies are also underway looking at various other preventive strategies in AD, including anti-tau and anti-inflammatory treatments, cholesterol-lowering drugs, and an insulin nasal spray, developed as a result of the association between diabetes and AD.

Anti-inflammatory therapies may hold particular promise in slowing AD progression. A study by Small and colleagues from 2008^[15] found that anti-inflammatory treatment increases cognition and brain function in normal aging; however, at the moment he doesn't recommend anti-inflammatories for brain health given the limited data and side effects.

The MacArthur Studies of Successful Aging^[16] suggests that genetics may account for only a third of AD risk, with the rest dependent on nongenetic factors, suggesting a major role for lifestyle modification in preventing AD. Small spent the remainder of his talk reviewing the lifestyle factors thought to influence brain health and aging: (1) physical conditioning; (2) mental stimulation; (3) stress management; and (4) nutrition.

Exercise

Of all lifestyle approaches that might contribute to AD prevention, the strongest evidence exists for exercise. Active animals have larger hippocampi, while older people who walk regularly -- even as little as 15 minutes a day -- have a lower risk for AD. People who routinely exercise exhibit better cognitive abilities and actually have larger brains. Regular exercise also results in lower PiB and FDDNP binding in the brain, reduced CSF tau, and increased CSF amyloid, all markers of decreased AD risk.^[17]

Mental Stimulation

Read, write, and do a crossword: Mentally stimulating activities and certain brain-training programs are in the long term associated with lower brain amyloid levels and a decreased risk for AD, as are graduating from college or engaging in life-long learning.^[18,19] However as Small pointed out, data such as these are caveated by the chicken or egg conundrum: "Are people with good brain genes more often going onto college, or is it the mental enrichment that [is effective]?" wondered Small. "I think it's probably a combination."

Many worry that our increasing reliance on technology hinders our mental stimulation -- that digital dependence will in fact hasten neurologic deterioration. Small cited a recent cover story in the Atlantic, "Is Google Making Us Stoopid [sic]." His group at UCLA set to find out. Their study, "Your Brain On Google,"^[20] looked at brain activity in Internet-naive research volunteers, people who had literally never used the Internet. "They were hard to find, and I quickly learned that I could not recruit them online," joked Small.

Using functional MRI, his research team compared brain activity in the internet-naive with Internet-experienced controls when each was asked to search online vs reading information from a book. The Internet-naive subjects had minimal activity in expected brain regions when reading a book and similar brain activity when searching online for the first time. When the Internet-savvy people searched online, there was a 2-fold increase in activity throughout the brain compared with interpreting a book and compared with the Internet-naive volunteers. And after just a week of searching online, the Internet-naive subjects demonstrated significant increases in brain activity in areas responsible for working memory and decision-making, likely due to the decision-making and engagement required to navigate the Internet. At least in this case, engaging with technology actually increased mental stimulation. However, like many tasks, once one gets more proficient at searching online, activity decreases as the brain becomes more efficient at the activity.

Small and colleagues use a number of mental stimulation and compensatory techniques at UCLA's Longevity Center. Their memory fitness programs and brain boot camps can be licensed out for use and show significant effects on memory and brain efficiency. A simpler approach recommended by Small is called "Look, Snap, Connect," which encourages patients to take "mental snapshots" and create meaningful associations. Among his series of examples was an attorney named Sue Bangal -- "She has bangs and could 'sue' me." It might sound silly, but it works. He then flashed 8 words and asked the audience to create a visual story in their head to help remember them: beach, professor, horse, teddy bear, cigar, nun, palm tree, and pasta.

Eat Right and Relax

Stress is a known contributor to cognitive impairment and decline. Animal work by Sapolsky and others^[21] has linked stress states with memory impairment and decreased brain size; specifically, glucocorticoids released during stress appear to impair neuronal plasticity and lead to dendritic atrophy, particularly in the hippocampus. A 2012 study in rats^[22] found that stress hormones impair prefrontal cortical functioning, affecting mental flexibility and attention.

Human studies show that chronic stress leads to an increased risk for dementia,^[23] AD,^[24] and depression.^[25] In another APA 2013 session -- incidentally chaired by Dr. Small -- Helen Lavretsky, MD, also of UCLA's Semel Institute, presented data^[26] showing that in addition to just inducing relaxation, meditation affects biomarkers of inflammation and telomerase activity. Small recommends managing stress with psychotherapy and personalized relaxation approaches.

Weight management and nutrition also play major roles in brain health. Several studies support an association between being overweight and increased dementia risk, including a recent twin study^[27] controlled for sex, education, diabetes, hypertension, stroke, and heart disease. Concurrent work found that cognitive function improved significantly in obese patients who underwent bariatric surgery.^[28]

Mediterranean diets high in omega-3 fatty acids improve working memory^[29] and reduce risk for mild cognitive impairment^[30] -- per DSM-5, minor neurocognitive disorder -- and AD.^[31] Antioxidant-rich fruits and vegetables improve cognition while refined sugars and trans-fats impair it.^[32] Moderate alcohol -- defined in many studies as up to 1 drink per day for women and up to 2 drinks per day for men -- is also associated with better brain health, possibly due to both relaxation effects and, in the case of red wine, high levels of the antiaging compound resveratrol. Resveratrol supplements are now available; however, it is uncertain whether the compound delivered in this way actually crosses the blood-brain barrier: "So if you are taking resveratrol capsules, make sure you wash them down with a nice Bordeaux," joked Small.

Other Approaches and Conclusions

Small's group is running a trial looking at whether curcumin, an anti-inflammatory compound found in turmeric, slows amyloid and tau build-up in the brain. Areas with turmeric and curry-heavy diets such as India have a lower rate of AD. Another study at UCLA is looking at pomegranate extract, as daily consumption is associated with improved verbal memory.

Other lifestyle approaches that may benefit cognition include avoiding activities potentially traumatic to the head, avoiding smoking, having a positive outlook, and appropriate treatment of age-related illnesses like hypertension and hypercholesterolemia. Head trauma in particular is a major focus of study as progressive cognitive and psychiatric dysfunction among athletes due to chronic traumatic encephalopathy (CTE) has become increasingly evident. In a study published this year,^[33] Small's group looked at FDDNP binding patterns in the brains of retired NFL players. Tau accumulations were found in a pattern similar to that seen in CTE on autopsy, suggesting a potential screen for the condition.

In closing, Small returned to the question, "So can we control our brain health and prevent Alzheimer's disease? If you think of the term 'prevention' as meaning 'cure,' the answer is no. But if we set a more modest goal of forestalling symptoms, I think the evidence suggests that we can," Small concluded, citing the various healthy lifestyle and compensatory strategies he'd spent the last hour reviewing.

He then asked the audience if they could remember the 8 words he'd presented earlier based on their story. One brave psychiatrist approached the microphone: "I was at the beach last week in La Jolla when a UCLA Alzheimer's disease professor appeared riding a horse and holding his teddy bear transitional object. He revealed that there was one additional finding to the nun study, which included the fact that if people hang from palm trees while smoking a cigar wrapped with spaghetti, they have an excellent chance of surviving from Alzheimer's." [Applause]

References

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3. Centers for Disease Control and Prevention. Ten great public health achievements -- United States, 2001-2010. May 20, 2011. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6019a5.htm Accessed June 6, 2013.

4. Centers for Disease Control and Prevention. Life expectancy. May 30, 2013. http://www.cdc.gov/nchs/fastats/lifexpec.htm Accessed June 6, 2013.

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Cite this article: Can Alzheimer Disease Be Prevented? Medscape. Jun 24, 2013.

¿Se Puede prevenir la enfermedad de Alzheimer?

Bret S. Stetka, MD

24 de junio 2013

Introducción

"¿Tenemos control sobre nuestra salud del cerebro a medida que envejecemos?", El Dr. Gary Small preguntó a la multitud, una habitación llena de psiquiatras que asisten a su "salud del cerebro y la Prevención de Alzheimer ^[1]"charla en la Reunión Anual 2013 de la American Psychiatric Association (APA) en San Francisco, California. Casi todos levantaron la mano. "Si la respuesta es sí", siguió, "entonces, ¿qué podemos hacer para prevenir los síntomas de la enfermedad de Alzheimer (AD)?" Para las próximas horas, la conferencia los asistentes se enteraron o, tal vez, dada su línea de trabajo, cepillado arriba.

Dr. Small es profesor de Psiquiatría y Director del Centro de Longevidad UCLA en el Instituto Semel para la Neurociencia y Comportamiento Humano. En sesión Silla Dr. Brent Forester señaló en su introducción, la pequeña lista de logros es humillante: clínico reconocido, investigador de vanguardia, autor de más de 400 publicaciones científicas y 7 libros populares, incluido el más reciente programa de prevención del Alzheimer. Sus investigaciones han contribuido a los métodos de imágenes cerebrales capaces de detectar año AD antes de los síntomas están presentes, su programas de entrenamiento de la memoria el estilo de vida saludable y son ampliamente utilizados en los Estados Unidos. En 2002, la revista Scientific American nombró Small uno de los principales innovadores del mundo en ciencia y tecnología.

Up fue una imagen de Madame Jeanne Calment, una supercentenaria francés que vivió a 122 años. "A los 94, Calment vendió su apartamento a un empresario que estuvo de acuerdo en pagar la renta por el resto de su vida. Él murió 10 años más tarde", dijo Small a la multitud riendo. Él estaba introduciendo la idea de que ciertos estilos de vida están asociados tanto con la longevidad y la salud del cerebro, un término que engloba nuestras diversas facultades neurológicas como la memoria, el pensamiento, las respuestas de razonamiento, el humor y el estrés. Hay ciertas regiones del mundo - los llamados "zonas azules" - con anormalmente altos grupos de personas centenarias, especialmente Cerdeña, Italia, Loma Linda, California, y Okinawa, Japón. Estas regiones comparten una serie de características cree que contribuye a la longevidad y la salud colectiva cerebral prolongado en el que más tarde se ampliará Pequeño: Es decir, sus habitantes tienden a ser más activos físicamente, socialmente comprometida, y comer una dieta saludable rica en grasas omega-3, al igual al igual que la tarifa de pez pesado probablemente disfrutado por la Sra. Calment, en el sur de Francia.

Con tales ejemplos epidemiológicos en huelga, numerosos factores de estilo de vida están siendo tomadas en serio por los investigadores y los clínicos como posibles vías para la prevención AD, sobre todo dada la actual falta de tratamientos modificadores de la enfermedad - en otras palabras, la falta de una cura. Pareja estos conocimientos con los avances en las pruebas de neuroimagen y otros biomarcadores que permitan la identificación temprana de la enfermedad, y parece que tenemos al menos algún control sobre nuestra salud cerebral. Pero es la modificación del estilo suficiente para prevenir o retrasar significativamente realidad AD? ¿Se adoptan hábitos saludables prestar atención a los resultados, o hay otros factores, como las influencias genéticas de pie en el camino?

Antecedentes y Biomarcadores

AD es una epidemia, que afecta a más de 5 millones de estadounidenses y casi 40 millones de personas en todo el mundo. AD afecta a 1 de cada 8 personas de 65 años o más y casi la mitad de las personas de 85 años o más.^[2] La razón de la prevalencia asombroso es simplemente que estamos viviendo más tiempo. "El principal factor de riesgo para la EA es la edad avanzada", señaló Small. Según los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades, la esperanza de vida en 1900 en los Estados Unidos fue de alrededor de 47 años,. En 2013, que es casi 80 años ^[3,4]

"Entonces, ¿qué es la enfermedad de Alzheimer", preguntó Pequeño retóricamente, antes de una breve lección de historia. En 1906, el psiquiatra alemán y neuropatólogo Alois Alzheimer presentó el primer caso de la enfermedad que llevaría su nombre. Su primer paciente murió 4 años después de que comenzaron los síntomas , y en la autopsia el cerebro contenía los fragmentos de proteína de cera y fibras retorcidas ahora se sabe que la placa amiloide y tau enredo acumulaciones proteicas. supone que es una forma rara de demencia, no fue sino hasta décadas después de que se avanzara más. A 1968 papel ^[5] por el Beato, Tomlinson y Roth placas y ovillos correlacionados con "senilidad" patologizar la disfunción cognitiva que anteriormente se consideraban una parte normal del envejecimiento y encender la conciencia AD.

El Diagnóstico y seguimiento de AD inicialmente resultó difícil. El cerebro AD presenta atrofia grave y colecciones destacadas de placas y ovillos. Pero el cerebro "normal" puede también, en concentraciones más bajas. Las placas y los ovillos acumulan gradualmente a medida que envejecemos. Además, hasta hace poco, la detección de tales cambios era difícil en pacientes vivos. A través de los años, numerosos potenciales biomarcadores AD se han considerado con mayor o menor éxito. Ensayos de suero, sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR) han demostrado su utilidad, sobre todo en los ámbitos de investigación, al igual que las evaluaciones de los factores de riesgo vascular, la genómica y la neuroimagen. La Academia Americana de Neurología recomienda ahora una tomografía computarizada o una resonancia magnética en casos de sospecha de AD para descartar otras causas de deterioro cognitivo, como apoplejía o un tumor, ya que los hallazgos asociados con AD como la atrofia generalizada pueden ser inespecíficos. Sin embargo, las imágenes estructurales ^[6,7] puede contribuir a la identificación AD.El hipocampo se atrofia significativa a medida que avanza la demencia, ya pesar de la reducción del volumen del hipocampo no puede confirmar AD en un individuo, que puede distinguir AD en una muestra global de pacientes.

Mejor aún, la aplicación de la tecnología PET en la investigación AD ha avanzado la caracterización funcional del cerebro AD-afligido. El trabajo de los pequeños, Mosconi, y otros ^[8-10] utilizando PET con un análogo de la glucosa radiomarcada (FDG [FDG]-PET) ayudó a correlacionar los patrones específicos del metabolismo de la glucosa con diferentes causas de demencia. Estos resultados fueron, en 2004, lo suficiente para convencer a los Centros para Servicios de Medicare y Medicaid que el PET es útil en el diagnóstico de la demencia, lo que hace posible el reembolso. Otro de radio-trazadores han desarrollado desde entonces que permiten la visualización de los objetivos específicos de la proteína en el cerebro, a saber, compuesto Pittsburgh B (PIB) y la florbetapir recientemente aprobado, que se unen a amiloide, y FDDNP, que se une tanto amiloide y tau. Estudios han correlacionado FDDNP deterioro cognitivo con el grado y la ubicación de la acumulación de amiloide y tau; amiloide se acumula preferentemente en la región temporal lateral con tau más prominente en los lóbulos temporales mediales.

Combinando marcadores de diagnóstico puede resultar el enfoque más útil para el diagnóstico AD. Un estudio de 2013 ^[11] por Prestia y sus colegas evaluaron la atrofia del hipocampo, disminución de la CSF amiloide, y la disminución de metabolismo de la glucosa cerebral en 73 pacientes con deterioro cognitivo leve. Entre los que no tienen biomarcadores positivos, sólo el 4% se destinó a desarrollar AD, en pacientes positivos para los 3, 100% progresó finalmente a AD. Sin embargo, mientras que los perfiles de biomarcadores AD son cada vez más comunes en el ámbito académico y de investigación, la limitada eficacia de las terapias actuales los ha mantenido en gran parte de la clínica. En la actualidad, un diagnóstico más preciso AD proporciona beneficios limitados para el paciente.

"La gente viene a querer estas exploraciones de lujo, y podemos hacerlo", señaló Small. "Pero la pregunta es:" ¿Cómo va a cambiar el curso del tratamiento? Tenemos que encontrar biomarcadores que predicen la respuesta al tratamiento, pero no estamos tan ahí todavía ".

Conocimientos genéticos

Agregando a la mejor comprensión de la EA son los avances genéticos. Estudios genéticos tempranos miraron familias con patrones de herencia autosómica dominante, es decir, que implican la presenilina y las mutaciones del gen APP que resultan en la enfermedad de inicio temprano. Aunque estos pacientes representan menos del 1% de las personas que desarrollan AD, los que tienen un historial familiar de la EA puede ser probado por las mutaciones y recibir asesoramiento genético. El curso herencia dominante Alzheimer Network es un estudio multicéntrico, iniciativa internacional que estudia a las familias con una variante genética rara que causa EA de inicio precoz. La esperanza es descubrir ideas sobre las causas de AD y cómo se desarrolla la enfermedad preclínica.

El gen APOE ε4 riesgo es mucho más común, presente en más de 1 de cada 5 personas, y por lo general resulta en EA de inicio tardío. Pero, como Small subrayado, "no es ni necesaria ni suficiente para contraer la enfermedad." Un estudio de la Universidad de Washington ^[12] encontraron que las personas con APOE ε4 no eran dementes y tenían menos amiloide en su cerebro si tenían antecedentes de ejercicio. "Así que la genética no es toda la historia", comentó el pequeño.

Los estudios de asociación del genoma completo han ayudado a identificar una serie de otros genes asociados con la aparición tardía AD, incluyendo BIN1, CLU, PICALM y CR1. También entre ellos es TREM2; la mutación es poco común, pero, cuando está presente, riesgo de AD triplica. De nota, la proteína TREM2 se expresa en la superficie de la microglía, un apoyo creciente escuela de pensamiento que patogénesis de la EA implica hiperactividad inflamatoria. Como Small señaló, muchos de los comportamientos asociados con la prevención AD - ejercicio, la dieta, los hábitos de sueño saludables - son en realidad estrategias anti-inflamatorias. La inflamación es un proceso fisiológico normal que ayuda a reparar y proteger nosotros de estímulos nocivos, tales como trauma o infección. Sin embargo, con el envejecimiento, nuestros sistemas inflamatorios vuelven demasiado activo, lo que representa un objetivo fisiopatológico potencial en el tratamiento de deterioro cognitivo.

Pequeños continuación se presentan los datos ^[13] que su grupo había recogido mediante la combinación de las pruebas genéticas y la imagen, una vez hablando con el valor de la combinación de marcadores de diagnóstico.Exploraciones FDG-PET encontraron que en las personas mayores con APOE ε4, el metabolismo de la glucosa en algunas regiones del cerebro se puede reducir en casi un 20%. Otro estudio de resonancia magnética funcional encontró que los cerebros de las personas con este riesgo genético para la EA en realidad trabajan más en pruebas de memoria para completar la misma tarea. ^[14]

¿Qué intervenciones funcionan?

"El objetivo es proteger el cerebro sano en lugar de reparar un cerebro dañado", continuó el pequeño, pasando por las estrategias de prevención y tratamiento ", y para el desarrollo de fármacos modificadores de la enfermedad", señalando que, por desgracia, los medicamentos disponibles en la actualidad son principalmente sintomáticos. Sin embargo, las drogas como el donepezil, la memantina, rivastigmina y benefician a los pacientes y pueden ralentizar la progresión clínica. "Si usted toma los pacientes fuera de la medicina muy pronto van a empeorar más rápidamente", dijo Small. Medicamentos que el amiloide clara desde el cerebro se cree que son un enfoque potencial modificador de la enfermedad, que ha recibido una gran cantidad de atención de la investigación. Sin embargo, este trabajo todavía tiene que ser un éxito. Los estudios también están en proceso para observar en varias otras estrategias preventivas en la EA, incluyendo anti-tau y tratamientos anti-inflamatorios, fármacos reductores del colesterol, y un spray nasal de insulina, se desarrolló como resultado de la asociación entre la diabetes y AD.

Terapias anti-inflamatorias pueden tener particularmente prometedoras para frenar la progresión de la EA. Un estudio realizado por Small y sus colegas de 2008 ^[15] encontró que el tratamiento anti-inflamatorio aumenta la cognición y la función del cerebro en el envejecimiento normal, sin embargo, en el momento en que él no recomienda antiinflamatorios para la salud del cerebro dada la escasez de datos y los efectos secundarios.

Los estudios MacArthur de Envejecimiento Exitoso ^[16] sugiere que la genética puede explicar sólo un tercio de riesgo de EA, y el resto depende de factores no genéticos, lo que sugiere un papel importante para la modificación de estilo de vida en la prevención de la EA. Small pasó el resto de su discurso la revisión de los factores de estilo de vida pensado para influir en la salud del cerebro y el envejecimiento: (1) acondicionamiento físico, (2) la estimulación mental, (3) el manejo del estrés, y (4) la nutrición.

Ejercer

De todos los enfoques de estilo de vida que podrían contribuir a la prevención de AD, existe la evidencia más fuerte para el ejercicio. Los animales activos tienen mayor hipocampo, mientras que las personas mayores que caminan regularmente - incluso tan poco como 15 minutos al día - tienen un menor riesgo de Alzheimer. Las personas que ejerzan habitualmente presentan mejores habilidades cognitivas y de hecho tienen cerebros más grandes.El ejercicio regular también resulta en una menor PiB y vinculante FDDNP en el cerebro, reduce CSF tau, y el aumento de CSF amiloide, todos los marcadores de la disminución del riesgo Antidumping. ^[17]

Estimulación Mental

Leer, escribir y hacer un crucigrama:. Actividades mentalmente estimulantes y ciertos programas de entrenamiento cerebral son a largo plazo asociados con menores niveles de amiloide del cerebro y una disminución en el riesgo para la EA, como se graduó de la universidad o de la participación en el aprendizaje a lo largo de la vida ^{[ 18,19]} Sin embargo, como Small señaló, los datos de este tipo se caveated por el huevo o la gallina acertijo: "¿Las personas con buenos genes del cerebro más a menudo van a la universidad, o es el enriquecimiento mental que [es eficaz]?" preguntado Small. "Creo que es probablemente una combinación."

A muchos les preocupa que nuestra creciente dependencia de la tecnología dificulta nuestra estimulación mental - que la dependencia digital, de hecho acelerar el deterioro neurológico. Pequeño citó un reciente artículo de portada en el Atlántico, "¿Es Google Making Us Stoopid [sic]." Su grupo de la UCLA establece en averiguarlo. Su estudio, "Su cerebro en Google", ^[20] examinó la actividad cerebral en voluntarios de la investigación en Internet ingenuos, gente que había, literalmente, nunca utilizado Internet. "Ellos eran difíciles de encontrar, y rápidamente me enteré que no podía contratar a ellos en línea", bromeó Small.

Utilizando resonancia magnética funcional, el equipo de investigación comparó la actividad cerebral en el Internet-ingenuos con los controles de Internet con experiencia cuando se le pidió a cada uno buscar vs línea lectura de la información de un libro. Los sujetos de Internet-ingenuos tenían una actividad mínima en las regiones del cerebro esperados cuando la lectura de un libro y la actividad cerebral similar cuando la búsqueda en línea por primera vez.Cuando las personas expertos en Internet realizaron búsquedas en línea, hubo un aumento de 2 veces en la actividad en todo el cerebro en comparación con la interpretación de un libro y en comparación con los voluntarios de Internet-ingenuos. Y después de una semana de búsqueda en línea, los sujetos Internet ingenuos demostraron un aumento significativo en la actividad cerebral en las áreas responsables de la memoria de trabajo y la toma de decisiones, probablemente debido a la toma de decisiones y el compromiso necesario para navegar en Internet. Al menos en este caso, con la participación de la tecnología en realidad aumentó la estimulación mental. Sin embargo, al igual que muchas de las tareas, una vez que uno se pone más competente en la búsqueda en línea, la actividad disminuye a medida que el cerebro se vuelve más eficiente en la actividad.

Small y sus colegas utilizan una serie de estimulación mental y técnicas compensatorias en el Centro de Longevidad de la UCLA. Sus programas de ejercicio de memoria y campamentos de entrenamiento del cerebro pueden otorgar licencias para su uso y muestran efectos significativos sobre la memoria y la eficiencia cerebral. Un enfoque más sencillo recomendado por pequeña que se llama "Mira, Snap, Connect", que anima a los pacientes a tomar "instantáneas mentales" y crear asociaciones significativas. Entre la serie de ejemplos era un abogado llamado Sue Bangal - "Ella tiene explosiones y podría" demandar "yo". Puede sonar tonto, pero funciona. Luego brilló 8 palabras y pidió a la audiencia para crear una historia visual en su cabeza para ayudar a recordar que: playa, profesor, caballo, oso de peluche, cigarro, monja, palmera, y pasta.

Coma bien y Relax

El estrés es un factor conocido de deterioro cognitivo y la decadencia. Los animales de trabajo por Sapolsky y otros ^[21] ha ligado con estados de tensión deterioro de la memoria y la disminución de tamaño del cerebro, en concreto, los glucocorticoides liberados durante el estrés parecen dañar la plasticidad neuronal y dar lugar a la atrofia dendrítica, particularmente en el hipocampo. Un estudio de 2012 en ratas ^[22] encontró que las hormonas del estrés afectan el funcionamiento cortical prefrontal, que afecta a la flexibilidad mental y la atención.

Los estudios en humanos muestran que el estrés crónico conduce a un mayor riesgo de demencia, ^[23] C., ^[24] y la depresión ^[25] En otra sesión APA 2013 -. Incidentalmente presidido por el Dr. Small - Helen Lavretsky, MD, también de Semel Instituto de la UCLA, presentó datos ^[26] que muestra que, además de simplemente inducir la relajación, la meditación afecta biomarcadores de inflamación y la actividad de la telomerasa. Pequeño recomienda manejar el estrés con la psicoterapia y los enfoques de relajación personalizadas.

El control de peso y nutrición también desempeñan un papel importante en la salud del cerebro. Varios estudios apoyan una asociación entre el exceso de peso y el aumento de riesgo de demencia, incluyendo un estudio de gemelos reciente ^[27] controlado por el sexo, la educación, la diabetes, la hipertensión, accidente cerebrovascular y enfermedad cardíaca. Trabajo concurrente encontró que la función cognitiva mejoró significativamente en pacientes obesos sometidos a cirugía bariátrica. ^[28]

Dietas mediterráneas ricas en omega-3 los ácidos grasos mejoran la memoria de trabajo ^[29] y reducir el riesgo para el deterioro cognitivo leve ^[30] - DSM-5, trastorno neurocognitivo leve per -. Y AD ^[31] frutos ricos en antioxidantes y hortalizas mejoran cognición, mientras que los azúcares refinados y grasas trans que dañan ^[32] alcohol Moderado -. definido en muchos estudios como hasta 1 bebida al día para mujeres y hasta 2 tragos por día para los hombres - también se asocia con una mejor salud del cerebro, posiblemente debido a los dos efectos de relajación y, en el caso de vino tinto, altos niveles del compuesto resveratrol antienvejecimiento. Los suplementos de resveratrol ya están disponibles, sin embargo, no se sabe si el compuesto liberado de esta manera atraviesa realmente la barrera sangre-cerebro: "Así que si usted está tomando cápsulas de resveratrol, asegúrese de lavar hacia abajo con un buen Burdeos", bromeó Small.

Otros enfoques y conclusiones

El grupo de pequeños se ejecuta una prueba mirando si la curcumina, un compuesto anti-inflamatorio que se encuentra en la cúrcuma, reduce amiloide y tau se acumula en el cerebro. Las áreas con cúrcuma y el curry-heavy dietas como la India tienen una menor tasa de AD. Otro estudio de la UCLA está mirando extracto de granada, ya que el consumo diario se asocia con la memoria verbal mejorada.

Otros enfoques de estilo de vida que pueden beneficiar a la cognición incluyen evitar actividades potencialmente traumáticas en la cabeza, dejando de fumar, tener una actitud positiva, y el tratamiento apropiado de las enfermedades relacionadas con la edad tales como la hipertensión y la hipercolesterolemia. Traumatismo craneal, en particular, es un importante foco de estudio como cognitiva progresiva y disfunción psiquiátrica entre los atletas debido a la encefalopatía traumática crónica (CTE) se ha convertido cada vez más evidente. En un estudio publicado este año, ^[33] El grupo de Small observó los patrones de unión de FDDNP en el cerebro de los jugadores retirados de la NFL. Acumulaciones Tau se encontraron en un patrón similar a la observada en los CTE en la autopsia, lo que sugiere una pantalla de potencial para la condición.

Para terminar, Pequeña regresaron a la pregunta: "Entonces, ¿podemos controlar nuestra salud del cerebro y prevenir la enfermedad de Alzheimer? Si usted piensa en el término" prevención "en el sentido de" cura ", la respuesta es no. Pero si nos fijamos un objetivo más modesto de los síntomas Prevenir, creo que la evidencia sugiere que podemos ", concluyó Pequeño, citando los diferentes estilo de vida saludable y estrategias de compensación que había pasado la última hora de la revisión.

Luego le preguntó a la audiencia si podían recordar las 8 palabras que había presentado anteriormente en base a su historia. Un psiquiatra valiente se acercó al micrófono:. "Yo estaba en la playa la semana pasada en La Jolla cuando el profesor la enfermedad a la UCLA Alzheimer apareció montado en un caballo y sosteniendo su osito de peluche objeto transicional Reveló que había un adicional de encontrar al estudio monja, que incluido el hecho de que si la gente se cuelgan de las palmeras mientras se fuma un cigarro envuelto con espaguetis, tienen una excelente oportunidad de sobrevivir a la enfermedad de Alzheimer". [Aplausos]

Referencias