2.1. Eje IL-23 / Th17

2.2. Eje JAK / STAT

2.3. Eje IFN tipo I

2.4. Eje TNF-α

2.5. Eje IL-1 / Inflamasoma

2.6. Eje mTOR

2.7. Eje neurocutáneo / prurito

2.8. Eje microbioma / antibióticos inmunomoduladores

2.9. Tabla resumen de ejes

🟦 CAPÍTULO 2 — Ejes fisiopatológicos que sustentan el off-label

🧬 Cuando la biología manda más que la ficha técnica

En dermatología, el off-label no es una licencia creativa, es una consecuencia directa de cómo funciona la piel.
Si dos enfermedades comparten el mismo motor inflamatorio, la respuesta terapéutica será semejante, aunque la regulación vaya por detrás.

Las aprobaciones requieren años.
Los queratinocitos tardan segundos en activar STAT3.
Nuestros pacientes no viven en la escala temporal de la burocracia.

Este capítulo es un mapa de navegación: los ejes que explican por qué ciertos fármacos funcionan más allá de su etiqueta.

🔥 2.1. EJE IL-23 / Th17 — El engranaje inflamatorio más poderoso de la piel

🧩 Función del eje

• IL-23 activa JAK2/TYK2 → STAT3.
  
  

• STAT3 expande clones Th17.
  
  

• Th17 libera IL-17 e IL-22, generando:
  
  

  • neutrofilia intensa,
    
    

  • hiperproliferación queratinocitaria,
    
    

  • inflamación crónica profunda y psoriasiforme.
    
    

En otras palabras: IL-23 es el interruptor maestro del fenotipo neutrofílico-proliferativo.

💊 Fármacos del eje

Anti-IL-23 p19:
• Guselkumab
• Risankizumab
• Tildrakizumab

Anti-IL-12/23 p40:
• Ustekinumab

Anti-IL-17:
• Secukinumab (IL-17A) — aprobado en HS
• Ixekizumab (IL-17A)
• Bimekizumab (IL-17A/F) — aprobado en HS
• Brodalumab (IL-17RA)

Moduladores intracelulares:
• Deucravacitinib (TYK2)
• Brepocitinib (JAK1/TYK2, experimental)

📍 Enfermedades donde IL-23/Th17 explica el off-label

• Hidradenitis supurativa inflamatoria (IL-17 aprobado, IL-23 off-label sólido)
  
  

• Pioderma gangrenoso con firma Th17
  
  

• Pustulosis palmoplantar
  
  

• Pustulosis generalizada (cuando no hay anti-IL-36 disponibles)
  
  

• Enfermedad de Behçet cutánea
  
  

• Alopecia areata con infiltrado Th17
  
  

• Eritrodermias IL-23-dependientes
  
  

💡 Perla clínica

Neutrófilos + IL-17 en biopsia = IL-23 está pidiendo paso.

❄️ 2.2. EJE JAK/STAT — La autopista intracelular universal

El eje más transversal de toda la dermatología moderna.
Si existe inflamación cutánea sostenida, JAK/STAT está implicado.

🧩 Función del eje

• Transduce señal de más de 60 citoquinas, incluyendo:
  IFN-γ, IFN-I, IL-4/13, IL-31, IL-6, IL-23, IL-15…
  
  

• Funciona como un router central que integra señales inflamatorias y altera proliferación, apoptosis, barrera y pigmentación.
  
  

💊 Fármacos del eje

JAK1:
• Upadacitinib
• Abrocitinib

JAK1/2:
• Baricitinib
• Ruxolitinib oral

JAK1/3:
• Tofacitinib

JAK3/TEC:
• Ritlecitinib

TYK2:
• Deucravacitinib

JAK1/TYK2:
• Brepocitinib (experimental)

📍 Enfermedades donde JAK/STAT fundamenta el off-label

IFN-γ / IL-15 (TRM dependiente):

• Vitíligo inflamatorio o extenso
  
  

• Alopecia areata total/universal
  
  

• Lupus cutáneo refractario
  
  

• Dermatomiositis cutánea
  
  

IL-31 / prurito crónico:

• Prurigo nodular
  
  

• Liquen simple crónico hiperreactivo
  
  

• Prurito crónico refractario de cualquier causa
  
  

Th2 (IL-4/13):

• Liquen plano eczematoide
  
  

• Granuloma anular inflamatorio
  
  

💡 Perla clínica

Si la biopsia grita interferón (pDCs, MXA, ISG+), los JAK hablan ese idioma.

🔱 2.3. EJE IFN-I — El “ADN inflamatorio” del lupus cutáneo y la DM-C

El eje más específico y reconocible en dermatología autoinmune.

🧩 Función del eje

• Las pDCs producen IFN-α/β.
  
  

• Señalizan vía JAK1/TYK2 → STAT1/STAT2.
  
  

• Activan interferon-stimulated genes (ISG), responsables del fenotipo clínico típico.
  
  

💊 Fármacos que bloquean IFN-I

• Deucravacitinib (TYK2)
• Baricitinib (JAK1/2)
• Ruxolitinib oral (JAK1/2)
• Tofacitinib (JAK1/3, menos directo)
• Brepocitinib (JAK1/TYK2, experimental)

📍 Enfermedades IFN-dominantes

• Lupus cutáneo
• Dermatomiositis cutánea
• Vitíligo inflamatorio temprano
• Alopecia areata con firma IFN-high

💡 Perla clínica

MXA++ + pDCs → la piel está pidiendo TYK2.

🌪️ 2.4. EJE TNF-α — El veterano que aún resuelve incendios

Aunque IL-23/17 ha desplazado al TNF en psoriasis y HS, sigue siendo imbatible en inflamación profunda, dolorosa y súbita.

💊 Fármacos anti-TNF

• Adalimumab
• Infliximab
• Etanercept
• Certolizumab
• Golimumab

(En HS, adalimumab y los anti-IL-17 ya no son off-label.)

📍 Dermatosis donde TNF sigue siendo off-label sólido

• Pioderma gangrenoso
  
  

• Sarcoidosis cutánea
  
  

• Enfermedad de Behçet cutánea
  
  

• Eritema elevatum diutinum
  
  

• Sweet severo o atípico
  
  

💡 Perla clínica

Dolor desproporcionado + neutrófilos = TNF siempre merece una silla en la mesa.

🌋 2.5. EJE IL-1 / Inflamasoma — El eje de las enfermedades que arden en horas

Si una dermatosis acelera en horas, casi siempre es IL-1β e inflamasoma.

💊 Fármacos del eje IL-1

• Anakinra (IL-1RA)
• Canakinumab (anti-IL-1β)
• Colchicina (modulador inflamatorio)
• Dapsona (anti-neutrofílico suave)

📍 Enfermedades IL-1-dependientes

• Síndromes PAPA / PASH / PAPASH
  
  

• HS autoinflamatoria familiar
  
  

• Sweet refractario
  
  

• Pioderma gangrenoso neutrofílico
  
  

• Urticaria autoinflamatoria inducida por frío
  
  

💡 Perla clínica

Inflamación que acelera → IL-1.
Inflamación que persiste → IL-23.
Inflamación que recurre → IL-15.

🔥 2.6. EJE mTOR — Proliferación, anexiales y hamartomas

La vía mTOR regula crecimiento celular, diferenciación y metabolismo.
En dermatología, explica muchos cuadros anexiales y fibrosos.

💊 Fármacos mTOR

• Sirolimus (tópico u oral)
• Everolimus
• Temsirolimus

📍 Indicaciones off-label lógicas

• Angiofibromas faciales (TSC)
  
  

• Adenomas sebáceos
  
  

• Lesiones anexiales proliferativas
  
  

• Linfangioleiomiomatosis cutánea
  
  

• Alopecia frontal fibrosante con componente sebáceo/fibrótico (hipótesis plausible)
  
  

💡 Perla clínica

Lesión proliferativa + fibrosis = piensa en mTOR.

🌈 2.7. EJE NEUROCUTÁNEO — El eje del prurito refractario

El prurito no siempre viene de la piel.
A veces viene del nervio, de su modulación o de sus receptores.

💊 Fármacos del eje

Canales de calcio:
• Gabapentina
• Pregabalina

Sistema opioide:
• Naltrexona
• Butorfanol

Receptores NK-1:
• Aprepitant
• Tradipitant (experimental)

Otros moduladores:
• Mirtazapina
• Sertralina / Paroxetina
• Rifampicina (prurito colestásico)

📍 Situaciones donde domina

• Prurito neuropático
  
  

• Prurito oncológico
  
  

• Prurito urémico
  
  

• Prurito colestásico
  
  

• Prurito idiopático senil (“nervio cansado”)
  
  

💡 Perla clínica

Si el prurito no sigue a la piel… sigue al nervio.

🔎 2.8. EJE MICROBIOMA — Cuando un antibiótico es un antiinflamatorio encubierto

Las tetraciclinas modulan MMP, IL-1, IL-8 y neutrófilos.
Los macrólidos modulan inflamación y biofilm.
Rifaximina modula el SIBO que alimenta rosácea.

💊 Fármacos inmunomoduladores del microbioma

• Doxiciclina (anti-MMP / anti-IL-1)
• Minociclina (prurito paraneoplásico)
• Azitromicina / Claritromicina (modulación neutrofílica)
• Rifaximina (SIBO + rosácea)

📍 Usos clínicos destacados

• Rosácea grave
  
  

• Dermatosis neutrofílicas infantiles
  
  

• Prurito paraneoplásico
  
  

• Rosácea asociada a SIBO
  
  

💡 Perla

Las tetraciclinas no son antibióticos: son anti-citoquinas suaves.

🟦 RESUMEN FINAL DEL CAPÍTULO 2 (ultracondensado)

• IL-23/Th17: guselki / risa / tildra / usteki / secuki / ixe / bime / broda / deucra.
• JAK/STAT: upa / abro / bari / tofa / ruxo oral / ritle / deucra / brepo.
• IFN-I/γ: deucravacitinib, baricitinib, ruxolitinib oral.
• IL-1: anakinra, canakinumab, colchicina, dapsona.
• TNF: adalimumab, infliximab, certolizumab, etanercept, golimumab.
• mTOR: sirolimus, everolimus, temsirolimus.
• Neurocutáneo: gabapentina, pregabalina, naltrexona, aprepitant, mirtazapina.
• Microbioma: doxi, mino, macrólidos, rifaximina.