TYK2

💊 TYK2 – Tyrosine Kinase 2

👉 Idea-fuerza: el “traductor inmunológico” del eje IL-12 / IL-23 / IFN-I.
TYK2 es el más cerebral del cuarteto JAK: no estimula directamente la médula ni los linfocitos, sino que coordina la conversación entre la inmunidad innata y la adaptativa. Su papel es traducir los mensajes inflamatorios que cruzan la frontera entre las células dendríticas, los linfocitos T y los queratinocitos.
Al inhibirlo, se logra un control preciso del eje Th1-Th17-IFN-I —el motor de la psoriasis, el lupus y otras dermatosis autoinmunes— sin inmunosupresión global. Es la versión más elegante y cerebral de la farmacología JAK: afina el discurso inmunitario sin subir ni bajar el volumen en exceso.

🧾 Datos terapéuticos

Nombre de la diana: Tyrosine kinase 2 (TYK2)
Clase terapéutica: inhibidores selectivos de TYK2
Familia: tirosina-quinasas citoplasmáticas (subfamilia JAK-STAT)
Localización: células dendríticas, linfocitos T, queratinocitos, monocitos y células endoteliales
Citocinas dependientes: IL-12, IL-23, IFN-α, IFN-β (interferones tipo I)
Fármacos representativos: Deucravacitinib (Sotyktu®), Brepocitinib, Ropsacitinib (en desarrollo)

TYK2 se distingue de sus homólogas por actuar como un “adaptador de interfaz”: es esencial en la activación de los STAT1-4-5 que enlazan la respuesta antiviral (IFN-I) con la inflamación Th1/Th17. Su distribución amplia pero concentración funcional en células presentadoras de antígeno lo convierte en el punto de control estratégico de la autoinmunidad cutánea.

🧬 Mecanismo de acción

TYK2 acopla las señales de los receptores IL-12Rβ1/IL-12Rβ2 y IL-23R, que activan los ejes Th1 y Th17, así como los de IFNAR1/IFNAR2 (interferones tipo I).
Cuando una de estas citocinas se une a su receptor, TYK2 fosforila STAT4 y STAT3, generando la expresión de IFN-γ, IL-17 e IL-22.
El bloqueo de TYK2 interrumpe esta cascada, reduciendo la producción de IL-23 → IL-17 → IL-22 y frenando la infiltración neutrofílica y la hiperproliferación epidérmica propias de la psoriasis.

A diferencia de los JAK clásicos, Deucravacitinib no se une al sitio catalítico de ATP (dominio JH1) sino al dominio alostérico JH2 (pseudokinase).
Esta unión alostérica estabiliza una conformación inactiva que impide la fosforilación aguas abajo sin afectar otros JAK.
El resultado: selectividad funcional casi absoluta, ausencia de mielosupresión y perfil metabólico limpio.

🧠 Principales efectos farmacodinámicos

• ↓ IL-23 → IL-17 → IL-22 → efecto antipsoriásico potente y sostenido.
  
  

• ↓ interferones α/β → menor autoinmunidad tisular (lupus, dermatomiositis).
  
  

• ↓ IL-6 y TNF-α secundarios → descenso de PCR e inflamación sistémica.
  
  

• Preservación de inmunidad antiviral y bacteriana → bajo riesgo infeccioso.
  
  

• ↓ expresión dérmica de CXCL10 y CCL20 → menor infiltrado inflamatorio.
  
  

• Reequilibrio de queratinocitos y restablecimiento de la barrera epidérmica.
  
  

💊 Fármacos derivados del eje TYK2

🟢 Deucravacitinib (Sotyktu®) → inhibidor alostérico puro de TYK2; aprobado (EMA 2023) para psoriasis en placas moderada-grave; eficacia PASI-90 ≈ anti-IL-23 biológicos con tolerancia oral excelente.
🟠 Brepocitinib → inhibidor dual TYK2 / JAK1 (ensayo fase III); útil en lupus cutáneo, dermatomiositis y hidradenitis; mayor potencia pero menor selectividad.
🔵 Ropsacitinib → inhibidor TYK2 de nueva generación; ensayos fase III en psoriasis, lupus y alopecia areata; diseño para potenciar eficacia sin afectar hematopoyesis.

🧪 Perfil farmacocinético común
Absorción oral rápida (Tmax 1–3 h) • biodisponibilidad ≈ 99 % • metabolismo hepático mínimo (CYP independiente) • eliminación mixta renal-hepática • vida media ≈ 10 h → dosis diaria única, sin necesidad de ajuste por peso o comorbilidad.

⚕️ Aplicaciones clínicas

• Psoriasis en placas moderada-grave → Deucravacitinib (EMA 2023); control rápido y sostenido; reducción del PASI ≥ 90 en 3–4 meses.
  
  

• Lupus cutáneo y sistémico → datos fase II positivos; posible sustituto de antimaláricos y belimumab en casos refractarios.
  
  

• Dermatomiositis cutánea → modulación de IFN-I con mejoría de eritema y prurito.
  
  

• Hidradenitis supurativa, vitíligo, alopecia areata → ensayos en curso; potencial en enfermedades Th17/IFN-I mixtas.
  
  

• Autoinmunidad mixta Th17/IFN-I alta → opción hospitalaria off-label cuando JAK1/2 no son tolerados.
  
  

🚦 Interacciones y precauciones

• No requiere ajuste tras biológicos o metotrexato.
  
  

• Evitar combinación con otros JAK o inmunosupresores potentes.
  
  

• Contraindicado en embarazo y lactancia.
  
  

• Monitorizar transaminasas, perfil lipídico y CPK cada 6 meses.
  
  

• Suspender temporalmente en infecciones graves o cirugías mayores.
  
  

• Sin citopenias, trombosis ni alteraciones de coagulación descritas.
  
  

• Excelente tolerabilidad digestiva y neurológica; sin efecto cardiovascular adverso significativo.
  
  

🐚 Perlas clínicas

• El JAK más limpio: sin impacto hematológico ni inmunosupresión profunda; idóneo en pacientes frágiles o con comorbilidades metabólicas.
• Farmacología de precisión: bloquea selectivamente IL-23 e IFN-I sin interferir otros JAK; mantiene la inmunidad básica.
• Inicio visible: mejoría de eritema y descamación en 2–4 semanas; respuesta máxima en mes 3–4.
• Puente estratégico: alternativa oral entre tópicos y biológicos; ideal para pacientes que rechazan inyecciones.
• Lupus cutáneo: modula Th1/IFN-I; reduce autoanticuerpos y fotodistribución lesional.
• Efectos adversos leves: cefalea, nasofaringitis, aumento discreto de transaminasas o CPK.
• Monitorización sencilla: analítica básica cada 6 meses; sin requerimientos de hematología ni serologías recurrentes.
• Comunicación al paciente: “Este tratamiento no suprime tus defensas: corrige la traducción errónea del mensaje inmunitario que atacaba tu piel.”

🧭 Resumen integrador

TYK2 actúa como un puente molecular entre inflamación y autoinmunidad: conecta el lenguaje de las células dendríticas con la respuesta T efectora y con la defensa antiviral.
Su inhibición representa la evolución conceptual del tratamiento sistémico dermatológico:
modular sin inmunosuprimir, reeducar sin silenciar.

Bloquear TYK2 equivale a enseñar al sistema inmunitario a interpretar correctamente su propio mensaje.
La vigilancia antiviral se conserva, mientras el eje IL-12/23-IFN-I se desactiva con precisión.
Es la primera piedra de una inmunomodulación oral inteligente, donde la farmacología dialoga con la fisiología para restaurar la homeostasis cutánea con claridad y sin ruido.