A4 – PD-1–PD-L1 (CD279–CD273/274)

A4 – PD-1–PD-L1 (CD279–CD273/274)

Subeje inhibidor del Eje Th1–Th17 / Freno fisiológico de la respuesta citotóxica ⚖️

🧭 Posición inmunológica

🔁 Pertenece a: Eje 6 (Th1–Th17 mixto)
↔ Conexiones: Eje 8 (Treg) como mecanismo de tolerancia periférica.

El sistema PD-1–PD-L1 (programmed death-1 / programmed death ligand-1) constituye la principal vía de control negativo de la inmunidad adaptativa.
Su función es mantener la autotolerancia y evitar el daño tisular excesivo tras una respuesta citotóxica.
Cuando el eje PD-1 se bloquea (por inmunoterapia o disfunción reguladora), la inflamación contenida se libera, generando fenómenos paradójicos Th1–Th17, característicos de los efectos inmunocutáneos post-checkpoint inhibitors.

El subeje PD-1–PD-L1 es el pedal de freno de la inmunidad: necesario para detener la defensa antes de que se vuelva autodestrucción.

🧩 Fisiopatología narrativa

Durante una respuesta inflamatoria intensa, los linfocitos T CD8⁺ y Th1 activados expresan PD-1 (CD279), un receptor inhibidor de la familia CD28.
Sus ligandos —PD-L1 (CD273) y PD-L2 (CD274)— se expresan en células dendríticas, macrófagos, queratinocitos y células tumorales.

La unión PD-1/PD-L1 activa las fosfatasas SHP-1/2, que bloquean la señal de TCR-CD28, reduciendo la fosforilación de ZAP-70 y deteniendo la activación del linfocito.
Esto limita la producción de IFN-γ, IL-17 y TNF-α, induciendo un estado funcional de “agotamiento T” (T cell exhaustion).

En condiciones fisiológicas, este sistema evita autoinmunidad y regula la inflamación crónica.
Sin embargo, los tumores cutáneos y los linfomas T pueden sobreexpresar PD-L1, logrando escapar de la vigilancia inmunitaria.
El bloqueo terapéutico del PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) restaura esa vigilancia antitumoral, pero al eliminar el freno, reactiva los ejes Th1 y Th17, generando inflamaciones paradójicas o autoinmunes inducidas.

⚙️ Vías moleculares y mediadores

PD-1 (CD279): receptor inhibidor de la familia CD28, expresado en linfocitos T, B y NK.
PD-L1 / PD-L2: ligandos expresados en DC, macrófagos, queratinocitos, endotelio y tumores.
Ruta intracelular:

• PD-1 → SHP-2 → inhibición PI3K/Akt y MAPK.
  
  

• Disminución de IL-2, IFN-γ y TNF-α; aumento de IL-10.
  
  

• Estimulación indirecta de Treg y tolerancia periférica.
  
  

Interacción con otros ejes:

• Inhibe activación Th1 (IFN-γ↓) y Th17 (IL-17↓).
  
  

• Potencia Treg (FOXP3↑, IL-10↑).
  
  

• Bloqueo farmacológico → incremento reactivo de STAT1/3 → inflamación.
  
  

🧫 Células implicadas

Linfocitos T CD4⁺ / CD8⁺: principales expresores de PD-1.
Treg: expresan PD-1, reforzando tolerancia.
Células dendríticas: regulan expresión de PD-L1 bajo IFN-γ.
Queratinocitos: inducen PD-L1 en inflamación crónica y en cáncer cutáneo.
Células tumorales: sobreexpresan PD-L1 → escape inmune.

🩺 Enfermedades y situaciones prototipo

• Fenómenos paradójicos post-anti-PD-1 / PD-L1:
  
  

  • Psoriasis de novo o exacerbada.
    
    

  • Liquen plano o liquenoide.
    
    

  • Vitíligo inducido (en contexto oncológico).
    
    

  • Exantemas morbiliformes, eccema, pénfigo paraneoplásico.
    
    

• Linfomas cutáneos T (MF / Sézary):
  
  

  • Sobreexpresión PD-1/PD-L1 → escape inmunitario.
    
    

  • Respuesta variable a bloqueadores PD-1 según microambiente.
    
    

• Dermatosis autoinmunes post-inmunoterapia: lupus-like, vasculitis, dermatomiositis.
  
  

• Inmunosenescencia: pérdida de regulación PD-1 → inflamación crónica de bajo grado (vinculación con Eje 14).
  
  

💊 Terapias dirigidas y moduladoras

1. Bloqueo PD-1 / PD-L1 (uso oncológico):

• Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab, Atezolizumab, Durvalumab.
  
  

  • Efecto: reactiva inmunidad antitumoral; riesgo cutáneo 30–40 %.
    
    

2. Modulación anti-inflamatoria de los efectos adversos:

• Corticoides tópicos o sistémicos de corta duración.
  
  

• Fototerapia NB-UVB: controla inflamación post-PD-1 sin revertir efecto antitumoral.
  
  

• Bloqueadores IL-17 / IL-23: controlan psoriasis paradójica post-PD-1.
  
  

• Tacrolimus / Pimecrolimus tópicos: inhiben PD-L1 en queratinocitos hiperreactivos.
  
  

3. En tumores con escape PD-L1:

• Combinación anti-PD-1 + anti-CTLA-4 (ipilimumab).
  
  

• Nuevos agentes duales: nivolumab + relatlimab (anti-LAG3).
  
  

⚙️ Estrategia clínica

Fenotipo inflamatorio post-PD-1:

• Diagnóstico: clínica + histología liquenoide / psoriasiforme.
  
  

• Manejo: suspender temporalmente fármaco, corticoide sistémico breve o biológico IL-17/IL-23.
  
  

Fenotipo neoplásico (MF/Sézary):

• PD-L1 alto = mal pronóstico; considerar bloqueo PD-1 bajo vigilancia.
  
  

• Combinar con mogamulizumab o fotoféresis si coexistencia inflamatoria.
  
  

Fenotipo mixto autoinmune-tumoral:

• Supervisión interdisciplinaria; controlar brote sin anular beneficio oncológico.
  
  

⚠️ Precauciones

• Riesgo de autoinmunidad sistémica (colitis, tiroiditis, miocarditis).
  
  

• No combinar con JAK inhibidores sin control estrecho (toxicidad inmunitaria).
  
  

• Monitorizar ANA y perfil inflamatorio antes de cada ciclo en pacientes con antecedentes autoinmunes.
  
  

• Suspender tratamiento en lesiones cutáneas grado ≥ 3 (erupciones bullosas, necrosis epidérmica).
  
  

🧠 Resumen visual (A4)

Activación T → PD-1 ↑
⬇
PD-L1 (células presentadoras o tumorales) → SHP2 → freno PI3K/Akt
⬇
IFN-γ ↓ / IL-17 ↓ / IL-10 ↑ / FOXP3 ↑ → tolerancia periférica
⬇
Bloqueo PD-1 → Th1 + Th17 hiperactivos → psoriasis / liquen / vitíligo
🎯 Control: anti-IL-17/23 o inmunomodulación leve sin suspender inmunoterapia.

💡 Conclusión

El subeje A4 (PD-1–PD-L1) es el mecanismo de contención natural de la inflamación cutánea, un sistema de seguridad que equilibra la agresión citotóxica.
Cuando se interrumpe, libera la potencia total de los ejes Th1 y Th17, transformando la vigilancia inmunitaria en autoinmunidad paradójica.
Dominar su manejo permite mantener la eficacia antitumoral sin perder la tolerancia cutánea, logrando que la inmunoterapia oncológica sea intensa, pero no destructiva.