Capítulo 10. Manejo de Efectos Adversos Cutáneos y Sistémicos en Dermatología

Del control estadístico del ensayo clínico (RCT) al juicio clínico del mundo real (RWE)

🧭 Introducción — El equilibrio entre eficacia y seguridad

En los ensayos clínicos (RCT), la seguridad se presenta en tablas y porcentajes:
“Eventos adversos grado 1–4”, “discontinuaciones por toxicidad”, “intervalos de confianza del 95 %”.
En la vida real (RWE), la seguridad se mide en rostros, en miedos, en decisiones que no caben en las tablas:

• ¿Mantener un biológico que transformó la vida del paciente, pese a una GPT 2× LSN?
  
  

• ¿Suspender un JAK tras un herpes zóster leve o mantenerlo vigilado?
  
  

• ¿Replantear el mecanismo tras un evento trombótico o corregir los factores de riesgo asociados?
  
  

La práctica dermatológica moderna se mueve entre dos tensiones permanentes: proteger al paciente y no sobrerreaccionar al fármaco.
Todo medicamento eficaz tiene un coste fisiológico. Biológicos, JAK, retinoides e inmunosupresores clásicos modulan ejes que sostienen la homeostasis; no pueden hacerlo sin efectos secundarios.

La clave no está en evitarlos —eso equivaldría a no tratar—, sino en reconocerlos precozmente, interpretarlos con criterio y actuar sin destruir la eficacia conseguida.

💡 Idea-fuerza:
En el RCT, los efectos adversos son números.
En el RWE, son decisiones clínicas que definen la verdadera seguridad del tratamiento.

⚙️ 1️⃣ Principios generales del manejo clínico

En los RCT, cualquier evento temporalmente asociado al fármaco se etiqueta como “posible reacción”.
En la práctica, el dermatólogo debe distinguir entre casualidad y causalidad, entre ruido y señal terapéutica.

1. Identificar causalidad real

No todo lo que sucede “durante” un tratamiento ocurre “por” el tratamiento.

• Revisar la cronología (inicio, pico, resolución).
  
  

• Analizar el mecanismo plausible (inmunológico, metabólico, farmacocinético).
  
  

• Descartar cofatores: infecciones, alcohol, AINEs, suplementos, estrés, exposición solar.
  
  

2. Graduar severidad por impacto funcional

• Leve: síntomas localizados, sin alteración analítica → continuar y vigilar.
  
  

• Moderada: alteraciones reversibles o incomodidad funcional → reducir dosis o espaciar.
  
  

• Grave: riesgo sistémico, daño orgánico o reacción inmunológica mayor → suspender, evaluar y replantear estrategia.
  
  

3. Evaluar reversibilidad

Si el evento es predecible y reversible, mantener y tratar el efecto adverso suele ser mejor que suspender el fármaco principal.

4. Personalizar la respuesta

Cada paciente tiene su propio “umbral de riesgo aceptable”: edad, comorbilidades, hábitos, adherencia y contexto psicosocial modifican la decisión.

5. Utilizar el tiempo como herramienta

• Reevaluar 48–72 h después de un EA moderado.
  
  

• Acompañar la retirada con tapers o puentes si el mecanismo lo exige (CsA, corticoides, JAK).
  
  

💬 Perla:
Muchos efectos adversos se autolimitan antes de que la enfermedad recidive. Suspender sin contexto puede hacer más daño que el propio evento.

🧴 2️⃣ Efectos adversos cutáneos — el espejo visible del equilibrio terapéutico

Los ensayos reportan frecuencias; la clínica requiere soluciones.
El dermatólogo del mundo real debe distinguir entre “efecto esperado”, “reacción controlable” y “alarma roja”.

Xerosis, prurito, eritema leve

Causados por retinoides, JAK o IL-4/13.
→ Emolientes con ceramidas, lípidos esenciales y urea 5–10 %.
→ En áreas concretas, tacrolimus, pimecrolimus o corticoide suave.
→ Mantener el fármaco.
💬 Claves: la xerosis no es toxicidad, sino parte del reequilibrio epidérmico; no exige suspender.

Eccema paradójico / dermatitis de contacto

Visto con dupilumab, IL-17, IL-4/13.
→ Corticoide tópico o inhibidor de calcineurina.
→ Evitar irritantes y realizar patch test si la evolución no mejora.
→ Cambiar de clase solo si persiste >3 meses o el prurito es incapacitante.
💡 Suprimir una vía puede desinhibir otra: entender el mecanismo evita abandonos innecesarios.

Exantema morbiliforme

Azatioprina, MMF, anti-TNF, JAK.
→ Sin fiebre: antihistamínicos + tópicos, continuar y vigilar.
→ Con fiebre, mucosas o eosinofilia: suspender, descartar DRESS o SSJ.
⚠️ Fiebre + eosinofilia + adenopatías = alarma roja (DRESS).

Alopecia difusa

Secundaria a MTX, acitretina, JAK.
→ Evaluar ferritina, TSH y estrés.
→ No suspender salvo impacto emocional severo.
→ Regeneración habitual en 3–6 meses.

Infecciones cutáneas

Más comunes con biológicos, JAK y CsA.
→ Localizadas: tratar y continuar.
→ Moderadas: suspender temporalmente.
→ Diseminadas: suspender hasta curación total.
💡 Principio práctico: infección leve no contraindica; infección sistémica sí.

Reacciones en punto de inyección

Anti-TNF y otros biológicos.
→ Habitualmente frías, histamínicas, autolimitadas.
→ Manejo: compresas frías, antihistamínicos ± corticoide tópico.
→ No suspender salvo reacciones persistentes o intensas.

💬 Perla: la mayoría son reacciones al vehículo, no a la molécula.

⚡ 3️⃣ Efectos adversos sistémicos — la zona gris donde el RCT termina y empieza la medicina

Hepatotoxicidad

Frecuente con MTX, retinoides, JAK y CsA.
→ GOT/GPT <3× LSN, asintomático → continuar, repetir en 2–4 semanas, revisar cofactores (alcohol, NAFLD).
→ >3× LSN o ictericia → suspender, investigar HBV/HCV/esteatosis.
→ Reintroducir con dosis reducida solo tras normalización.
💬 Perla: el hígado perdona una vez, no dos; entender la causa es más seguro que suspender por reflejo.

Nefrotoxicidad

Principalmente CsA, retinoides, AINEs concomitantes.
→ Aumento <30 % creatinina: ajustar dosis.
→ >30 % o HTA relevante: suspender y cambiar de clase.
💡 Regla: la creatinina se mueve antes de que el riñón sufra; la vigilancia precoz salva tratamientos.

Citopenias

Con azatioprina, MTX, JAK, MMF.
→ Leucocitos 3–4 × 10⁹/L → reducir dosis, control semanal.
→ <2,5 × 10⁹/L → suspender y evaluar TPMT/NUDT15 si no genotipado.
💬 No todo descenso celular es toxicidad; algunos son farmacogenéticos no identificados.

Dislipemia y metabolismo

Retinoides, JAK, CsA.
→ TG <400 mg/dL: dieta y omega-3.
→ TG >400 o GPT >3× LSN: pausar, tratar, reevaluar.
→ JAK: elevan LDL/HDL; interpretar dentro del riesgo CV global, no como evento aislado.
💡 No toda dislipemia es problema; la peligrosa es la que pasa inadvertida.

Riesgo cardiovascular / trombótico

Predomina en JAK y CsA.
→ Evaluar factores: >65 años, tabaquismo, HTA, obesidad, antecedente TEV/MACE.
→ Evitar JAK si riesgo alto; preferir IL-23 o TYK2.
→ Suspender tras MACE o TEV y cambiar mecanismo.
💬 La piel puede esperar; el sistema cardiovascular, no.

Alteraciones neuropsiquiátricas

Asociadas a isotretinoína, CsA, corticoides, JAK.
→ Leves (insomnio, irritabilidad): mantener con higiene del sueño.
→ Moderadas (ansiedad, labilidad): ajustar dosis, valorar interconsulta.
→ Graves (depresión mayor, ideación suicida): suspender y derivar urgente.
💡 El ánimo también es parámetro de seguridad.

Infecciones respiratorias y herpes zóster

Comunes con JAK, anti-TNF y IL-17.
→ Infección respiratoria leve: sintomáticos, continuar.
→ Zóster localizado: antiviral + suspender temporalmente; vacunar tras recuperación.

🧠 4️⃣ Decisiones clínicas — continuar, ajustar o suspender

En el RCT, la respuesta es dicotómica: “continúa” o “abandona”.
En la práctica, la decisión es graduada, razonada y personalizada.

✅ Continuar:

• EA leve o esperable, sin afectación orgánica.
  
  

• Paciente en control y consciente del riesgo.
  
  

⚖️ Ajustar o espaciar:

• Alteraciones moderadas, reversibles o analíticas fluctuantes.
  
  

• Impacto parcial pero tolerable.
  
  

🚫 Suspender o cambiar:

• Reacciones sistémicas graves (SSJ, DRESS, TEV, MACE).
  
  

• Ictericia, citopenia severa, infección diseminada.
  
  

• Fracaso farmacodinámico confirmado con niveles terapéuticos adecuados.
  
  

💬 Perla decisional:
Continuar es prudente cuando entiendes la alteración; suspender es necesario cuando ya no la puedes explicar.

🧪 5️⃣ Cuándo cambiar de fármaco o mecanismo

1️⃣ Fracaso primario: sin respuesta en inducción.
Cambiar mecanismo, no solo “marca”:
IL-17 ↔ IL-23, IL-4/13 ↔ JAK, TNF ↔ IL-23 según comorbilidad.

2️⃣ Pérdida secundaria de eficacia:
Hacer TDM/ADA si disponible.

• Nivel bajo + ADA: inmunogenicidad → cambiar clase.
  
  

• Nivel bajo + sin ADA: aclaramiento rápido → acortar intervalo.
  
  

• Nivel adecuado + sin respuesta: resistencia → nuevo eje.
  
  

3️⃣ Seguridad inaceptable:
Evento repetido o grave → cambio inmediato de clase.

4️⃣ Cambio de prioridades:
Gestación, riesgo CV o aparición de cáncer → migrar a mecanismos más seguros.

5️⃣ Preferencia del paciente:
Frecuencia, vías, ansiedad a agujas, logística → afectan adherencia y eficacia.

🧰 6️⃣ Interacciones y poblaciones especiales

Los RCT las excluyen; el RWE las vive a diario.

CsA: niveles ↑ con macrólidos, azoles, pomelo; nefrotoxicidad con AINEs o IECA.
JAK: interacción con CYP3A4 (rifampicina ↓, ketoconazol ↑).
Retinoides: evitar tetraciclinas (HT intracraneal), alcohol en acitretina, vitamina A excesiva.

Geriatría: riesgo infeccioso y cardiovascular; preferir IL-23 o TYK2, evitar JAK prolongado.
Hepatopatía/nefropatía: evitar MTX y CsA; priorizar IL-23 o IL-4/13.
Gestación: evitar MTX, retinoides, JAK; considerar certolizumab o dupilumab individualizado.

💡 Principio: la farmacología personalizada no es futurismo, es sentido clínico aplicado.

🧩 7️⃣ Prevención — seguridad anticipada

1️⃣ Educación: enseñar signos de alarma: fiebre, ictericia, disnea, zóster, sangrado.
2️⃣ Vacunación: gripe, neumococo, zóster recombinante antes del inicio.
3️⃣ Monitorización escalonada: más intensa en primeros 6 meses; luego según estabilidad.
4️⃣ Comunicación fluida: acceso directo para dudas o síntomas tempranos.
5️⃣ Interconsulta multidisciplinar: hepatología, reuma, cardio, psiquiatría, según caso.

💬 Perla:
El paciente informado es el mejor detector precoz de toxicidad.

🔄 8️⃣ Microalgoritmos rápidos de manejo

Biológicos:
EA leve → continuar.
PCR ↑ persistente → buscar foco o inflamación residual.
Infección moderada → pausa temporal.
Fracaso secundario → TDM y ajuste.

JAK/TYK2:
Linfopenia leve → reducir y repetir.
Dislipemia → tratar riesgo CV, no suspender automáticamente.
Trombosis o MACE → cambiar a IL-23/TYK2.
Retirada → taper (JAK 2–4 semanas, TYK2 6–8 semanas).

Retinoides:
TG <400 mg/dL → dieta y seguimiento.

400 o GPT >3× LSN → pausa y ajuste.
Xerosis → barrera cutánea y lágrimas artificiales.

Inmunosupresores clásicos:
MTX → revisar folatos, alcohol y NAFLD ante síntomas.
Azatioprina → genotipado TPMT/NUDT15, ajustar.
CsA → creatinina +30 % o HTA persistente → suspender.

⚖️ Conclusión — La seguridad como arte de equilibrio clínico

En el RCT, la seguridad es un número en una tabla.
En el RWE, es la suma de experiencia, criterio y comunicación.

El objetivo no es eliminar los efectos adversos, sino manejar su aparición sin perder control terapéutico.
Suspender por miedo rompe la adherencia; mantener sin vigilancia conduce a daño.
El punto medio —vigilancia activa, interpretación racional, acción proporcionada— es la esencia de la dermatología moderna.

💡 Idea-fuerza final:
El fármaco no define la seguridad; la define el médico que lo interpreta.
La seguridad real no está en los protocolos del ensayo, sino en la inteligencia clínica con que se aplican en la piel real del paciente.