EJE Th2 / JAK1–JAK3

Inflamación tipo 2 · Prurito · Disfunción de barrera

🧠 Idea-fuerza
El Eje Th2 es el circuito que transforma una barrera cutánea vulnerable en una piel alérgica, pruriginosa y reactiva.
Comienza con un queratinocito en peligro, continúa con la respuesta de linfocitos Th2 y termina activando los nervios cutáneos a través de IL-31.
El resultado es una inflamación que no se apaga porque piel, inmunidad y sistema nervioso se retroalimentan sin descanso.

Bloquear IL-4, IL-13, IL-31 o JAK1-JAK3 significa cortar los cables que mantienen el picor y restaurar la calma epidérmica.

🧬 Fisiopatología narrativa
Un daño en la barrera epidérmica —genético, químico o infeccioso— libera alarminas: TSLP, IL-25 e IL-33. Estas proteínas despiertan a las células dendríticas y a las ILC2, que ordenan a los linfocitos CD4⁺ diferenciarse en Th2.
El Th2 recién activado produce IL-4 y IL-13, que reducen filagrina, loricrina y claudinas, dejando la piel seca y porosa.
La entrada de alérgenos y la disbiosis reactivan la cascada; el queratinocito vuelve a liberar TSLP y el círculo inflamatorio se cierra.
A su vez, la IL-31 actúa sobre las terminaciones nerviosas dérmicas (IL-31RA / OSMRβ) y enciende los canales TRPV1, TRPA1 y PAR-2, generando prurito.
El rascado libera más TSLP e IL-33: el bucle prurito-inflamación-barrera queda establecido.

🔬 Subeje IL-4 / IL-13 → JAK1 + JAK3 → STAT6
Eje estructural del sistema Th2. Controla la diferenciación Th2 mediante GATA-3 y la expresión de genes de IgE y eosinofilia.
Consecuencia: pérdida de proteínas de barrera, xerosis, colonización bacteriana.
Fármacos: dupilumab, tralokinumab, lebrikizumab.
🪶 Disfunción de barrera y alergia persistente.

⚡ Subeje IL-31 / OSMR → JAK1 + JAK2 → STAT3/5
Es la ruta del prurito neuroinmunológico.
Las fibras C cutáneas responden a IL-31 a través de IL-31RA/OSMRβ, amplificando la señal sensorial hacia el asta dorsal espinal.
Moléculas asociadas: TRPV1, PAR-2, NGF, Nav1.7.
Fármacos: nemolizumab (anti-IL-31RA, aprobado FDA 2024 para PN y DA), abrocitinib, upadacitinib (JAK1).
🔗 Piel que pica porque los nervios están inflamados.

🚨 Subeje TSLP → JAK1 + JAK2 → STAT5
Primera alarma epitelial. El queratinocito lesionado secreta TSLP, que activa ILC2 y dendríticas CD11c⁺, polarizando el Th2.
Fármaco: tezepelumab (anti-TSLP, fase IIa en DA; aprobado solo en asma).
🧩 El detonante de la inflamación tipo 2.

♻️ Subeje OX40–OX40L → NF-κB + STAT6
Refuerza la memoria Th2. Garantiza supervivencia prolongada de linfocitos Th2 y persistencia de IL-4/13.
Fármacos: amlitelimab, telazorlimab (fase III 2025: eficacia moderada, gran tolerancia).
🕰️ La razón por la que el eccema se cronifica.

🌋 Subeje IL-25 / IL-33 → IL-17RB / ST2 → MAPK + NF-κB
Activa mastocitos, eosinófilos e ILC2, amplificando el bucle alérgico.
Fármaco: itepekimab (anti-IL-33, en evaluación).
🔥 El eco inflamatorio que mantiene vivo el brote.

🧫 Mediadores complementarios
Queratinocito: CCL17, CCL22 → recluta Th2.
Mastocito: histamina, triptasa → prurito agudo.
Nervio cutáneo: Substancia P, CGRP → dolor-picor mixto.

🩺 Enfermedades prototipo
Dermatitis atópica (todas las edades) · Eccema crónico de manos · Eccema numular o dishidrótico · Prurigo nodularis · Liquen simple crónico · Blefaroconjuntivitis atópica · Eccema asteatósico.
Formas mixtas Th2–Th22 → eccema fibrosante; mixtas Th2–Neuro → prurigo neuroinmune.

💊 Terapias dirigidas (2025)
Dupilumab (anti-IL-4Rα) → bloquea IL-4 e IL-13; 1.ª línea aprobada EMA/FDA.
Tralokinumab / Lebrikizumab (anti-IL-13) → control de inflamación residual.
Nemolizumab (anti-IL-31RA) → aprobado FDA 2024 para PN y DA; rápido alivio del prurito.
Tezepelumab (anti-TSLP) → fase II en DA (con señal prometedora).
Amlitelimab / Telazorlimab (anti-OX40L) → fase III 2025, mantenimiento prolongado.
Abrocitinib / Upadacitinib (JAK1) → bloqueo intracelular multifuncional; inicio de acción rápido (días).
Baricitinib (JAK1/2) → útil en DA crónica y eccema de manos refractario.

🧴 Apoyos terapéuticos
Emolientes ricos en ceramidas y urea → reparan la barrera.
Antisépticos suaves frente a S. aureus → reducen TSLP.
Fototerapia NB-UVB → disminuye IL-31 y TSLP.
Higiene ambiental → evitar irritantes y climas secos.

🧠 Estrategias combinadas reales
JAK1 + anti-IL-4Rα → inducción rápida + mantenimiento seguro.
Anti-IL-31RA + restaurador de barrera → control del prurito residual.
Anti-OX40L + TSLP blocker → interrupción fase aguda y memoria Th2.

⚠️ Seguridad y monitorización
Dupilumab: vigilar DAOSD (conjuntivitis y sequedad ocular); protocolos 2024-2025 de cribado oftalmológico.
JAKs: control analítico trimestral (hemograma, transaminasas, lípidos, riesgo trombótico).
Nemolizumab: cefalea y artralgia leves transitorias.
Amlitelimab: episodios catarrales o herpéticos leves.

🧩 Resumen visual mental (tipo Stahl)
TSLP ↑ → ILC2 → Th2 → IL-4/13 ( STAT6 ) → barrera ↓
⬇
IL-31 ( STAT3/5 ) → nervio → prurito → rascado → TSLP ↑ → nuevo brote
⬇
OX40–OX40L → memoria Th2 → cronicidad
🎯 Freno farmacológico: anti-IL-4Rα ± JAK1 ± anti-IL-31RA.

💡 Conclusión
El Eje Th2 no es solo inflamación: es comunicación defectuosa entre piel y sistema nervioso.
Tratarlo implica restaurar la conversación correcta entre queratinocito, linfocito y neurona.
Cuando se bloquean IL-4/13, IL-31 y JAK1-JAK3, la piel deja de gritar y vuelve a hablar el idioma de la homeostasis.