🟦 A. Genética de la Barrera Cutánea

(la arquitectura molecular del estrato córneo)

FLG (Filagrina)

Mutación → pérdida de función.
Resultado → barrera rota, permeabilidad ↑, xerosis, prurito.
Clínica → dermatitis atópica, queratodermias leves, ictiosis vulgar.
Implica → mayor necesidad de mantenimiento con emolientes + inhibidores IL-4/13.

Perla:
PC1 — Si hay xerosis intensa + DA grave en niños → piensa en FLG.

Genes de “tight junctions” (CLDN1, OCLN)

Mutación → fallo de unión celular.
Clínica → dermatitis atópica fenotipo grave, ictiosis, sensibilización percutánea.
Implica → piel “abierta” a alérgenos → DA + alergias alimentarias.

🟩 B. Genética de la Inmunidad Innata y Adaptativa

(las vías que desencadenan inflamación cutánea)

CARD14

Mutación → hiperactivación NF-κB.
Clínica → psoriasis pustulosa familiar, pitiriasis rubra pilaris tipo V.
Implica → respuesta espectacular a anti-IL-23.

NLRP3 / IL-1β

Mutación/activación → inflammasoma hiperactivo.
Clínica → síndromes autoinflamatorios (CAPS), pustulosis, HS severa.
Implica → terapias anti-IL-1 en investigación.

STAT3 / STAT5

Mutación → disregulación Th17/Th22.
Clínica → dermatitis crónica grave, inmunodeficiencias.
Implica → respuestas excelentes a IL-23.

IL36RN (deficiencia de antagonista IL-36)

Mutación → psoriasis pustulosa generalizada severa.
Implica → respuesta a anti-IL-36 (futuro).

🟥 C. Genética de Enfermedades Ampollares y Adhesión

(la biología de la unión dermoepidérmica)

COL7A1 (Colágeno VII)

Mutación → epidermólisis bullosa distrófica.
Clínica → ampollas, cicatrización frágil, pseudosindactilia.
Implica → terapias génicas y colágeno recombinante en desarrollo.

COL17A1 (BP180)

Mutación → EB juncional; autoanticuerpos → penfigoide ampollar.
Implica → correlación directa molecular ↔ inmunológica.

LAMA3 / LAMB3 / LAMC2 (Laminina 332)

Mutación → EB juncional Herlitz.
Fenotipo → fragilidad extrema.
Implica → terapias con modificación génica ex vivo (Holoclar® concept).

🟫 D. Genética de Pigmentación y Autoinmunidad

(melanocitos, queratinocitos y señales cruzadas)

TYR / TYRP1 / OCA2 / SLC45A2

Mutación → albinismo oculocutáneo.
Clínica → hipopigmentación difusa, fotofobia.
Implica → manejo estricto UV.

HLA-A*02:01 / HLA-DR4

Predisposición → vitíligo, alopecia areata.
Mecanismo → presentación antigénica aumentada.
Implica → terapias JAK/IFN-γ dirigidas.

MC1R (Melanocortina 1R)

Mutación → fenotipo pelirrojo/UV sensible.
Clínica → mayor riesgo de melanoma y CEC.
Implica → educación UV intensa.

🟧 E. Genética de Sebo, Folículo y Alopecia

(el universo molecular del pelo)

AR (Receptor Androgénico)

Polimorfismos → mayor sensibilidad folicular a DHT.
Clínica → alopecia androgenética.
Implica → mejor respuesta a inhibidores 5-AR (finasterida/dutasterida).

5-α reductasa tipo 2 (SRD5A2)

Mutación/variantes → impacto en conversión DHT.
Implica → respuestas variables a finasterida.

PGD2 synthase (PTGDS)

Mutación/expresión ↑ → inhibición del crecimiento folicular.
Clínica → alopecia AGA → densidad ↓
Implica → diana farmacológica futura.

JAK1/JAK3

Mutación o hiperactivación vía IFN-γ → alopecia areata.
Tratamiento → JAK inhibitors (abro, upa, bari).

🟨 F. Genética de Oncodermatología

(cáncer cutáneo como evento molecular)

BRAF V600E

Mutación → hiperactivación MAPK.
Clínica → melanoma.
Tratamiento → inhibidores BRAF/MEK.

NRAS / NF1

Mutación → melanoma “no BRAF”.
Tratamiento → MEK inhibitors (variable).

KIT

Mutación → melanoma acral/mucoso.
Tratamiento → imatinib/otros TKI.

PTCH1 / SMO

Mutación → carcinoma basocelular (Hedgehog activada).
Tratamiento → vismodegib/sonidegib.

p53

Mutación UV-inducida → queratosis actínicas, CEC in situ.
Tratamiento → 5-FU, imiquimod, diclofenaco, terapia fotodinámica (según mutaciones acumulativas).

🟦 G. Genética del Microbioma y Barrera Inmunológica

(cómo la genética influye en la ecología cutánea)

TLR2 / TLR4

Mutación/hiperexpresión → rosácea, eccemas, inflamación neutrofílica.

DSG1 / DSG3 (Desmogleínas)

Mutación → pérdida adhesión → eritema nudoso-like, acantólisis
Autoanticuerpos → pénfigo.

TSLP / IL-33

Sobreexpresión → DA extrínseca, prurito severo.
Terapias → anti-TSLP en desarrollo.

🟣 PERLAS MAESTRAS DE GENÉTICA 

PC1 — Cada dermatosis inflamatoria tiene un “driver” molecular: FLG en DA, IL-23/Th17 en psoriasis, IFN-γ/JAK en vitíligo y AA.
PC2 — Las genodermatosis suelen ser “claves de acceso” al tratamiento genético: COL7A1, LAMB3, etc.
PC3 — Alopecia areata es biología JAK; alopecia androgenética es AR-DHT; FFA es fibrosis perifolicular.
PC4 — En cáncer cutáneo: PTCH1 = CBC; BRAF/NRAS = melanoma; p53 = CEC actínico.
PC5 — Las mutaciones no explican solo enfermedad: explican respuesta farmacológica.