Capítulo 16. Proliferación y Diferenciación Queratinocítica

🧭 Introducción – El queratinocito como “neurona cutánea”

En los ensayos clínicos y en los esquemas clásicos, el queratinocito suele aparecer como un “ladrillo” que se multiplica y sube:

basal → suprabasal → estrato córneo
28 días → renovación fisiológica

En la piel real, el queratinocito es mucho más que eso:

• sensor de UV, pH, temperatura, estiramiento, microorganismos y estrés,
  
  

• efector que secreta citocinas, neuropéptidos y lípidos,
  
  

• decisor entre proliferar, diferenciarse o entrar en apoptosis.
  
  

En piel sana, su ciclo dura ~28 días: proliferación basal → diferenciación suprabasal → cornificación terminal.
Cuando ese ritmo se rompe —por inflamación, microambiente, fármacos, fricción o edad— la epidermis pierde su arquitectura y aparecen:

• hiperplasia,
  
  

• paraqueratosis,
  
  

• hiperqueratosis reactiva,
  
  

• o atrofia.
  
  

Los RCT demuestran que retinoides, vitamina D, anti-IL-17/23, JAK, anti-EGFR, etc., modifican grosor, escama y engrosamiento.
La consulta te muestra que:

• el mismo retinoide puede ser milagro o desastre según la barrera,
  
  

• el mismo anti-EGFR puede desencadenar rash devastador en un paciente y apenas flushing en otro,
  
  

• la remodelación epidérmica no se sostiene sin cuidar microambiente y barrera.
  
  

💡 Idea-fuerza:
La enfermedad cutánea no surge solo por “exceso de queratinocitos”,
sino por la pérdida de su ritmo biológico en un contexto concreto.

🧬 1️⃣ Regulación fisiológica del ciclo queratinocítico

Los modelos de libro (y muchos ensayos) describen la epidermis como si todos los queratinocitos “obedecieran” al mismo programa.
En realidad, ese programa depende de gradientes y señales, no de un reloj abstracto.

Zona basal (decisión: proliferar / adherirse)

• Células madre en nicho α6β4–laminina-332, gobernadas por EGFR–MAPK, Wnt/β-catenina y Notch.
  
  

• Gradiente de Ca²⁺ bajo, alta expresión de ΔNp63 (mantiene potencial proliferativo).
  
  

• Contacto-inhibición y lámina basal intacta limitan la mitosis.
  
  

Suprabasal (programa de diferenciación)

• Activación escalonada de K1/K10, involucrina, TGM1, envoltura córnea.
  
  

• p63 desciende, Notch aumenta.
  
  

• Gránulos de queratohialina; síntesis de filagrina y loricrina.
  
  

Estrato córneo (cornificación terminal)

• Corneocitos anucleados + matriz lipídica (ceramidas, colesterol, AG) sellan la piel.
  
  

• Manto ácido (pH 4,5–5,5) mantiene proteasas/lipasas y defensa antimicrobiana.
  
  

Moduladores clave

• Vitamina D (calcitriol): favorece diferenciación (↑ loricrina/filagrina).
  
  

• Retinoides: frenan terminalidad, promueven renovación controlada.
  
  

• TGF-β: frena proliferación basal y empuja maduración terminal.
  
  

• Ca²⁺: gradiente ascendente = verdadero “reloj” del programa.
  
  

💬 Perla clínica:
EGFR impulsa, TGF-β frena, Ca²⁺ organiza y vitamina D perfecciona.
Los RCT actúan sobre nodos; la piel real integra todas las señales a la vez.

⚙️ 2️⃣ Mecanismos de disfunción – cuando la epidermis pierde el compás

En los ensayos hablamos de “hiperplasia” como resultado histológico.
En tu consulta, esas mismas alteraciones son:

• placas que no responden como esperabas,
  
  

• piel que se atrofia con cualquier corticoide,
  
  

• hiperqueratosis que “tapan” la inflamación crónica.
  
  

Hiperproliferación

• Exceso de IL-17/IL-22/TNF-α → STAT3/NF-κB activos → mitosis basal acelerada.
  
  

• Fenotipo: acantosis, paraqueratosis, angiogénesis, escama.
  
  

• Ejemplos: psoriasis, eccema crónico, queratosis actínica, LSC.
  
  

Queratinización defectuosa

• Déficit de filagrina/loricrina/TGM1 → corneocitos frágiles, barrera disfuncional.
  
  

• Ejemplos: ictiosis vulgar, DA.
  
  

Cornificación prematura / reactiva

• Inducción precoz de K6/K16/K17 → hiperqueratosis reactiva, descamación persistente.
  
  

• Ejemplos: callosidades, LSC, LPP, cicatrices de rascado.
  
  

Hipoproliferación (atrofia)

• Exceso TGF-β, corticoides tópicos crónicos, fotoenvejecimiento → epidermis delgada.
  
  

• Ejemplos: atrofia esteroidea, piel senil, “paper skin” en UV crónico.
  
  

💡 Idea-fuerza:
Hiperplasia y atrofia son dos caras de la misma desincronía queratinocítica.
Los ensayos miden grosor; tú tienes que valorar si la piel es funcional o quebradiza.

🔬 3️⃣ Vías de señalización que marcan el ritmo (y lo complican en la vida real)

EGFR–RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK)

• Impulsor de proliferación basal y reparación.
  
  

• Hiperestimulación → hiperplasia.
  
  

• Anti-EGFR (cetuximab, erlotinib) alteran equilibrio → rash acneiforme.
  
  

En los RCT de oncología, el rash es “evento adverso”.
En la consulta, es un problema dermatológico real que condiciona adherencia al tratamiento oncológico.

IL-22 / STAT3 (y co-señales Th17)

• Induce K6/K16/K17; acelera recambio.
  
  

• Central en psoriasis y queratodermias inflamatorias.
  
  

Anti-IL-23, anti-IL-17 o JAK/TYK2 normalizan histología.
Vida real: explican por qué algunas placas se “despegan” casi solas tras empezar biológico.

Notch / p63 (destino celular)

• Notch ↑ = diferenciación; p63 ↑ = proliferación.
  
  

• Ruptura de este eje favorece displasia/carcinogénesis epidérmica.
  
  

Los ensayos de retinoides, vitamina D y ciertos tópicos actúan indirectamente sobre este eje.

Ca²⁺ / PKC / AP-1

• Coordina expresión tardía de proteínas de envoltura.
  
  

• Hipocalcemia o alteraciones en el gradiente retrasa cornificación.
  
  

mTOR / AMPK – autofagia / YAP-TAZ (mecanosensores)

• mTORC1: acelera crecimiento, inhibe autofagia.
  
  

• AMPK/autofagia: favorecen reparación ordenada.
  
  

• YAP/TAZ: traducen tensión mecánica en proliferación (hiperqueratosis por fricción).
  
  

Nrf2 – oxidación–reducción

• Controla respuesta antioxidante; protege proteínas de barrera y lípidos frente a ROS.
  
  

• Relevante en fotoenvejecimiento y en piel sobretratada con tópicos agresivos.
  
  

💬 Perla molecular:
El queratinocito no “obedece al calendario”, sino al gradiente de señales inflamatorias, mecánicas, redox y hormonales.
Los RCT simplifican; tu paciente no.

🧱 4️⃣ Correlatos clínicos e histológicos (lo que ves al microscopio y el paciente sufre)

Hiperproliferación

• Histología: acantosis, crestas elongadas, paraqueratosis, vasos papilares dilatados.
  
  

• Clínica: placa eritemato–escamosa (psoriasis), liquenificación (LSC), placas crónicas gruesas.
  
  

Cornificación anómala

• Histología: estrato córneo denso, núcleos retenidos, capa granular irregular.
  
  

• Clínica: escama adherente, placas ictiosiformes, queratosis seborreicas con pseudoquistes córneos.
  
  

Atrofia

• Histología: pérdida de rete, adelgazamiento, basofilia solar.
  
  

• Clínica: piel translúcida, telangiectasias finas, laceraciones fáciles, arrugas profundas.
  
  

Queratinización reactiva

• Histología: hiperqueratosis compacta “tapando” inflamación dérmica.
  
  

• Clínica: placas de rascado, callos, fisuras.
  
  

💡 Idea-fuerza:
La histología del queratinocito es su biografía: cómo vivió, cómo se diferenció, cómo murió
y cómo lo trataste tú en el proceso.

🧰 5️⃣ Estrategias terapéuticas – sincronizar el ciclo epidérmico (más allá del ensayo)

Los RCT demuestran que:

• retinoides normalizan recambio,
  
  

• vitamina D tópica mejora psoriasis,
  
  

• anti-IL-17/23 reducen espesor,
  
  

• NB-UVB mejora escama.
  
  

Tu trabajo es combinarlos (o no) en pacientes concretos, con barreras concretas.

Retinoides (sistémicos/tópicos)

• Acitretina 10–25 mg/día (queratinización patológica, psoriasis hiperqueratósica, palmoplantar).
  
  

• Isotretinoína (acné/hiperplasia folicular).
  
  

• Adapaleno 0,1–0,3 %, tazaroteno 0,045–0,1 % (tópicos reguladores).
  
  

Efectos:

• ↓ K6/K16/K17,
  
  

• ↑ filagrina/loricrina,
  
  

• normalizan grosor y patrón granular.
  
  

Coste real: xerosis, dislipemia, teratogenicidad →
monitorización, anticoncepción (1 mes isotretinoína, 3 años acitretina) y protección de barrera.

Vitamina D tópica (calcipotriol/calcitriol)

• ↑ diferenciación, ↓ proliferación; sinergia con corticoide.
  
  

• Útil en psoriasis, disqueratosis, DA seca con componente inflamatorio.
  
  

Inhibición de ejes proproliferativos

• Anti-IL-17/IL-23/TYK2 → frenan IL-22/STAT3 → normalizan espesor y cornificación en psoriasis y fenotipos mixtos.
  
  

• JAK tópicos/sistémicos → reducen señales Th1/Th2/Th17 que aceleran recambio en cuadros seleccionados.
  
  

Fototerapia NB-UVB

• ↓ IL-22/STAT3,
  
  

• ↑ filagrina,
  
  

• acelera maduración córnea; ideal como puente y mantenimiento.
  
  

Péptidos / factores de crecimiento

• GHK-Cu:
  microambiente de reparación, ↑ filagrina/loricrina, mejora textura y cohesión.
  
  

• EGF en bajas dosis y tiempos controlados:
  reepitelización posprocedimiento, sin cronificar hiperproliferación.
  
  

Niacinamida / Pantenol

• ↑ ceramidas,
  
  

• ↓ citoquinas proinflamatorias,
  
  

• ↓ TEWL,
  
  

• mejoran grosor funcional y tolerancia a activos.
  
  

💬 Perla terapéutica:
La epidermis “se cura” cuando división y diferenciación vuelven a bailar al mismo tiempo, y tú dejas de empujarla solo en una dirección.

🤝 6️⃣ Combinaciones racionales y coadyuvantes

Los RCT suelen probar una intervención aislada.
La consulta exige combinaciones inteligentes:

• Retinoide + vitamina D:
  doble regulación (proliferación + diferenciación) en psoriasis/queratosis.
  
  

• NB-UVB + IL-23:
  maduración rápida + persistencia → ideal para desintensificar biológico a medio plazo.
  
  

• Antioxidantes (E, resveratrol, CoQ10):
  neutralizan ROS, protegen proteínas de barrera y lípidos.
  
  

• Postbióticos / omega-3:
  modulan indirectamente eje inflamatorio y recambio.
  
  

• Barrera 3:1:1 + pH 4,5–5,5:
  “precondicionan” la piel para tolerar retinoides, tópicos potentes y fototerapia.
  
  

💡 Idea-fuerza:
Controlar la epidermis no es “pararla”:
es enseñarle a regenerarse sin miedo y sin hiperreacción.

🧪 7️⃣ Biomarcadores y medidas de resultado (si cambian tu decisión)

No para hacer ciencia bonita, sino para saber si tu estrategia está funcionando:

• Ki-67 → proliferación basal.
  
  

• pSTAT3 → eje Th17/IL-22 activo.
  
  

• K16/K17 → cornificación reactiva.
  
  

• Filagrina/loricrina / TGM1 (IHQ) → integridad del programa terminal.
  
  

• TEWL, corneometría, pH → vitales de barrera.
  
  

• Dermatoscopia:
  – red blanquecina + vasos puntiformes (psoriasis),
  – tapón córneo / comedón (hiperqueratosis folicular),
  – borde pigmentado irregular vs homogéneo (campo de daño actínico vs queratosis aisladas).
  
  

🧭 8️⃣ Microalgoritmos por escenario (acción rápida en consulta)

A. Psoriasis hiperproliferativa con escama gruesa

• Anti-IL-17 (velocidad) o IL-23 (durabilidad).
  
  

• Calcipotriol/betametasona tópica en placas índice.
  
  

• NB-UVB si placas residuales.
  
  

• Desintensificar al cabo de 6–12 meses con IL-23 + protocolo de barrera.
  
  

B. Ictiosis vulgar / DA con xerosis marcada

• Emoliente 3:1:1 + urea 5–10 %.
  
  

• Niacinamida 4–5 %; calcitriol focal.
  
  

• Postbióticos (según tolerancia) y educación en pH y lavados.
  
  

• En DA con brote → IL-4Rα o JAK1 según perfil; luego vuelta al mantenimiento de barrera.
  
  

C. LSC / LPP (hiperqueratosis reactiva por rascado)

• Corticoide potente o tacrolimus según localización.
  
  

• Tazaroteno nocturno (si se tolera) para reducir hiperqueratosis.
  
  

• Fototerapia focal si recalcitrante.
  
  

• Neuromodulación del prurito: antipruriginosos tópicos, cambios de hábito, manejo del estrés.
  
  

D. Queratosis actínica hiperqueratósica

• Debulking mecánico/queratolítico (ácido salicílico/láctico).
  
  

• 5-FU, imiquimod o PDT según campo.
  
  

• Antioxidantes y fotoprotección estricta.
  
  

• Vigilancia dermatoscópica de lesiones de alto riesgo.
  
  

E. Rash por anti-EGFR

• Doxiciclina 100 mg/12 h + emoliencia y fotoprotección.
  
  

• Tópicos antiinflamatorios suaves; evitar decapantes.
  
  

• Explicar que el rash precoz suele correlacionar con eficacia oncológica, para mejorar adherencia.
  
  

🛡️ 9️⃣ Seguridad y monitorización

• Retinoides sistémicos: lípidos, GPT, estado gestacional/anticoncepción, mucocutáneo/ocular.
  
  

• Vitamina D tópica: vigilar calcemia si campo amplio/prolongado.
  
  

• JAK/TYK2: hemograma, lípidos, riesgo CV/TEV según perfil.
  
  

• NB-UVB: fototipo, historial oncológico cutáneo, dosis acumuladas.
  
  

⚖️ Conclusión – El ritmo biológico del queratinocito como diana terapéutica

Los ensayos clínicos demuestran que podemos:

• aplanar hiperplasia,
  
  

• revertir paraqueratosis,
  
  

• mejorar escama.
  
  

La vida real pide algo más:
que la epidermis recupere su ritmo sin depender para siempre de la misma intensidad de bloqueo.

Piel sana significa:

• renovación sin perder estructura,
  
  

• corneocitos que sellan sin romper,
  
  

• queratinocitos que responden a señales pero no sobrerreaccionan.
  
  

Hiperplasia, paraqueratosis o atrofia son, al final, errores de comunicación intracelular.

💡 Idea-fuerza final:
El queratinocito no necesita castigo, necesita ritmo.

En una frase:
El tratamiento ideal no “controla” la epidermis a la fuerza,
sino que le recuerda —con ayuda de fármacos, barrera y microambiente—
cómo ser epidermis sana otra vez.