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💊 Binimetinib (Mektovi®)

👉 Idea-fuerza

Inhibidor oral selectivo de MEK1/2 que bloquea la vía MAPK/ERK, indicado en combinación con encorafenib para melanoma BRAF V600 irresecable o metastásico.
En práctica dermatológica hospitalaria se integra en equipos onco-dermatológicos multidisciplinares, aportando control tumoral rápido, mejor SLP y menor pirexia que las combinaciones con dabrafenib.

🧾 Datos terapéuticos

Nombre comercial (España): Mektovi®
Genérico disponible: ❌ No
Clase / diana: inhibidor selectivo de MEK1/2
Presentaciones: comprimidos recubiertos 15 mg VO

🎯 Indicaciones

Aprobadas (EMA / AEMPS)

• Melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600, en combinación con encorafenib.

Off-label (uso en investigación)

Melanoma NRAS mutado irresecable o metastásico (monoterapia).
Melanoma uveal metastásico (combinaciones con inhibidores de PKC u otros).
Histiocitosis con activación MAPK (LCH, ECD, RDD) con mutaciones MAP2K1/RAF/RAS.
Carcinoma seroso de ovario de bajo grado (LGSOC).
Neurofibromatosis tipo 1 con neurofibromas plexiformes.
Gliomas con alteraciones de la vía MAPK.
Colangiocarcinoma, tiroides y sarcomas seleccionados con mutaciones RAS/RAF/MAP2K1.

Edad mínima aprobada: adultos.

💡 Perla rápida: la doble inhibición BRAF + MEK (encorafenib + binimetinib) retrasa resistencias y mejora la tolerancia frente a la monoterapia BRAF.

🧬 ¿Cómo actúa?

Diana: MEK1/2 (quinasas de la cascada MAPK).
Efecto molecular: impide la fosforilación de ERK, frenando proliferación y supervivencia celular en tumores con BRAF activado u otros drivers de MAPK.
Traducción clínica: reducción de carga tumoral, control sintomático y prolongación de SLP en melanoma BRAF+.
⚠️ Advertencias de clase (MEKi): retinopatía serosa central, disfunción ventricular (↓FEVI), miopatía/↑CPK, toxicidad cutánea.

⏱️ ¿Cuánto tarda en actuar?

Inicio de respuesta clínica: 6–8 semanas.
Mediana de SLP en combinación: ≈ 14–15 meses (estudio COLUMBUS; beneficio mantenido en seguimiento a 5 años).

💊 Posología y uso

Dosis estándar: 45 mg VO cada 12 h (3 comprimidos de 15 mg).
Siempre combinado con encorafenib (habitualmente 450 mg VO/24 h cuando se usa con binimetinib; verificar pauta oncológica vigente en tu centro).
Con o sin alimentos. No partir ni triturar comprimidos.

Ajustes / interrupciones por toxicidad:
• Grado ≥2 persistente (ocular, cardiaca, muscular, cutánea): pausar hasta resolución a ≤G1 y reintroducir a dosis reducida.
• Toxicidad grave o recurrente: considerar suspensión definitiva.

Consejos prácticos de administración:
• Mantener hidratación y registrar PA y peso.
• Evitar ejercicio intenso en las primeras semanas si hay mialgias/↑CPK.
• Instruir al paciente para alerta visual (fotopsias, visión borrosa, “mancha central”).

✔️ Si funciona

Mantener combinación encorafenib + binimetinib mientras haya respuesta/estabilidad y tolerancia aceptable.
Reevaluación clínica/radiológica cada 8–12 semanas.

❌ Si no funciona

Cambiar a inmunoterapia (anti-PD-1 ± anti-CTLA-4), o a ensayos clínicos/líneas alternativas según comité.

➕ Combinaciones útiles

✅ Con encorafenib: estándar de referencia en BRAF V600+.
✅ Con radioterapia paliativa focal (coordinar para minimizar toxicidad).
🚫 Evitar combinación con otros MAPK inhibitors fuera de protocolo.

⚙️ Farmacocinética

Absorción: Tmax ≈ 1,5 h.
Unión a proteínas: ~97 %.
Metabolismo: principalmente glucuronidación (UGT1A1) y, en menor medida, CYP1A2 (± UGT2B7).
Vida media: ~8 h.
Eliminación: heces 62 %, orina 31 %.

🧪 Monitorización

Antes de iniciar
• Hemograma, perfil hepático.
• CPK.
• Ecocardiograma (FEVI).
• Exploración oftalmológica (agudeza, OCT si disponible).

Durante
• Función hepática y CPK: cada 4 semanas los 3–6 primeros meses; luego según evolución.
• FEVI (eco): cada 3–6 meses o antes si clínica.
• Oftalmología: cada 3–6 meses o de inmediato si síntomas visuales.

Umbrales de pausa/suspensión
• ALT/AST > 5× LSN o bilirrubina > 2× LSN → pausar; si persiste, suspender.
• FEVI ↓ > 10 % respecto a basal o < 50 % → pausar, derivar a cardio-onco, reintroducir a dosis menor si recupera.
• CPK > 10× LSN con mialgia/debilidad → pausar, descartar rabdomiólisis, hidratación/analgesia; reintroducir reduciendo dosis si normaliza.
• Retinopatía serosa central sintomática → pausar y valorar reintroducción escalonada tras resolución.

⚠️ Efectos adversos

🙂 Frecuentes: náuseas, diarrea, vómitos, fatiga, rash, edema periférico.
🔶 Intermedios: ↑ transaminasas, hipertensión, anemia, alteraciones visuales leves, ↑ CPK, fotosensibilidad.
🚨 Graves: retinopatía serosa central, ↓ FEVI/IC subclínica o sintomática, rabdomiólisis, TEV.
❗ Muy raros: SSJ/NET, neoplasias cutáneas secundarias.

🛠️ Manejo orientativo
• Rash: corticoide tópico clase II–III, doxiciclina si patrón acneiforme, emolientes/FP50+.
• Hipertensión: IECAs/ARA-II, ajustar objetivo <140/90 mmHg.
• CPK elevada: reposo, hidratación; pausar si mialgia intensa.
• Ocular: suspender/derivar; reintroducir sólo tras resolución y con control OCT.
• Cardíaca: optimizar cardioprotectores (BB/IECA) y reintroducir si FEVI normaliza.

🔄 Interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas

PK (absorción/metabolismo):
• Evitar inhibidores/inductores potentes de CYP1A2 (fluvoxamina, ciprofloxacino, rifampicina) y potentes moduladores de UGT1A1 (p. ej., atazanavir), por riesgo de ↑/↓ exposición.
• Alcohol y tabaco pueden modificar actividad CYP1A2 (variabilidad interindividual).

PD (efecto):
• Precaución con estatinas (riesgo de miopatía) → preferir pravastatina/rosuvastatina a dosis bajas y monitorizar CPK.
• Con anti-VEGF o RT concomitante, vigilar toxicidad cutánea/vascular.
• Inmunoterapia secuencial: valorar “targeted-first” si carga tumoral elevada/sintomática; individualizar según comité.

⛑️ Qué hacer con los efectos adversos

👉 Principio general: ante toxicidad G2 persistente o G≥3, pausar binimetinib, tratar el EA y reintroducir a menor dosis al resolver.

Gastrointestinales (náuseas/diarrea): hidratación, dieta astringente, loperamida PRN; si G≥3 → pausar.
Cutáneos: tópicos + fotoprotección; doxiciclina si pustuloso; pausar si G≥3.
Musculares (↑CPK/mialgia): reposo/analgesia; pausar si >10× LSN con síntomas.
Oculares: cualquier síntoma visual → pausar y derivar (OCT).
Cardíacos (↓FEVI): pausar; cardioprotectores; reintroducir si FEVI recupera.

⛔ Cuándo suspender / pausar / reintroducir

• ALT/AST > 5× LSN o ictericia → suspender si persiste tras pausa.
• FEVI < 50 % o ↓ > 10 % mantenida → suspender.
• Retinopatía serosa central recurrente o con deterioro visual → suspender.
• Rabdomiólisis confirmada → suspender.
• Reintroducción: sólo tras resolución a ≤G1, con reducción de un nivel de dosis y plan de controles acortados (2–4 sem).

🧭 Algoritmos prácticos

• No respuesta a semana 8–12: si estabilidad con beneficio sintomático → continuar y reevaluar a semana 16; si progresión clara → cambiar a ICI o ensayo clínico.
• ↑ CPK:
 G1–2 → mantener + control semanal;
 G3 (≥10× LSN) → pausar hasta ≤G1 y reintroducir reducido.
• Síntomas visuales → pausa inmediata, OCT/oftalmología, reinicio sólo tras resolución.
• ↓ FEVI → pausa + cardio-onco; reintroducir si FEVI normaliza y paciente asintomático.

⚠️ Otras advertencias / precauciones

• Fotosensibilidad: educación + FP50+ continuo.
• Riesgo TEV: valorar profilaxis según factores individuales.
• Conducción/maquinaria: prudencia si visión borrosa/fatiga.
❌ Contraindicado en embarazo/lactancia y insuficiencia hepática grave.

👶 Poblaciones especiales

IR leve-moderada: sin ajuste (datos limitados en IR grave).
IH leve-moderada: precaución (monitorización estrecha).
Ancianos: sin ajuste; mayor vigilancia cardiovascular.
Pediatría: no aprobado <18 años.

🎨 El arte de la Dermatofarmacología

Ventajas
• SLP > 14 meses en combinación con encorafenib.
• Menos pirexia que con dabrafenib + trametinib.
• Perfil manejable con monitorización protocolizada (ocular/cardiaca/muscular).

Desventajas
• Toxicidad ocular y cardiaca potencialmente limitantes.
• Controles frecuentes (eco, OCT, CPK, hepática).
• Interacciones con CYP1A2/UGT1A1 en polimedicados.

Síntomas objetivo
• Metástasis cutáneas/subcutáneas, ganglionares o viscerales en melanoma BRAF V600+.
• Paciente con alta carga tumoral que requiere reducción rápida mientras se planifica estrategia global (secuencia con ICI).

🐚 Perlas clínicas

• Menor fiebre y mejor tolerabilidad global que con dabrafenib + trametinib; excelente opción en pacientes que descompensan con pirexia.
• Ojo con la retina: la retinopatía serosa es típica de MEKi; OCT temprano si síntomas; muchas veces reversible con pausa y reintroducción escalonada.
• Cardio-onco desde el día 0: FEVI basal y seguimiento; pequeños descensos subclínicos son frecuentes y recuperables.
• Mialgia/↑CPK: pautar reposo e hidratación en las primeras semanas; advertir al paciente sobre dolor muscular y orina oscura.
• En NRAS-melanoma, binimetinib mostró beneficio en PFS frente a dacarbazina (NEMO); considerar en contexto off-label/ensayo cuando ICI no es opción.
• Secuenciación con ICI: “targeted-first” si visceromegalias, LDH muy alta o necesidad de respuesta rápida; valorar cambio a ICI al estabilizar.
• Estrategia práctica ante EA: pausa precoz + tratamiento sintomático → reintroducción a menor dosis; evita suspensiones definitivas innecesarias.
• Educación: tarjeta de síntomas de alarma (visión borrosa, dolor torácico/disnea, mialgia intensa, coluria, edemas).
• Coordinación: la comunicación con Oncología, Cardiología y Oftalmología reduce abandonos y mejora la persistencia terapéutica.

📚 Bibliografía recomendada

1. Dummer R, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS). Lancet Oncol 2018;19(5):603–615.
   
   

2. Robert C, et al. Long-term survival with encorafenib plus binimetinib in BRAF V600-mutant melanoma: 5-year analysis of COLUMBUS. J Clin Oncol 2023;41(9):1688–1701.