⚙️ Selectividad real vs funcional de los inhibidores JAK

💡 Idea-fuerza
Ningún inhibidor JAK es tan selectivo como promete su prospecto.
La selectividad real (enzimática, in vitro) y la selectividad funcional (tisular, in vivo) son dos mundos distintos.
En el laboratorio, un compuesto puede bloquear un solo JAK; en la piel inflamada, la concentración local, el microambiente inmunológico y la redundancia de citocinas hacen que interfiera con más vías de las previstas.
Comprender esta diferencia permite interpretar respuestas clínicas inesperadas, prevenir toxicidades y aprovechar sinergias terapéuticas.

🧬 Selectividad real

La que se mide en el laboratorio, en condiciones ideales:

• Determinada por la afinidad del fármaco hacia el sitio catalítico de ATP en cada JAK (Ki o IC₅₀).
• Indica la potencia de inhibición enzimática pura, sin competencia fisiológica.
• Se obtiene en sistemas celulares reducidos, sin interferencias de citocinas ni proteínas reguladoras.

👉 Ejemplo:

• Upadacitinib: 60–100× más afinidad por JAK1 que por JAK2 o JAK3.
  
  

• Abrocitinib: incluso más selectivo por JAK1, con IC₅₀ en el rango de nanomolar.
  
  

• Deucravacitinib (TYK2): no bloquea el sitio de ATP, sino un dominio regulador JH2, confiriendo selectividad estructural “real”.
  
  

Pero la selectividad real desaparece parcialmente en el organismo, donde múltiples citocinas actúan simultáneamente, los gradientes de concentración varían y las proteínas competidoras modifican la afinidad efectiva.

⚙️ Selectividad funcional

La que realmente importa: la que se observa en tejidos vivos, especialmente en piel y sangre periférica.
Depende de:

• Dosis y exposición tisular. A mayor dosis, incluso un JAK “selectivo” pierde su pureza y toca otros JAK.
• Redundancia de citocinas. Varias citocinas comparten el mismo dímero JAK → (IL-6, IFN-γ, OSM → JAK1/JAK2).
• Interacciones dinámicas. La inflamación altera la expresión de los propios JAK y cambia qué diana domina.
• Tipo celular y contexto. En queratinocitos predomina JAK1, en linfocitos JAK3, en médula ósea JAK2.
• Competencia intracelular. STATs, SOCS y proteínas de señalización modulan la sensibilidad del sistema.

👉 Así, un inhibidor JAK1 selectivo puede comportarse como mixto JAK1/2 si hay inflamación sistémica intensa o altas concentraciones plasmáticas.

🧠 Ejemplos clínicos ilustrativos

Upadacitinib (JAK1 selectivo) → alivia prurito y eczema (Th2), pero también mejora placas psoriásicas leves → acción funcional JAK1 + JAK2.

Baricitinib (JAK1/2) → inhibe STAT6 de forma indirecta y mejora eccemas atópicos, aunque su ficha técnica no lo incluya.

Ritlecitinib (JAK3/TEC) → ejerce un efecto linfocitario dual, manteniendo una selectividad funcional alta por actuar en un nicho inmunitario restringido (T/NK).

Deucravacitinib (TYK2 alostérico) → selectividad excepcional incluso in vivo, gracias a su unión al dominio regulador JH2; representa el paradigma de la selectividad funcional verdadera: bloquear el mensaje, no el motor.

⚕️ Consecuencias terapéuticas

• Los ensayos preclínicos orientan, pero la piel no es un tubo de ensayo.
• Dosis altas reducen la selectividad, ampliando tanto la eficacia como la toxicidad.
• La selectividad funcional cambia con el fenotipo inflamatorio: no es igual en atopia (Th2) que en lupus (IFN-I).
• En práctica clínica, importa más la red de citocinas dominante que el prospecto del fármaco.
• La selectividad “demasiado pura” puede incluso limitar el beneficio si la enfermedad es multifásica (Th2→Th17→Th1).

🧩 Estrategia práctica del dermatólogo clínico

• Ajustar la dosis al fenotipo. En cuadros mixtos Th2/Th17, los JAK1 “selectivos” pueden bastar.
• Monitorizar la tolerancia. Si aparecen citopenias o dislipemia, probablemente estás pisando terreno JAK2.
• Rotar con criterio. Si un JAK1 pierde eficacia, no es resistencia: puede haber cambio de diana dominante (STAT shift).
• Evitar combinaciones ciegas. No sumar JAK1 + JAK2 sin motivo sólido → la selectividad desaparece y la toxicidad sube.
• Aprovechar la plasticidad. Un mismo fármaco puede cambiar de rol terapéutico según la fase evolutiva de la dermatosis.

🐚 Perlas clínicas

• La selectividad in vitro es un ideal químico; la selectividad funcional es un fenómeno clínico.
• A dosis altas, todos los JAK se parecen: la elegancia se pierde con la ambición.
• La inflamación reescribe la farmacodinamia: un JAK1 puro puede volverse JAK1/2 híbrido en plena tormenta citocínica.
• TYK2 alostérico inaugura la era de la selectividad verdadera: bloquea la conversación, no el motor.
• La lectura fenotípica cutánea (prurito vs induración, calor vs frialdad) orienta mejor que cualquier IC₅₀.
• La selectividad no es una propiedad fija, sino contextual: evoluciona con el estado inflamatorio del paciente.

🧭 Resumen integrador

La selectividad real es una promesa de laboratorio;
la selectividad funcional es la verdad del paciente.

Entre ambas se sitúa la dermatología de precisión, donde el arte consiste en inhibir lo justo, en el momento justo, en el tejido adecuado.
El objetivo no es bloquear más, sino bloquear con sentido.

La verdadera selectividad no reside en la molécula, sino en la mirada clínica que la interpreta:
saber cuándo un JAK1 se comporta como JAK2, cuándo un TYK2 sigue siendo puro, y cuándo conviene dejar que la fisiología recupere la palabra.

El dermatólogo no elige un JAK: elige una conversación celular que desea modular.
Y en esa elección está la diferencia entre suprimir la inflamación y reeducar la piel.