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💊 SIROLIMUS (RAPAMUNE®, RAPAMICINA)

Inhibidor de mTOR oral y tópico – uso dermatológico vascular, linfático, inflamatorio y oncológico cutáneo

🧠 IDEA FUERZA

Sirolimus (rapamicina) es un inmunomodulador y antiproliferativo selectivo que actúa inhibiendo la vía mTOR (mammalian Target of Rapamycin).
Bloquea la proliferación de células endoteliales, linfáticas y T, ejerciendo un efecto antiangiogénico, antifibrótico y antiinflamatorio sostenido.
En dermatología, su uso se ha consolidado en el manejo de malformaciones vasculares y linfáticas, angiofibromas faciales, síndromes de sobrecrecimiento (PROS, CLOVES, KTS) y patologías inflamatorias o neoplásicas dependientes de mTOR, como granuloma anular, lupus proliferativo o carcinoma cutáneo postrasplante.

🧾 DATOS TERAPÉUTICOS

Clase farmacológica: inhibidor selectivo de mTOR (macrólido lactónico).
Mecanismo de acción: se une al complejo FKBP12, inhibe mTORC1 y bloquea la señal de crecimiento, angiogénesis y linfangiogénesis.
Vías disponibles: oral y tópica (formulación magistral o gel hospitalario).
Biodisponibilidad oral: 14–18 %.
Semivida plasmática: 60 horas.
Metabolismo: hepático (CYP3A4 y P-gp).
Eliminación: fecal (principal) y renal mínima.
Presentaciones: Rapamune® comprimidos 1 y 2 mg; solución oral 1 mg/mL.
Monitorización plasmática (uso sistémico): niveles terapéuticos entre 5–10 ng/mL.

🎯 INDICACIÓN APROBADA (AEMPS / EMA)

✔️ Profilaxis del rechazo de trasplante renal (en combinación con otros inmunosupresores).

💡 INDICACIONES DERMATOLÓGICAS OFF-LABEL (2025)

Malformaciones vasculares complejas (capilares, venosas, arteriovenosas o mixtas)
Malformaciones linfáticas difusas o microquísticas
Síndrome de CLOVES, KTS (Klippel–Trénaunay) o PROS (PIK3CA-related overgrowth spectrum)
Linfangioma circunscrito o linfangioleiomiomatosis cutánea
Angiofibromas faciales en esclerosis tuberosa (oral o tópico)
Hiperplasia sebácea facial diseminada (trasplantes, inmunosupresión)
Granuloma anular diseminado refractario
Prurito refractario postrasplante o postquimioterapia
Aftosis recurrente o úlceras autoinmunes
Hemangioendotelioma epitelioide cutáneo y angiosarcoma (terapia adyuvante)
Prevención de carcinoma epidermoide en trasplantados (efecto antitumoral mTOR)
Síndromes linfáticos sistémicos con manifestaciones cutáneas

🧬 MECANISMO DE ACCIÓN EN DERMATOLOGÍA

🔹 Antiproliferativo y antiangiogénico: inhibe VEGF, PDGF y HIF-1α, reduciendo el crecimiento vascular anómalo.
🔹 Antiinflamatorio: suprime la activación de linfocitos T y B, estabilizando la inflamación dérmica crónica.
🔹 Antifibrótico: inhibe TGF-β, evitando la cicatrización excesiva y la fibrosis.
🔹 Antitumoral: bloquea la proliferación de queratinocitos displásicos y reduce el riesgo de carcinoma cutáneo postrasplante.

⏱️ INICIO Y DURACIÓN DE LA RESPUESTA

Inicio clínico: entre 4 y 8 semanas.
Mejoría máxima: entre 3 y 6 meses.
Duración: efecto mantenido mientras se mantenga el tratamiento continuo.

💊 POSOLOGÍA (USO SISTÉMICO EN DERMATOLOGÍA)

Inicio: 1 mg/día por vía oral.
Titulación: aumentar hasta 2 mg/día (1 o 2 tomas) según respuesta.
Niveles plasmáticos objetivo: 5–10 ng/mL.
Duración: indefinida o por ciclos de 6–12 meses según patología.

Pautas orientativas según indicación:
Malformaciones vasculares o linfáticas → 1–2 mg/día (niveles 8–10 ng/mL).
Angiofibromas faciales o esclerosis tuberosa → 1–2 mg/día (niveles 5–8 ng/mL).
Granuloma anular diseminado o prurito refractario → 0,5–1 mg/día (niveles 4–6 ng/mL).

💊 POSOLOGÍA TÓPICA (FORMULACIÓN MAGISTRAL / HOSPITALARIA)

Concentración: 0,1–1 % en base gel, crema anhidra o ungüento.
Aplicación: 1–2 veces al día sobre las lesiones.
Duración: 3–6 meses con reevaluación clínica.
Usos principales: angiofibromas faciales, hiperplasia sebácea, linfangiomas y granulomas.
Efectos locales: eritema, prurito leve o sequedad transitoria.

👶 POSOLOGÍA PEDIÁTRICA (USO OFF-LABEL SUPERVISADO)

Indicado en: malformaciones vasculares, síndromes linfáticos y de sobrecrecimiento (CLOVES, KTS, PROS).
Dosis inicial: 0,05–0,1 mg/kg/día.
Ajuste: cada 2–3 semanas según niveles plasmáticos (objetivo 5–10 ng/mL).
Mantenimiento: 0,1–0,2 mg/kg/día.
Duración: 6–12 meses o indefinida según respuesta clínica.
Monitorización: hemograma, función hepática, renal y lípidos cada 4–8 semanas.

💡 La respuesta pediátrica es excelente: reducción de volumen y exudado linfático en 2–3 meses, sin inmunosupresión significativa.

⚙️ AJUSTES Y PRECAUCIONES

Evitar la combinación con inhibidores o inductores del CYP3A4 (claritromicina, ketoconazol, rifampicina, carbamazepina).
Controlar periódicamente función hepática y renal.
Precaución en dislipemia, hipertensión, obesidad o diabetes.
Evitar vacunas con virus vivos durante el tratamiento.
En dosis altas, aplicar profilaxis antiséptica oral para prevenir mucositis.

⚠️ EFECTOS ADVERSOS

🙂 Frecuentes: aftas orales, acné, dislipemia, hipertrigliceridemia, erupción acneiforme leve.
🟡 Moderados: hipertensión, retraso en la cicatrización, anemia leve, trombocitopenia.
🔴 Graves (poco frecuentes): neumonitis intersticial, proteinuria, infecciones graves, mucositis ulcerada.

💡 La mucositis y la hipertrigliceridemia son los efectos más comunes y se corrigen reduciendo la dosis o con medidas de soporte.

⛑️ MANEJO DE EFECTOS ADVERSOS

Mucositis oral → enjuagues con ácido hialurónico o anestésico; reducir la dosis un 25–50 %.
Dislipemia → dieta hipograsa y estatinas (rosuvastatina o pravastatina).
Hipertensión → control con IECAs o ARA-II.
Acné inducido → tratamiento con retinoides tópicos o antibióticos orales cortos.
Infección leve → suspender temporalmente y reintroducir al resolverse.

⚡ INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Inhibidores potentes de CYP3A4 → aumentan niveles (claritromicina, ketoconazol, ritonavir).
Inductores de CYP3A4 → reducen niveles (rifampicina, fenitoína, carbamazepina).
Evitar pomelo y derivados (incrementan biodisponibilidad).
Con inmunosupresores (tacrolimus, ciclosporina) → riesgo de nefrotoxicidad.
Con vacunas vivas → riesgo de infección sistémica.

🤰 EMBARAZO Y LACTANCIA

🚫 Contraindicado en embarazo y lactancia.
Efecto embriotóxico y teratogénico demostrado en modelos animales.
Usar anticoncepción eficaz durante el tratamiento y 12 semanas después de suspenderlo.

🧪 MONITORIZACIÓN CLÍNICA

Antes de iniciar: hemograma, lípidos, glucemia, función hepática y renal, presión arterial.
Durante el tratamiento:

• Analítica completa cada 4–8 semanas.
  
  

• Control de niveles plasmáticos si uso sistémico.
  
  

• Medición de TA y control de mucosas.
  
  

🎨 EL ARTE DE LA DERMATOFARMACOLOGÍA

Ventajas:
✅ Alta eficacia antiangiogénica en malformaciones vasculares.
✅ Reducción de lesiones angiofibromatosas y linfáticas.
✅ Acción antifibrótica y antiinflamatoria sostenida.
✅ Disponibilidad oral y tópica.
✅ Efecto antitumoral y preventivo postrasplante.

Desventajas:
⚠️ Mucositis y dislipemia frecuentes.
⚠️ Retraso de cicatrización quirúrgica.
⚠️ Necesidad de control analítico regular.

🎯 PRINCIPALES SÍNTOMAS OBJETIVO

Lesiones vasculares o linfáticas voluminosas.
Eritema o engrosamiento angiofibromatoso.
Prurito vascular o linfático.
Úlceras linfáticas o exudativas crónicas.
Hiperplasia sebácea facial.

🐚 PERLAS CLÍNICAS

Sirolimus es el “cirujano molecular” de las malformaciones vasculares.
Su efecto clínico se observa en 4–8 semanas y reduce progresivamente volumen, flujo y coloración de las lesiones.
En síndromes PROS o CLOVES, ha reemplazado a la cirugía paliativa.
El uso tópico (0,1–1 %) elimina o atenúa angiofibromas faciales con mínima irritación.
En linfangiomas, reduce el drenaje linfático y la fibrosis dérmica.
En trasplantados, disminuye la aparición de carcinoma epidermoide y queratosis actínicas.
En granuloma anular diseminado o prurito postrasplante, modula la inflamación persistente.
En pediatría, la seguridad a largo plazo está bien documentada, con buena tolerancia y reversibilidad de los efectos adversos.
Suspender temporalmente antes de cirugía (retraso de cicatrización de 2–4 semanas).

📚 BIBLIOGRAFÍA

Greene AK, Adams DM. Sirolimus for vascular anomalies: current evidence and future directions. J Am Acad Dermatol 2024.
Adams DM et al. mTOR inhibition in PIK3CA-related overgrowth syndromes. N Engl J Med 2023.
Haemel AK et al. Topical sirolimus in facial angiofibromas of tuberous sclerosis: long-term safety. Br J Dermatol 2024.
Wolverton SE. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 5ª ed., Elsevier 2023.
Bolognia JL et al. Dermatología. 5ª ed., Elsevier 2024.

💬 RESUMEN FINAL

Sirolimus es un fármaco dirigido contra mTOR, con acción antiangiogénica, antifibrótica e inmunomoduladora, capaz de reducir o estabilizar malformaciones vasculares y linfáticas refractarias.
Su perfil de seguridad es manejable mediante monitorización analítica regular, y su formulación tópica amplía su utilidad en lesiones faciales o postrasplante.
En la dermatología moderna, representa la transición entre la cirugía vascular y la farmacología molecular, un tratamiento dirigido, reversible y de precisión.