Capítulo 21. Oncología Cutánea e Inmunomodulación Tumoral

🧭 Introducción – Dos llaves para un mismo candado: genética tumoral y sistema inmune

El cáncer cutáneo se aborda desde dos frentes complementarios:

1. Terapia dirigida, que “apaga” la vía mutada que sostiene el tumor.
   
   

2. Inmunoterapia, que “enciende” la respuesta T y revierte el microambiente inmunosupresor.
   
   

La integración racional (diana + inmunidad), sumada a cirugía y radioterapia, ha convertido a melanoma y carcinomas cutáneos avanzados en enfermedades potencialmente controlables a largo plazo.

💡 Idea-fuerza: El tumor progresa cuando la vía molecular impulsa y el sistema inmune consiente; la estrategia moderna corta el impulso y retira el consentimiento.

🧬 1️⃣ Tumores principales: mapa terapéutico de alto nivel

Carcinoma basocelular (CBC)
– Vía Hedgehog (PTCH1/SMO) dominante.
– Hedgehog inhibitors (HHI): vismodegib, sonidegib (CBC localmente avanzado/metastásico). Ajustar con intermitencia para tolerancia (calambres, disgeusia, alopecia).
– Anti-PD-1 (cemiplimab) tras fracaso/intolerancia a HHI o en escenarios seleccionados.
– Tópicos (imiquimod 5 %, 5-FU) y PDT en subtipos superficiales.

Carcinoma escamocelular cutáneo (CEC)
– Tumor inmunogénico (alta carga mutacional UV).
– Anti-PD-1 (cemiplimab, pembrolizumab) estándar en localmente avanzado/metastásico.
– EGFR-i (cetuximab) si la inmunoterapia no es viable.
– Campo de cancerización: tirbanibulina, 5-FU, PDT para queratosis actínicas.

Melanoma
– Dianas: BRAF V600 (~40–50 %), NRAS, KIT (mucoso/acral).
– Inmunoterapia: anti-PD-1 (pembro/nivo) ± anti-CTLA-4 (ipilimumab).
– BRAF/MEK: dabrafenib + trametinib, encorafenib + binimetinib, vemurafenib + cobimetinib (respuesta rápida; planificar secuencia con PD-1).
– Intratumoral: T-VEC (HSV-1 oncolítico) en enfermedad regional/in-transit.

Carcinoma de células de Merkel (MCC)
– Oncogénesis MCPyV + UV.
– Avelumab (anti-PD-L1) o pembro/nivo (anti-PD-1): respuestas altas y duraderas.

Linfomas cutáneos T (MF/SS)
– Microambiente con Treg y vías inmunosupresoras.
– Mogamulizumab (CCR4), brentuximab vedotina (CD30+), bexaroteno, HDAC-i (vorinostat/romidepsina).
– Checkpoint con precaución (riesgo de flare o progresión paradójica).

💬 Perla clínica: Cuanta más mutación UV, más neoantígenos: los anti-PD-1 suelen brillar.

🛡️ 2️⃣ Inmunoterapia: liberar los frenos

Ejes de control
– PD-1/PD-L1 (freno periférico): nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, avelumab.
– CTLA-4 (freno en priming linfonodal): ipilimumab.
– LAG-3 (fatiga T crónica): relatlimab (en combo con nivolumab).

Cuándo (decisores prácticos)
– Tumores con alta TMB UV (CEC, MCC, melanoma).
– Enfermedad no resecable o metastásica; adyuvancia en melanoma (estadios II–III de alto riesgo).
– Ausencia de autoinmunidad grave activa o trasplante sólido (riesgo de rechazo).

Combinaciones y escenarios
– Melanoma:
• PD-1 monoterapia en la mayoría.
• PD-1 + CTLA-4 si carga tumoral alta/visceral o biomarcadores adversos.
• PD-1 + LAG-3 (nivo + relatlimab): alternativa con menos toxicidad que PD-1 + CTLA-4.
– CEC: cemiplimab 1.ª línea; respuestas rápidas y duraderas.
– MCC: avelumab/pembro 1.ª línea; considerar RT consolidativa.

💡 Idea-fuerza: La inmunoterapia no “mata” el tumor: quita la venda a los linfocitos.

🎯 3️⃣ Terapia dirigida: apagar motores oncológicos

Hedgehog (CBC)
– Vismodegib/sonidegib: altas respuestas; manejar toxicidades con pausas/intermitencia.
– Resistencia: switch HHI ↔ PD-1 según evolución y tolerancia.

BRAF/MEK (melanoma)
– BRAF V600E/K: preferir doble bloqueo (BRAF + MEK) por eficacia y menor cut-tox que BRAF solo.
– Respuesta en semanas: útil en debut sintomático/visceral; planificar secuenciación con PD-1.

KIT/NRAS (mucoso/acral)
– KIT mutado: imatinib/nilotinib en seleccionados.
– NRAS: sin diana aprobada; MEK-i eficacia limitada → privilegiar inmunoterapia.

💬 Perla práctica: Melanoma BRAF+ con carga alta: BRAF/MEK abre la ventana; PD-1 la mantiene abierta.

🧠 4️⃣ Microambiente tumoral: de enemigo a cómplice terapéutico

El tumor prospera con Treg, MDSC y M2 dominantes (TGF-β/IL-10), y T agotados (PD-1↑, LAG-3↑, TIM-3↑).
Estrategias para reprogramar el nicho
– Doble checkpoint (PD-1 + LAG-3 / PD-1 + CTLA-4).
– Radioterapia focal (libera neoantígenos; posible efecto abscopal con PD-1).
– Oncolíticos intratumorales (T-VEC, RP1) + PD-1.
– Agonistas TLR intralesionales (imiquimod/resiquimod) en CEC in situ, melanoma superficial regional.

💡 Idea-fuerza: El tumor no es solo célula maligna: es un vecindario. Cambia el vecindario y cambia el tumor.

🩺 5️⃣ Algoritmos clínicos (decisión rápida en consulta)

Melanoma no resecable/metastásico
→ ¿BRAF V600+ y compromiso visceral sintomático? BRAF/MEK rápido → transición a PD-1 tras estabilizar.
→ ¿BRAF− o carga baja? PD-1 monoterapia; PD-1 + LAG-3 si riesgo intermedio; PD-1 + CTLA-4 si agresivo.
→ Enfermedad regional/in-transit: T-VEC ± PD-1.

CEC localmente avanzado/metastásico
→ Cemiplimab (o pembro) 1.ª línea.
→ Si no candidato a inmune: cetuximab ± RT.

CBC localmente avanzado/metastásico
→ HHI (vismodegib/sonidegib); intermitencia para tolerancia.
→ Progresión/intolerancia: cemiplimab.
→ Superficial: imiquimod/5-FU/PDT.

MCC avanzado
→ Avelumab/pembro 1.ª línea; valorar RT consolidativa.

LCCT (MF/SS) progresivo
→ Mogamulizumab si CCR4+; brentuximab si CD30+; bexaroteno o HDAC-i en sucesivas líneas; checkpoint solo en contextos seleccionados.

💬 Perla de trinchera: La primera decisión correcta compra tiempo; las siguientes lo convierten en supervivencia.

⚠️ 6️⃣ Toxicidad inmune (irAEs): reconocer y actuar a tiempo

Cutáneas: exantema, prurito, liquen plano-like, vitíligo (favorable en melanoma), psoriasis de novo.
Viscerales: colitis, hepatitis, neumonitis, tiroiditis/hipofisitis, nefritis, neuro-/hemato-irAE.

Manejo (CTCAE)
– G1: continuar; tópicos/antihistamínicos; vigilancia.
– G2: pausar; prednisona 0,5–1 mg/kg/d; reintroducir al ≤G1.
– G3–4: suspender; metilpred 1–2 mg/kg/d; si refractario → infliximab (colitis), micofenolato (hepatitis), IVIG/plasmaféresis (neuro).
– Taper corticoide lento (≥4 sem) para evitar rebrote inmune.

💡 Idea-fuerza: La toxicidad inmune es el precio de un sistema inmune que volvió a sentir; trátala sin apagar la respuesta antitumoral.

👥 7️⃣ Poblaciones especiales

Trasplante sólido: alto riesgo de rechazo con checkpoint.
– Si imprescindible (CEC agresivo): discutir cambio a mTOR-i, reducir calcineurínicos, consentimiento informado por riesgo vital.

Autoinmunidad activa
– Posible PD-1 con vigilancia estrecha; evitar CTLA-4 en formas graves.

Geriatría/fragilidad
– PD-1 bien tolerado; preferir monoterapia; evaluar comorbilidad CV/renal.

Embarazo/lactancia
– Evitar checkpoint y terapias dirigidas; priorizar cirugía/RT y decisión multidisciplinar.

💬 Perla ética: No hay “contraindicados absolutos”; hay riesgos que deben comprenderse y compartirse.

🧪 8️⃣ Prevención secundaria y campo de cancerización

– Nicotinamida 500 mg/12 h: reduce nuevos NMSC en alto riesgo.
– Acitretina baja dosis en trasplantados con NMSC múltiples.
– 5-FU, imiquimod, tirbanibulina, PDT: tratan campo actínico y reducen progresión a CEC.
– Fotoprotección UVA/UVB + visible (óxidos de hierro) y vigilancia dermatoscópica periódica.

💡 Idea-fuerza: El mejor fármaco oncodermatológico es el que evita el siguiente tumor.

🔭 9️⃣ Horizontes próximos

– Combinaciones racionales: PD-1 + LAG-3, PD-1 + T-VEC, PD-1 + RT.
– Neoadyuvancia/adyuvancia con inmuno en melanoma y CEC resecables de alto riesgo.
– Agonistas STING/TLR intratumorales: “vacunas in situ”.
– IL-2 de nueva generación (pegilada/afinidad modificada) y IL-12 intralesional.
– Personalización por firmas transcriptómicas (T-inflamed/interferón) y TMB real; ctDNA para MRD y decisiones dinámicas.

💬 Perla de futuro: La mejor combinación será la que re-eduque el nicho sin agotar al linfocito T.

📊 10️⃣ Medición de resultado y decisiones adaptativas

– End-points clínicos: ORR, PFS, OS; en inmuno, vigilar respuesta atípica (pseudoprogresión).
– Imagen: RECIST/iRECIST; PET-CT en oligoprogresiones para guiar RT focal + PD-1.
– Biomarcadores prácticos: LDH, S100 (melanoma), PD-L1 (orientativo), TMB/firma IFN.
– Estrategia: intensificar si progresión primaria; mantener si beneficio clínico con toxicidad aceptable; desintensificar tras respuesta profunda sostenida (ensayos en curso).

⚖️ Conclusión – Orquestar diana, inmunidad y tiempo

La oncología cutánea eficaz no elige entre terapia dirigida e inmunoterapia: las orquesta. La cirugía cura, la radioterapia ordena, la terapia dirigida abre la ventana y la inmunoterapia cambia el clima del huésped. El control duradero nace cuando el tumor pierde su motor y el sistema inmune recupera su memoria.

💡 Idea-fuerza final: Ganamos cuando el sistema inmune vuelve a reconocer al tumor… y no lo vuelve a olvidar.

En una frase: La estrategia eficaz no aplasta el cáncer de piel: lo deja sin gasolina y sin refugio inmunológico.