⚙️ Dímeros JAK – la lógica de pareja del sistema JAK-STAT

💡 Idea-fuerza

Los JAK no trabajan solos: siempre actúan en pareja.
Cada receptor de citocina recluta dos JAK distintos (o idénticos), que se activan mutuamente al fosforilarse.
El tipo de pareja define qué vías de citocinas se encienden, qué STATs se activan y, por tanto, qué tipo de inflamación se genera.
Comprender los dímeros es entender por qué bloquear un JAK puede silenciar varias citocinas a la vez… o dejar otras intactas.

🧬 Mecanismo esencial

Cada citocina se une a su receptor de membrana.
Ese receptor tiene dos brazos intracelulares, y en cada uno se acopla una quinasa JAK.
Cuando la citocina une los dos brazos, los JAK se enfrentan, se fosforilan entre sí y activan la cascada STAT → transcripción génica.
El “quién se junta con quién” (el dímero) es lo que determina la naturaleza del mensaje inmunológico.

🧩 Principales combinaciones funcionales

JAK1 + JAK3 → vía de la cadena γ común (γc): IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21.
👉 Resultado: proliferación y activación de linfocitos T y B.
👉 Bloquear aquí modula autoinmunidad sin tocar médula (efecto JAK3 selectivo).

JAK1 + JAK2 → receptores tipo I y II para IL-6, IFN-γ, OSM, GM-CSF.
👉 Resultado: inflamación sistémica, fiebre, fase aguda.
👉 Bloquear aquí corta la tormenta inflamatoria (efecto de Baricitinib / Ruxolitinib).

JAK1 + TYK2 → señalización de IFN-α / β / λ, IL-10, IL-22.
👉 Resultado: defensa antiviral y equilibrio mucocutáneo.
👉 Bloquear parcialmente TYK2 preserva inmunidad frente a virus.

JAK2 + JAK2 (homodímero) → receptores hematopoyéticos: EPO, TPO, G-CSF, GH, leptina.
👉 Resultado: eritropoyesis y megacariopoyesis.
👉 Inhibirlo causa citopenias (vigilancia esencial con JAK2).

JAK2 + TYK2 → receptores de IL-12 / IL-23.
👉 Resultado: diferenciación Th1 / Th17 (psoriasis, lupus).
👉 Bloquear aquí (TYK2 selectivo) frena la inflamación sin tocar hematopoyesis.

🧠 Interpretación clínica

Cada fármaco bloquea uno de los miembros del dímero, lo que reduce la actividad conjunta:

• Si bloqueas JAK1, apagas IL-4/13 (prurito) y parte de IL-6/IFN-γ (inflamación).
  
  

• Si bloqueas JAK2, cortas IL-6 y GM-CSF (antiinflamación sistémica) pero también EPO/TPO (efecto hematológico).
  
  

• Si bloqueas JAK3, desconectas la activación linfocitaria dependiente de IL-2/15.
  
  

• Si bloqueas TYK2, desactivas IL-12/23/IFN-I (inflamación autoinmune).
  
  

El efecto clínico total depende de qué dímeros involucren al JAK inhibido.

⚕️ En dermatología

JAK1 + JAK3 → dermatitis atópica, prurigo, alopecia areata.
JAK1 + JAK2 → psoriasis, dermatosis neutrofílicas, liquen plano pilaris.
JAK2 + TYK2 → psoriasis, lupus cutáneo, dermatomiositis.
JAK1 + TYK2 → vitíligo, dermatitis crónica con eje IFN.

Cada pareja define una firma inflamatoria cutánea.
Seleccionar el inhibidor correcto equivale a elegir qué pareja romper.

🐚 Perlas clínicas

• Los JAK son como enchufes dobles: cada citocina conecta su propio adaptador; si desenchufas uno, apagas medio circuito.
• JAK1 está en casi todas las parejas: por eso sus inhibidores son versátiles y eficaces frente al picor.
• JAK2 es el músculo de la inflamación: corta IL-6 e IFN-γ, pero vigila la médula.
• JAK3 es el bisturí del linfocito: bloquea las señales γc sin tocar hematopoyesis.
• TYK2 es el diplomático: desactiva IL-23 e IFN-I con precisión quirúrgica.
• Comprender los dímeros permite diseñar tratamientos selectivos sin suprimir la inmunidad global.

🧭 Resumen integrador

Los dímeros JAK son la gramática molecular de la inflamación:
no basta con saber qué citocina interviene, hay que saber qué pareja JAK traduce su mensaje.
Toda la dermatofarmacología moderna —de los biológicos a los inhibidores orales— se apoya en romper las combinaciones patológicas sin destruir las fisiológicas.
En otras palabras: no se trata de apagar el sistema, sino de corregir la conversación.