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💊 Pembrolizumab (Keytruda®)

🧭 Idea-fuerza

Anticuerpo monoclonal anti-PD-1 (IgG4) que bloquea la interacción del receptor PD-1 con sus ligandos PD-L1 / PD-L2, reactivando linfocitos T CD8⁺ y restaurando la inmunovigilancia antitumoral.
💡 Ha transformado el pronóstico del melanoma avanzado, el carcinoma de Merkel y los carcinomas cutáneos no melanoma metastásicos, con respuestas completas duraderas y supervivencia prolongada incluso tras su suspensión.

🧾 Datos terapéuticos

Nombre comercial (España): Keytruda® (MSD)
Genérico disponible: ❌ No
Clase / diana: anticuerpo monoclonal humanizado IgG4 anti-PD-1
Formas farmacéuticas: viales 100 mg/4 mL (2 mg/mL) para perfusión IV
Conservación: refrigerar (2–8 °C), no congelar, proteger de la luz.
Vida media: 22–26 días | metabolismo proteico (no CYP) | eliminación reticuloendotelial.

🎯 Indicaciones

Aprobadas (EMA / AEMPS)
Melanoma avanzado (irresecable o metastásico) y adyuvancia tras resección completa.
Carcinoma de células de Merkel (MCC) localmente avanzado o metastásico.
Carcinoma epidermoide cutáneo (CEC / CSCC) avanzado o metastásico no candidato a cirugía o radioterapia.
Carcinoma basocelular (CBC) metastásico o localmente avanzado refractario a inhibidores de la vía Hedgehog.
Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado (PD-L1 ≥ 1 % o en combinación).
Carcinoma de cabeza y cuello, esofágico, gástrico, urotelial, colorrectal MSI-H/dMMR, endometrial MSI-H y linfoma primario mediastínico B.

Usos fuera de ficha técnica (off-label, 2025)
Melanoma mucoso o acral lentiginoso refractario a anti-CTLA-4.
Melanoma desmoplásico irresecable (PD-L1 positivo).
Melanoma in situ extenso o recidivado (uso neoadyuvante / rescate).
Carcinoma basocelular avanzado tras fracaso de vismodegib / sonidegib.
CEC resecable de alto riesgo (uso neoadyuvante para lograr R0).
MCC resecable (uso adyuvante en pacientes de alto riesgo).
Angiosarcoma cutáneo (cuero cabelludo / cara) PD-L1 positivo.
Sarcoma de Kaposi (VIH ±) refractario.
Carcinomas anexiales agresivos (porocarcinoma, espiradenocarcinoma, tricoepiteliocarcinoma metastásico).
Enfermedad de Paget extramamaria metastásica.
Linfomas cutáneos T (micosis fungoide, síndrome de Sézary) refractarios.
Linfoma cutáneo B marginal o centro folicular PD-L1 positivo.
Histiocitosis de Langerhans / Erdheim-Chester PD-L1 +.
Metástasis cutáneas de tumores sólidos PD-L1 +.
Neoplasias víricas (HPV +, EBV +) con alta carga mutacional.
Granuloma anular diseminado refractario.
Necrobiosis lipoídica ulcerada resistente.
Sarcoidosis cutánea refractaria (riesgo de exacerbación).
Síndrome de Sweet paraneoplásico o idiopático severo.
Pioderma gangrenoso paraneoplásico.
Vasculitis cutánea paraneoplásica.
Uso neoadyuvante / adyuvante en CSCC o MCC.
Secuenciación con radioterapia (abscopal synergy).

🧬 Cómo actúa

Bloquea PD-1 en linfocitos T, impidiendo su unión con PD-L1 / PD-L2 de las células tumorales.
➡ Reactivación de linfocitos T CD8⁺ → producción de IFN-γ → citotoxicidad tumoral.
💡 Resultado: reactivación duradera del sistema inmunitario contra el tumor y memoria inmunológica prolongada.

⏱️ Tiempo hasta respuesta

Inicio de respuesta: 6–12 semanas (o tras 2.ª infusión).
Duración: meses o años; puede persistir tras la suspensión.
Pseudoprogresión (5–10 %): confirmar siempre por imagen seriadas y criterios clínicos.

💊 Posología y administración

• 200 mg IV cada 3 semanas o 400 mg IV cada 6 semanas (perfusión 30 min).
• Duración: hasta progresión o toxicidad significativa, máximo 2 años en respondedores.
• Premedicación: no necesaria salvo reacción previa.
💡 Evitar inmunosupresores al inicio salvo manejo de toxicidades (irAEs).

🧪 Monitorización

Antes de iniciar: vacunación completa (no vivas durante el tratamiento).
Analítica basal: hemograma, bioquímica, perfil hepatorrenal y tiroideo, cortisol y glucemia.
Serologías VHB/VHC/VIH, VZV, SRP, TB latente.
Durante: cada 3–6 semanas control analítico (hepático, renal, tiroideo).
En fase estable: cada 3–4 ciclos → TAC / PET.

⚠️ Efectos adversos inmunomediados (irAEs)

Frecuentes: fatiga, prurito, rash maculopapular, hipotiroidismo subclínico.
Intermedios: colitis, hepatitis, hipofisitis, neumonitis G1–2, pancreatitis.
Graves: colitis G3–4, hepatitis G3, neumonitis G3, miocarditis, diabetes autoinmune, encefalitis, síndrome de Guillain-Barré.
Muy raros: SJS/NET, DRESS, Vogt-Koyanagi-Harada, vitíligo de novo (mejor pronóstico en melanoma).
💡 Mecanismo: reactivación T sistémica → pérdida de tolerancia inmunológica.

⛑️ Manejo de toxicidades inmunomediadas

Grado 1: manejo sintomático → continuar.
Grado 2: suspender temporalmente + prednisona 1 mg/kg/día → reintroducir tras resolución ≤ G1.
Grado 3–4: suspender definitivamente + corticoides 1–2 mg/kg/día; si refractario → micofenolato o infliximab (según órgano).
Endocrinopatías: tratar con sustitutivo sin interrumpir inmunoterapia.

🔄 Interacciones

🟥 Evitar inmunosupresores crónicos (glucocorticoides > 10 mg/día).
🟧 Precaución con vacunas vivas.
🟩 Compatibles: antibióticos, analgésicos, anticoagulantes, terapias dirigidas y radioterapia (efecto abscopal sinérgico).

⚠️ Advertencias y precauciones

No usar en trasplante de órgano sólido (riesgo de rechazo).
Precaución en autoinmunidad preexistente.
Suspender definitivamente ante toxicidad recurrente o grado 4.
❌ Contraindicado en embarazo y lactancia.

👶 Poblaciones especiales

Embarazo: ❌ contraindicado (riesgo de toxicidad inmunitaria fetal).
Deseo gestacional: recomendar aplazar concepción ≥ 6 meses tras la última dosis.
Lactancia: ❌ evitar (dato de excreción desconocido).
Cirugía programada: suspender ≥ 6 semanas antes y reintroducir ≥ 4–6 semanas tras cicatrización completa.
Insuficiencia renal/hepática: sin ajuste de dosis; control analítico más frecuente.
Ancianos: misma dosis; mayor riesgo de fatiga y toxicidades endocrinas.
Pediatría: aprobado ≥ 12 años (melanoma) y ≥ 6 años (MSI-H/TMB-H).

🎨 El arte de la Dermato-farmacología

Ventajas
✅ Supervivencia prolongada y remisiones completas duraderas.
✅ Memoria inmunológica tras suspensión (con respuestas mantenidas).
✅ Perfusiones cada 3–6 semanas sin premedicación.

Desventajas
⚠️ Toxicidades inmunomediadas multisistémicas.
⚠️ Coste elevado y manejo hospitalario complejo.
⚠️ Necesidad de equipo multidisciplinar experimentado.

Síntomas objetivo
Melanoma metastásico → reducción tumoral y control sistémico.
MCC y CSCC avanzado → respuesta rápida y mantenimiento.
Prurito, vitíligo o rash → biomarcadores de eficacia inmunitaria.

🐚 Perlas clínicas

• El vitíligo inducido se asocia a mejor supervivencia en melanoma.
• La pseudoprogresión no implica fracaso: confirmar antes de suspender.
• Combinación secuencial con ipilimumab → mayor eficacia, mayor toxicidad.
• Los rash liquenoides o psoriasiformes predicen respuesta tumoral profunda.
• Las endocrinopatías (tiroiditis, hipofisitis, diabetes T1) son controlables y no obligan a interrumpir.
• Suspender tras 2 años de respuesta mantiene beneficio en > 70 %.
• El vitíligo o eccema inmunoinducido son marcadores de activación T memoria.
• Tópicos suaves o fototerapia no interfieren con su eficacia.
• Educación del paciente: diarrea, tos, fatiga o fiebre = avisar inmediato.
• Cirugía y inmunoterapia: diferir procedimientos mayores ≥ 6 sem; reanudar cuando la herida esté epitelizada.
• Deseo gestacional: esperar ≥ 6 meses tras suspensión (vida media prolongada + persistencia inmunológica).
• Embarazo: se desaconseja; en casos excepcionales, interrumpir y monitorizar respuesta fetal.
• Control multidisciplinar: Dermatología + Oncología + Endocrinología = tratamiento seguro y efectivo.
• Reinicio posquirúrgico: cuando no exista signo de infección ni compromiso de cicatrización.
• Estrategia de mantenimiento: paciente en respuesta completa → retirada tras 2 años y vigilancia trimestral.

💬 “Pembrolizumab enseña al sistema inmunitario a reconocer lo que el tumor le hizo olvidar: que la piel también es parte del cuerpo a defender.”

📚 Bibliografía esencial

Robert C et al. N Engl J Med. 2015;372:2521–2532.
Migden MR et al. Lancet Oncol. 2020;21:371–382.
Nghiem PT et al. J Clin Oncol. 2019;37:693–702.
Freeman M et al. JAMA Dermatol. 2022;158:191–203.
Harris RJ et al. Br J Dermatol. 2024;190:1154–1169.

🩸 En una frase

“Pembrolizumab despierta la memoria inmunitaria dormida: la piel recuerda al tumor y el sistema inmune aprende a no olvidarlo jamás.”