A2 – ICOS–ICOSL (CD278–CD275)

A2 – ICOS–ICOSL (CD278–CD275)

Subeje coestimulador del Eje Th17–Th22 / Potenciador de inflamación epidérmica y diferenciación Th17 🔩

🧭 Posición inmunológica

🔁 Pertenece a: Eje 3 (Th17 / IL-23) y Eje 4 (Th22 / IL-22 / TGF-β)
↔ Conexiones: Eje 2 (Th1) en inflamación mixta, Eje 7 (Innato) en su fase neutrofílica.

El subeje ICOS–ICOSL es una vía de coestimulación adaptativa perteneciente a la superfamilia CD28, análoga a OX40–OX40L, pero con función predominante en linfocitos Th17 y Th22.
Su activación refuerza la expresión de RORγt y STAT3, esenciales para mantener la producción de IL-17A/F y IL-22, consolidando la inflamación epidérmica persistente.
En términos clínicos, es el responsable de la resistencia de las placas psoriásicas, la recidiva de hidradenitis y la hiperplasia dérmica crónica.

El ICOS–ICOSL es la corriente que mantiene encendida la llama del Th17: no enciende el fuego, pero impide que se apague.

🧩 Fisiopatología narrativa

Durante la respuesta Th17, las células dendríticas activadas por IL-23 o TNF-α expresan ICOSL (CD275).
Cuando interactúa con ICOS (CD278) en linfocitos Th17, se activa una cascada dependiente de PI3K–Akt–mTOR–STAT3, que estabiliza la transcripción de IL-17A/F, IL-22 y IL-21, además de inducir la supervivencia del clon Th17.

A diferencia de CD28, ICOS no se expresa de forma constitutiva: solo aparece en células T activadas, lo que lo convierte en un marcador de inflamación persistente.
Además, ICOS favorece la generación de Th22, que secreta IL-22 y TGF-β, vinculando la inflamación epidérmica con la reparación dérmica excesiva (fibrosis, morfea inflamatoria).

Por último, ICOS coopera con la señalización de IL-23 / TYK2–STAT3, reforzando el círculo autocrino Th17–Th22.
Esta sinergia explica por qué las lesiones psoriásicas pueden reaparecer tras suspender los bloqueos de IL-17 o IL-23: el circuito ICOS mantiene la “memoria inflamatoria local”.

⚙️ Vías moleculares

ICOS (Inducible T-Cell Costimulator / CD278)

• Expresado en linfocitos Th17, Th22 y Tfh.
  
  

• Se activa tras el contacto antigénico sostenido.
  
  

ICOSL (CD275)

• Expresado en células dendríticas, B, queratinocitos y endotelio.
  
  

• Inducido por IL-1β, IL-6 y TNF-α.
  
  

Ruta intracelular:

• ICOS → PI3K → Akt → mTOR → STAT3 / RORγt
  
  

• Resultado: ↑ IL-17A/F, ↑ IL-22, ↑ IL-21, ↑ IL-10 (antiinflamatorio compensador débil).
  
  

Interacciones cruzadas:

• Refuerza IL-23R (Th17).
  
  

• Incrementa AREG y TGF-β (Th22).
  
  

• Modula respuesta Tfh → incremento IL-21 en autoinmunidad.
  
  

🧫 Células y tejidos implicados

Th17 y Th22: expresan ICOS tras activación crónica.
Células dendríticas y B: fuente principal de ICOSL.
Queratinocitos: inducen ICOSL bajo TNF-α/IL-17.
Endotelio dérmico: ICOSL en vasculitis y psoriasis crónica.

El resultado histológico: epidermis hiperplásica, con infiltrado dérmico mixto Th17/Th22 y proliferación capilar superficial.

🩺 Patologías asociadas

• Psoriasis crónica y recidivante: placas persistentes pese a bloqueo IL-17/IL-23.
  
  

• Hidradenitis supurativa: perpetuación de inflamación folicular Th17-dependiente.
  
  

• Morfea inflamatoria: componente Th22 mantenido por ICOSL.
  
  

• Linfomas cutáneos T CD30⁺: perfil ICOS⁺ asociado a inflamación tumoral.
  
  

• Rosácea inflamatoria persistente: posible activación ICOS–ICOSL dérmica.
  
  

💊 Terapias dirigidas (actuales y en desarrollo)

1. Bloqueo directo de ICOS–ICOSL:

• MEDI-570: anticuerpo anti-ICOS (fase I/II en linfomas cutáneos T).
  
  

• AMG 557 / GSK3359609: anti-ICOSL (fase I/II en autoinmunidad y cáncer).
  
  

2. Bloqueo indirecto:

• Anti-IL-23 (guselkumab, risankizumab): interrumpen señal upstream de ICOS.
  
  

• Anti-IL-17 (secukinumab, bimekizumab): reducen retroalimentación Th17-ICOS.
  
  

• Inhibidores TYK2 (deucravacitinib): frenan STAT3 dependiente de ICOS.
  
  

3. Modulación sinérgica:

• mTOR inhibitors (rapamicina): suprimen la vía PI3K–Akt–ICOS.
  
  

• Fototerapia NB-UVB: reduce ICOSL epidérmico y endotelial.
  
  

⚙️ Estrategia clínica

Fase inflamatoria activa: anti-IL-17/IL-23 → control rápido.
Fase de consolidación: bloqueo ICOS–ICOSL o TYK2 para evitar recaídas.
Fenotipo mixto Th17–Th22: IL-23 + ICOSL blockade → control dual inflamación/fibrosis.
Refractariedad post-biológico: sospechar ICOSL persistente → considerar rapamicina tópica o sistémica.

⚠️ Precauciones

• Bloqueo ICOS prolongado puede reducir IL-10 → riesgo de hiperinflamación.
  
  

• Control hepático y hematológico con mTOR/TYK2 combinados.
  
  

• En infecciones crónicas o neoplasias, evitar inhibición simultánea de IL-23 e ICOSL.
  
  

🧠 Resumen visual (A2)

Inflamación crónica → Dendrítica ICOSL⁺ + Th17 ICOS⁺
⬇
PI3K–Akt–STAT3 → IL-17A/F / IL-22 ↑
⬇
Epidermis hiperplásica + neutrofilia + fibrosis dérmica leve
🎯 Bloqueo eficaz: anti-ICOS(L) ± anti-IL-23 / TYK2 inhibitor.

💡 Conclusión

El subeje A2 (ICOS–ICOSL) es el amplificador de la inflamación epidérmica Th17–Th22.
Mientras el Eje 3 genera el brote, este subeje lo mantiene encendido, alimentando la respuesta inflamatoria aun cuando los antígenos desaparecen.
Su bloqueo no suprime la inmunidad, sino que reprograma la piel para dejar de insistir en reparar lo que ya está reparado.
En términos clínicos, representa el paso del control a la remisión verdadera en psoriasis, hidradenitis y morfea inflamatoria.