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🧬 Trametinib (Mekinist®)

👉 Idea-fuerza: inhibidor selectivo de MEK1 y MEK2, componentes centrales de la vía RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK). Esta cascada regula la proliferación, diferenciación y supervivencia celular, y su activación aberrante —por mutaciones en BRAF V600, NRAS, MAP2K1/2 o KRAS— es un impulsor clave del melanoma y de otras neoplasias cutáneas.
💡 Trametinib representa el paradigma de la terapia molecular dirigida: un agente altamente específico, con acción antiproliferativa y antiangiogénica, que interrumpe la señal tumoral y potencia la apoptosis, logrando regresiones rápidas y duraderas, sobre todo cuando se combina con dabrafenib.

🧾 Datos terapéuticos

Nombre comercial: Mekinist® (Novartis)
Genérico disponible: ❌ No
Clase / diana: inhibidor de las quinasas MEK1 y MEK2 (MAPK/ERK pathway inhibitor)
Presentaciones: comprimidos de 0,5 mg y 2 mg (vía oral)
Condición de uso: uso hospitalario, visado AEMPS, administración bajo supervisión oncológica/dermatológica especializada
Conservación: ≤ 30 °C; proteger de humedad y luz

Farmacocinética clínica:
• Biodisponibilidad oral: 72 %
• Tmax: 1,5 h
• Vida media terminal: 4,5 días
• Unión a proteínas: 97 %
• Metabolismo: hepático (CYP3A4, CYP2C8, UGT1A1)
• Excreción: fecal 80 %, renal 20 %
• Equilibrio plasmático: alcanzado a los 14 días

🎯 Indicaciones

Aprobadas:
• Melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600, en combinación con dabrafenib.
• Melanoma adyuvante con mutación BRAF V600 tras resección completa.
• Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) con mutación BRAF V600E.

Usos fuera de indicación (dermatología oncológica y genética 2025):
Carcinoma anaplásico de tiroides con mutación BRAF V600E (junto a dabrafenib)
Carcinoma epidermoide cutáneo metastásico con activación MAPK (mutaciones MAP2K1/2, KRAS)
Melanoma mucoso o acral con mutación MAP2K1 (MEK1)
Carcinoma de glándulas sudoríparas (hidradenocarcinoma) con activación MAPK
Síndrome de Costello, Noonan o CFC (Cardio-Facio-Cutáneo) con mutaciones MAP2K1/2 (uso compasivo pediátrico)
Nevos congénitos gigantes o síndromes de proliferación BRAF-mutada (en estudio)
Carcinomas anexiales metastásicos o carcinosarcomas cutáneos con mutación BRAF o MEK
Síndromes de proliferación vascular con mutaciones MAPK (uso experimental)

💡 Su campo de aplicación se amplía hacia neoplasias cutáneas raras con activación MAPK y síndromes RASopáticos pediátricos, demostrando una clara eficacia molecular selectiva.

🧬 ¿Cómo actúa?

Mecanismo molecular: inhibe las quinasas MEK1/2, bloqueando la fosforilación de ERK1/2 y deteniendo la cascada MAPK.
Este bloqueo evita la transcripción de genes promotores de crecimiento y supervivencia celular, forzando apoptosis en células tumorales dependientes de BRAF o NRAS.
Efectos biológicos:
• Interrupción de la señal de proliferación celular.
• Disminución de angiogénesis y migración tumoral.
• Potenciación de apoptosis y reducción de metástasis.
• Resensibilización de células resistentes a inhibidores BRAF.

💡 En combinación con dabrafenib, previene el “escape paradójico” de la vía MAPK, mejora la respuesta global y reduce los efectos cutáneos proliferativos inducidos por inhibidores BRAF.

⏱️ Tiempo hasta respuesta

Regresión tumoral inicial: 4–8 semanas.
Reducción significativa de volumen metastásico: 8–12 semanas.
Duración media del beneficio clínico: 11–14 meses (con dabrafenib).
Supervivencia libre de progresión: 11–12 meses; global > 25 meses combinada.

💊 Posología y administración

Dosis estándar: 2 mg VO 1 vez/día.
Administración: en ayunas (≥ 1 h antes o ≥ 2 h después de comer).
Duración: hasta progresión o toxicidad inaceptable.
Si olvida una dosis: tomarla si faltan > 12 h para la siguiente.
Ajustes:
• Toxicidad G3–4 → suspender hasta recuperación; reiniciar a 1,5 mg/día.
• Cardiotoxicidad o retinopatía → pausar y valorar suspensión definitiva.

Combinaciones sinérgicas:
Dabrafenib (Tafinlar®) → inhibición dual BRAF + MEK (reduce resistencia y prolonga respuesta).
Inmunoterapia secuencial (anti-PD-1/PD-L1) → control prolongado posrespuesta.
Radioterapia local → efecto aditivo en lesiones refractarias.

🧪 Monitorización

Antes de iniciar:
Confirmar mutación BRAF V600E/K (o MAP2K1/2 en off-label).
Analítica basal: hemograma, perfil hepático, CPK, creatinina.
Evaluación cardiaca (ecocardiograma, FEVI) y ocular (OCT, fondo de ojo).

Durante tratamiento:
CPK y transaminasas cada 4 semanas.
Ecocardiograma cada 8–12 semanas.
Control dermatológico (rash, queratosis, neoplasias cutáneas).
Oftalmología ante síntomas visuales.

Criterios de suspensión temporal:
• FEVI ↓ > 10 % o < 50 %.
• CPK > 5× LSN o mialgias severas.
• Rash grado ≥ 3 o fiebre persistente.

⚠️ Efectos adversos

🙂 Frecuentes: rash, diarrea, náuseas, fatiga, estomatitis, edema periférico.
🔶 Intermedios: aumento CPK, hipertensión, prurito, alopecia, fotosensibilidad, hiperpigmentación.
🚨 Graves: cardiomiopatía (disminución FEVI), retinopatía serosa central, trombosis venosa profunda, neumonitis, rabdomiólisis.
❗ Muy raros: carcinoma cutáneo secundario, necrosis cutánea, perforación intestinal.

Manejo de toxicidad:
• Cutánea leve-moderada: corticoide tópico, antihistamínico, hidratación.
• Cardíaca: suspender, iniciar IECA o betabloqueante.
• Retinopatía: interrumpir y consultar Oftalmología.
• CPK elevada: hidratación y reposo; reinicio cuando < 1.5× LSN.

🔗 Interacciones farmacológicas

🟥 Evitar: inductores CYP3A4/2C8 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína) → ↓ niveles.
🟧 Precaución: inhibidores CYP3A4 (ketoconazol, claritromicina) → ↑ toxicidad.
🟩 Compatibles: dabrafenib, inmunoterapia secuencial, corticoides tópicos, antieméticos.

🤰 Embarazo y deseo gestacional

Categoría D (teratogénico): contraindicado en embarazo y lactancia.
Mujeres fértiles: anticoncepción eficaz durante y 4 meses tras la última dosis.
Varones: usar preservativo durante tratamiento y 4 meses tras la última dosis.
Lactancia: suspender definitivamente (riesgo de toxicidad neonatal).

⚠️ Precauciones especiales

Evitar exposición solar excesiva (fotosensibilidad).
No combinar con inhibidores potentes del CYP3A4 o CYP2C8.
Suspender ante síntomas visuales (visión borrosa, metamorfopsia).
Vigilar función cardíaca, hepática y muscular durante el tratamiento.

⛔ Cuándo suspender / pausar / reintroducir

Suspender temporalmente por cardiotoxicidad, hepatotoxicidad o CPK > 5× LSN.
Suspensión definitiva ante rabdomiólisis, retinopatía persistente o FEVI < 40 %.
Reintroducir tras normalización completa, con dosis reducida (1,5 mg).

🎨 El arte de la Dermatofarmacología

Ventajas ✅
• Alta eficacia en melanomas y carcinomas BRAF-mutados.
• Sinergia potente con dabrafenib (mayor supervivencia y menor toxicidad cutánea).
• Control rápido de masa tumoral y síntomas sistémicos.
• Acción antiangiogénica y proapoptótica directa.
• Mejora de calidad de vida en enfermedad metastásica controlada.

Desventajas ⚠️
• Necesidad de cribado genético previo.
• Riesgo de toxicidad cardíaca y ocular.
• Eficacia limitada en BRAF-WT o mutaciones NRAS.
• Requiere monitorización multidisciplinar.

🐚 Perlas clínicas

• Confirmar la mutación BRAF V600E/K antes de iniciar; sin ella, el fármaco es ineficaz y potencialmente tóxico.
• Combinación obligatoria con dabrafenib: la inhibición dual BRAF/MEK es la estrategia de oro; reduce la resistencia adquirida y evita la reactivación paradójica de la vía MAPK.
• Respuesta cutánea temprana (rash leve-acnéiforme) suele correlacionarse con eficacia farmacodinámica.
• Retinopatía serosa central reversible: síntomas visuales precoces (visión borrosa, destellos) → suspender y evaluar; suele resolverse al interrumpir el fármaco.
• Cardiotoxicidad monitorizable: control ecocardiográfico regular permite detectar disfunción precoz y evitar suspensión definitiva.
• Efecto antimetastásico rápido: útil en pacientes con melanoma ulcerado o linfadenopatía progresiva que requieren control en semanas.
• En síndromes de RASopatías pediátricas, ha mostrado normalización del crecimiento y mejoría neurológica; los efectos adversos cutáneos son leves y reversibles.
• Alopecia leve y fotosensibilidad frecuentes, pero manejables con hidratación, fotoprotección y biotina.
• En lesiones inflamatorias refractarias o queratosis reactivas, suspender temporalmente y reintroducir con corticoides tópicos.
• Estrategia secuencial con inmunoterapia: tras control tumoral con BRAF/MEK, la transición a anti–PD-1 mantiene la respuesta con menor toxicidad acumulada.
• Evitar estatinas y fármacos miotóxicos concomitantes, por riesgo de rabdomiólisis.
• No interrumpir bruscamente si se controla la enfermedad; realizar reducción escalonada para evitar rebote inflamatorio.
• Pacientes con metástasis cerebrales: mejora sintomática y radiológica documentada; combinar con radiocirugía o inmunoterapia optimiza resultados.
• Monitorizar piel periódicamente: pueden aparecer queratosis o neoplasias secundarias por escape MAPK subclonal.
• Aplicación en melanoma neoadyuvante: tras 8–12 semanas, reduce drásticamente el tamaño tumoral y permite resección con márgenes menores y menor morbilidad reconstructiva.
• Signos de eficacia sostenida: regresión del dolor, reducción de inflamación perilesional, estabilización de la masa cutánea y desaparición de secreción ulcerosa.

💬 “Trametinib es el director de orquesta del eje MAPK: silencia el ruido proliferativo del tumor, devolviendo el ritmo natural al tejido cutáneo. Precisión molecular con vocación clínica.”

📚 Bibliografía recomendada

Long GV et al. N Engl J Med. 2015;372:30–39.
Robert C et al. Lancet Oncol. 2020;21(10):1379–1389.
Dummer R et al. J Clin Oncol. 2018;36(8):779–786.
Del Castillo M et al. Ann Oncol. 2022;33(9):879–892.
Puig L et al. Actas Dermosifiliogr. 2023;114(8):731–742.