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💊 EVEROLIMUS (AFINITOR®, VOTUBIA®)

Inhibidor de mTORC1 oral y tópico – uso dermatológico en malformaciones vasculares, síndromes genéticos, enfermedades inflamatorias y prevención oncológica postrasplante

🧠 IDEA-FUERZA

Everolimus es un derivado de sirolimus (rapamicina), inhibidor selectivo de la vía mTOR (mammalian Target of Rapamycin).
Actúa bloqueando la proliferación celular, la angiogénesis y la activación de linfocitos T y B, con un potente efecto antiproliferativo, antiangiogénico y antiinflamatorio.
Su farmacocinética más estable, semivida más corta (~30 h) y mayor biodisponibilidad lo convierten en un rapalog de segunda generación de uso extendido en dermatología hospitalaria, tanto en adultos como en población pediátrica, para tratar malformaciones vasculares, síndromes de sobrecrecimiento, angiofibromas, lupus y dermatosis mTOR-dependientes.

🧾 DATOS TERAPÉUTICOS

Clase farmacológica: inhibidor de mTOR (rapalog).
Mecanismo de acción: se une al complejo FKBP12 → inhibe mTORC1 → detiene la transición G1–S del ciclo celular → reduce proliferación endotelial, linfática y queratinocítica.
Vías de administración: oral y tópica (formulación magistral 0,1–1 %).
Biodisponibilidad oral: 30 %.
Semivida plasmática: 28–35 horas.
Metabolismo: hepático (CYP3A4 y P-gp).
Eliminación: fecal (principal).
Presentaciones: Afinitor® (2,5 / 5 / 10 mg); Votubia® (tabletas dispersables, uso pediátrico).
Monitorización terapéutica: niveles plasmáticos 5–15 ng/mL.

🎯 INDICACIONES APROBADAS (AEMPS / EMA)

✔️ Tumores asociados a esclerosis tuberosa (angiofibromas faciales, SEGA, angiomiolipomas renales).
✔️ Carcinomas neuroendocrinos avanzados y cáncer de mama hormonodependiente.
✔️ Prevención del rechazo en trasplante renal.

💡 INDICACIONES DERMATOLÓGICAS OFF-LABEL (2025)

Malformaciones vasculares capilares, venosas, arteriovenosas o mixtas
Malformaciones linfáticas microquísticas o difusas
Síndrome de PROS (PIK3CA-related overgrowth spectrum)
Síndrome de CLOVES
Síndrome de Klippel–Trénaunay–Weber
Síndrome de Proteus
Linfangioma circunscrito
Linfangiomatosis cutánea o visceral
Síndrome de Gorham–Stout
Hemangioendotelioma epitelioide cutáneo o sistémico
Hemangiomas profundos recidivantes no quirúrgicos
Malformaciones vasculares con consumo plaquetario tipo Kasabach–Merritt
Esclerosis tuberosa (angiofibromas faciales, periungueales, placas de Shagreen)
Síndrome de Cowden
Síndrome de Bannayan–Riley–Ruvalcaba
Síndrome de Peutz–Jeghers con hamartomas cutáneos
Hiperplasia sebácea facial postrasplante o inducida por inmunosupresores
Lesiones angiofibromatosas postrasplante
Granuloma anular diseminado refractario
Lupus eritematoso cutáneo proliferativo o hipertrófico
Lupus sistémico con vasculitis cutánea persistente
Dermatosis neutrofílicas (Sweet, pustulosis subcórnea, Behçet cutáneo)
Vasculitis leucocitoclástica recurrente
Pioderma gangrenoso refractario
Necrobiosis lipoídica ulcerada
Prurito inflamatorio o postrasplante
Úlceras vasculíticas crónicas
Reacción injerto contra huésped cutánea crónica
Paniculitis lúpica o granulomatosa
Prevención secundaria de carcinoma epidermoide cutáneo postrasplante
Prevención de queratosis actínicas recurrentes en inmunodeprimidos
Carcinoma basocelular múltiple o genético (síndrome de Gorlin-Goltz)
Carcinoma escamoso avanzado como terapia adyuvante
Angiosarcoma cutáneo o postradiación
Queratoacantomas eruptivos múltiples
Poroma eccrino diseminado postrasplante
Angiofibromas faciales múltiples
Hiperplasia sebácea difusa
Linfangiomas superficiales
Síndrome de M-CM (macrocefalia–malformación capilar)
Síndrome linfático congénito
Síndrome de Peutz–Jeghers
Síndrome de POEMS cutáneo
Eritema elevatum diutinum refractario
Esclerosis cutánea localizada inflamatoria
Sarcoidosis cutánea granulomatosa
Acroangiodermatitis pseudo-Kaposi
Granuloma facial persistente
Prurito linfático o vascular refractario
Acné angiofibromatoso postrasplante
Hiperplasia sebácea facial senil
Hiperplasia sebácea difusa inducida por ciclosporina

🧬 MECANISMO DE ACCIÓN EN DERMATOLOGÍA

🔹 Antiproliferativo y antiangiogénico: inhibe VEGF, PDGF y HIF-1α, deteniendo la proliferación endotelial y el crecimiento vascular anómalo.
🔹 Antiinflamatorio: bloquea la activación de linfocitos T y B, reduciendo inflamación dérmica y vasculítica.
🔹 Antifibrótico: inhibe TGF-β y remodelación dérmica → útil en angiofibromas y lesiones fibrosas.
🔹 Antitumoral: reduce proliferación de queratinocitos displásicos y riesgo de carcinoma cutáneo postrasplante.

💊 POSOLOGÍA EN DERMATOLOGÍA (ADULTOS)

Inicio: 2,5 mg/día.
Ajuste: incrementar gradualmente hasta 5–10 mg/día según peso y niveles plasmáticos (objetivo 5–10 ng/mL).
Duración: 6–12 meses o indefinida según respuesta y patología.

Ejemplos clínicos:

• Angiofibromas / linfangiomas → 5 mg/día (niveles 5–8 ng/mL).
  
  

• Malformaciones vasculares complejas → 5–10 mg/día (niveles 8–12 ng/mL).
  
  

• Lupus / granuloma anular → 2,5–5 mg/día.
  
  

👶 POSOLOGÍA PEDIÁTRICA (VOTUBIA®)

Dosis inicial: 0,05 mg/kg/día.
Ajuste: cada 2–3 semanas según niveles plasmáticos (objetivo 5–10 ng/mL).
Mantenimiento: 0,05–0,1 mg/kg/día.
Duración: 6–12 meses o más en patologías congénitas (TSC, PROS, CLOVES).
Monitorización: hemograma, función hepática, renal y lípidos cada 4–8 semanas.

💡 En niños con esclerosis tuberosa o síndromes PROS, reduce el tamaño y la vascularización de lesiones en 6–8 semanas, con excelente tolerancia.

💊 POSOLOGÍA TÓPICA (FORMULACIÓN MAGISTRAL)

Concentración: 0,1–1 %.
Aplicación: 1–2 veces al día sobre las lesiones.
Duración: 3–6 meses o hasta aplanamiento clínico.
Usos principales: angiofibromas faciales, hiperplasia sebácea, linfangiomas superficiales, granuloma anular localizado.

⚙️ AJUSTES Y PRECAUCIONES

Evitar combinación con inhibidores o inductores del CYP3A4 (claritromicina, ketoconazol, rifampicina, carbamazepina).
Controlar función hepática y renal, perfil lipídico y TA.
Suspender temporalmente antes de cirugía o láser (retraso en cicatrización).
Evitar vacunas vivas durante el tratamiento.

⚠️ EFECTOS ADVERSOS

🙂 Frecuentes: aftas orales, acné, xerosis, hipertrigliceridemia, dislipemia.
🟡 Moderados: mucositis leve, hipertensión, anemia, retraso en cicatrización.
🔴 Graves (poco comunes): neumonitis intersticial, infecciones graves, proteinuria, linfedema masivo.

💡 La mucositis y la dislipemia son los efectos más habituales y reversibles con ajuste de dosis o medidas de soporte.

⛑️ MANEJO DE EFECTOS ADVERSOS

Mucositis → enjuagues con ácido hialurónico o anestésico tópico; reducir dosis.
Dislipemia → dieta y estatinas (rosuvastatina o pravastatina).
HTA → IECAs o ARA-II.
Acné → retinoide tópico o antibiótico oral corto.
Infección leve → suspensión temporal.

⚡ INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Inhibidores CYP3A4 → aumentan niveles (claritromicina, ketoconazol, ritonavir).
Inductores CYP3A4 → reducen niveles (rifampicina, fenitoína, carbamazepina).
Evitar pomelo (aumenta biodisponibilidad).
Con tacrolimus o ciclosporina → riesgo de nefrotoxicidad.

🤰 EMBARAZO Y LACTANCIA

🚫 Contraindicado durante el embarazo y la lactancia (efecto embriotóxico demostrado).
Usar anticoncepción eficaz durante el tratamiento y 8 semanas tras la suspensión.

🧪 MONITORIZACIÓN

Antes de iniciar: hemograma, perfil lipídico, glucemia, función hepática y renal, TA.
Durante el tratamiento:

• Analítica cada 4–8 semanas.
  
  

• Control de niveles plasmáticos si uso prolongado.
  
  

• Valoración clínica de mucosas y presión arterial.
  
  

🎨 EL ARTE DE LA DERMATOFARMACOLOGÍA

Ventajas:
✅ Mayor biodisponibilidad y estabilidad que sirolimus.
✅ Eficaz en malformaciones vasculares y linfáticas, incluso pediátricas.
✅ Potente acción antiangiogénica y antifibrótica.
✅ Disponible en formulación dispersable y tópica.
✅ Efecto preventivo frente a carcinoma cutáneo en trasplantados.

Desventajas:
⚠️ Mucositis y dislipemia frecuentes.
⚠️ Requiere monitorización analítica.
⚠️ Riesgo de retraso de cicatrización quirúrgica.

🎯 PRINCIPALES SÍNTOMAS OBJETIVO

Lesiones vasculares y linfáticas hipertróficas.
Angiofibromas faciales múltiples.
Hiperplasia sebácea facial postrasplante.
Granulomas dérmicos refractarios.
Úlceras linfáticas o vasculíticas crónicas.
Prurito linfático o inflamatorio refractario.

🐚 PERLAS CLÍNICAS

Everolimus es la versión de precisión de la rapamicina.
Su efecto clínico aparece entre las 4 y 8 semanas y es modulable con control plasmático.
En angiofibromas faciales (oral o tópico), reduce el tamaño y el eritema >70 % en 3–4 meses.
En síndromes PROS, CLOVES o KTS, estabiliza el crecimiento vascular y evita cirugía paliativa.
En trasplantados, reduce carcinoma epidermoide y queratosis actínicas recurrentes.
Mucositis oral: efecto limitante; prevenir con enjuagues neutros y vitamina B12 oral.
Suspender temporalmente antes de cirugía o láser (retraso de cicatrización).
En pediatría, es tratamiento de elección en angiofibromas y linfangiomas refractarios, con eficacia y seguridad documentadas.

📚 BIBLIOGRAFÍA

Adams DM, et al. Everolimus in vascular anomalies and PIK3CA-related overgrowth syndromes. N Engl J Med 2023.
Greene AK, et al. mTOR inhibition in vascular and lymphatic malformations. J Am Acad Dermatol 2024.
Haemel AK, et al. Topical and oral mTOR inhibitors in tuberous sclerosis complex: long-term outcomes. Br J Dermatol 2024.
Wolverton SE. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 5ª ed., Elsevier 2023.
Bolognia JL, et al. Dermatología. 5ª ed., Elsevier 2024.

💬 RESUMEN FINAL

Everolimus es un inhibidor mTOR de nueva generación con eficacia probada en malformaciones vasculares, síndromes de sobrecrecimiento, angiofibromas faciales y dermatosis inflamatorias dependientes de mTOR.
Combina un efecto antiangiogénico, antifibrótico e inmunorregulador con un perfil farmacocinético predecible y buena tolerancia pediátrica.
En dermatología hospitalaria, representa un tratamiento dirigido y reversible, capaz de sustituir procedimientos invasivos y restaurar el equilibrio entre crecimiento, inflamación y regeneración cutánea.