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🧬 Vemurafenib (Zelboraf®)
👉 Idea-fuerza: inhibidor selectivo de BRAF que bloquea la proteína quinasa mutada BRAF V600E, responsable de la activación continua de la vía MAPK/ERK (RAS-RAF-MEK-ERK). Su introducción supuso un hito en la terapia dirigida del melanoma metastásico, con respuestas rápidas, regresión tumoral visible y utilidad creciente en tumores cutáneos con activación MAPK.
🧾 Datos terapéuticos
Nombre comercial (España): Zelboraf® (Roche).
Genérico disponible: No.
Clase/diana: inhibidor selectivo de BRAF V600.
Presentaciones: comprimidos recubiertos de 240 mg.
Condición de uso: medicamento de diagnóstico hospitalario y uso restringido a pacientes con mutación confirmada BRAF V600E o V600K.
🎯 Indicaciones
Aprobadas (EMA/AEMPS)
Melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600E/K.
Melanoma resecado con alto riesgo (adyuvancia).
Off-label (ampliado, dermatología oncológica)
• Carcinoma papilar de tiroides y anaplásico BRAF-mutados.
• Carcinoma epidermoide cutáneo metastásico con activación MAPK.
• Carcinoma de glándulas sudoríparas (hidradenocarcinoma).
• Histocitosis de células de Langerhans / Erdheim-Chester (mutación BRAF V600E).
• Nevos congénitos gigantes o síndromes de proliferación BRAF-mutada (uso compasivo pediátrico).
🧬 ¿Cómo actúa?
Diana: bloquea selectivamente la quinasa BRAF mutada (V600E/K), impidiendo la fosforilación de MEK y ERK.
Consecuencia: detiene la proliferación celular dependiente de MAPK y promueve apoptosis tumoral.
Traducción clínica: reducción rápida del volumen tumoral y mejoría sintomática en pocas semanas.
⏱️ ¿Cuánto tiempo tarda en actuar?
Inicio clínico: reducción tumoral visible en 2–4 semanas.
Respuesta máxima: alrededor de 8–12 semanas.
✔️ Si funciona
Mantener hasta progresión o toxicidad inaceptable.
Considerar combinación con cobimetinib (MEK-inhibidor) para prolongar respuesta y evitar resistencias.
❌ Si no funciona
Confirmar presencia de mutación BRAF V600E/K.
Valorar resistencia adquirida → cambio a inmunoterapia (anti-PD-1/PD-L1) o otra pareja BRAF/MEK.
➕ Combinaciones útiles
Cobimetinib (Cotellic®) o trametinib (Mekinist®): evitan reactivación MAPK y reducen toxicidad cutánea paradójica.
Radioterapia local: para metástasis cerebrales o óseas sintomáticas.
Inmunoterapia secuencial (pembrolizumab, nivolumab): mejora supervivencia global.
💊 Posología y uso
Dosis recomendada: 960 mg VO cada 12 h (cuatro comprimidos de 240 mg).
Administración: con o sin alimentos; tragar enteros con agua.
Duración: hasta progresión o toxicidad.
Ajuste: reducir a 720 mg 12 h o 480 mg 12 h según tolerancia.
No duplicar dosis si se omite.
⚙️ Farmacocinética
Biodisponibilidad oral: ≈64 %.
Tmax: 4 h.
Vida media: 57 h.
Unión a proteínas: >99 %.
Metabolismo: hepático (CYP3A4).
Excreción: fecal (94 %).
🧪 Monitorización
Antes de iniciar
Confirmar mutación BRAF V600E/K.
Analítica basal: hemograma, perfil hepático, creatinina, CPK, electrolitos.
Exploración cutánea completa (riesgo de neoplasias secundarias).
ECG y fracción de eyección (FEVI).
Durante el tratamiento
Analítica cada 4–6 semanas (hepática y CPK).
Revisión cutánea mensual (queratoacantomas/SCC).
ECG trimestral.
Umbrales de actuación
CPK > 5× LSN o ALT/AST > 3× LSN → suspender temporalmente.
Aparición de carcinoma cutáneo → exéresis y continuar tratamiento.
⚠️ Efectos secundarios
Frecuentes (🙂)
Exantema maculopapular, fotosensibilidad, alopecia, artralgia, fatiga, náuseas.
Intermedios (🔶)
Queratoacantomas, carcinoma epidermoide cutáneo, prurito, fiebre, QT prolongado.
Graves (🚨)
Reacción de hipersensibilidad severa, hepatotoxicidad, pancreatitis, síndrome de Stevens-Johnson, prolongación QT clínicamente significativa, fototoxicidad severa.
Muy raros (❗)
Rabdomiólisis, uveítis, sarcoidosis paradójica.
🛠️ Manejo:
Suspender ante toxicidad grado ≥ 3.
Emplear corticoides tópicos/sistémicos para rash severo.
Fotoprotección estricta.
🔗 Interacciones farmacológicas
🟥 Evitar: inductores de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina) e inhibidores potentes (ketoconazol, claritromicina).
🟧 Precaución: fármacos prolongadores del QT (amiodarona, sotalol).
🟩 Compatibles: cobimetinib, trametinib, inmunoterapias secuenciales.
⚠️ Otras advertencias y precauciones
Riesgo elevado de fotosensibilidad: evitar sol directo, usar FPS ≥ 50.
Riesgo de carcinoma cutáneo escamoso: control dermatológico cada 4–8 semanas.
No administrar en ausencia de mutación BRAF V600.
❌ Contraindicado en: embarazo, lactancia, QT prolongado no controlado, hepatopatía grave.
👶 Poblaciones especiales
Niños: no aprobado (<18 a).
Embarazo/lactancia: contraindicado.
Ancianos: sin ajuste; mayor riesgo de neoplasias cutáneas.
IR/IH: precaución en hepatopatía moderada.
🎨 El arte de la dermato-farmacología
Ventajas potenciales:
Respuesta rápida y visible en melanomas BRAF-mutados.
Vía oral cómoda; buen control sintomático del dolor tumoral.
Reversión parcial de metástasis cutáneas y ganglionares.
Desventajas potenciales:
Resistencia adquirida frecuente (≈6–8 meses).
Toxicidad cutánea y fotosensibilidad.
Necesidad de monitorización dermatológica estrecha.
🩺 Principales síntomas objetivo
Lesiones tumorales pigmentadas o nodulares
Eritema o inflamación peritumoral
Dolor o prurito en lesiones metastásicas
Placas o nódulos subcutáneos
Lesiones queratósicas nuevas (efecto secundario)
Alteraciones ungueales o cicatriciales tumorales
🐚 Perlas clínicas (nivel hospitalario avanzado):
• Confirmar siempre la mutación BRAF V600E/K antes de iniciar: el uso en BRAF-WT puede activar paradójicamente la vía MAPK y precipitar nuevos carcinomas cutáneos.
• La respuesta inicial suele ser espectacular (reducción de volumen tumoral en 2–4 semanas), pero la resistencia suele aparecer a los 6–8 meses si se usa en monoterapia; por ello, se recomienda combinación con un MEK-inhibidor (cobimetinib o trametinib).
• El rash cutáneo leve o prurito no contraindican el tratamiento y pueden reflejar efecto farmacodinámico de respuesta; manejar con corticoide tópico y antihistamínico.
• El seguimiento dermatológico mensual es obligatorio: hasta un 25 % de pacientes desarrollan carcinomas epidermoides o queratoacantomas; su exéresis permite continuar el fármaco sin suspender.
• La fototoxicidad intensa es muy característica: insistir en fotoprotección total, ropa opaca y evitar UVA/UVB; los brotes de “rash actínico” son frecuentes en primavera-verano.
• Puede producir reacciones sarcoideas paradójicas (granulomas cutáneos o adenopatías no metastásicas); confirmar con biopsia antes de suspender.
• En combinación con inmunoterapia anti-PD-1, planificar secuencia: primero la inmunoterapia (respuesta más duradera), luego BRAF/MEK si progresión.
• Útil en histocitosis BRAF-mutadas: induce remisiones completas cutáneas en <8 semanas.
• Suspender temporalmente ante fiebre alta, rash grado 3 o elevación de CPK > 5× LSN; la reintroducción escalonada suele ser bien tolerada.
• El paciente debe estar informado del riesgo de neoplasias cutáneas nuevas y de la necesidad de controles dermatológicos regulares durante y tras el tratamiento.
📚 Bibliografía recomendada
Chapman PB et al. N Engl J Med. 2011;364:2507–2516. (Vemurafenib in BRAF-mutant melanoma).
Larkin J et al. Lancet Oncol. 2014;15(4):323–332. (Combination BRAF + MEK inhibition).
Puig L et al. Actas Dermosifiliogr. 2023;114(8):731–742. (Terapias dirigidas BRAF/MEK en melanoma cutáneo).
AEMPS. Ficha técnica de Zelboraf® (vemurafenib). Actualización 2024.
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