⚙️ STATs – La segunda mitad del eje JAK-STAT

💡 Idea-fuerza
Si los JAK son los interruptores, los STAT son los mensajeros.
Una vez activados por los JAK, los STAT se fosforilan, se dimerizan y viajan al núcleo para encender o apagar genes.
Cada dímero JAK activa un conjunto concreto de STATs, y cada STAT escribe un “dialecto” inflamatorio distinto.
Conocer cuál domina permite anticipar la respuesta cutánea, la eficacia del fármaco y los posibles escapes terapéuticos.

🧬 Mecanismo esencial

1️⃣ La citocina se une a su receptor específico en la membrana.
2️⃣ Los JAK acoplados (JAK1, JAK2, JAK3 o TYK2) se trans-fosforilan entre sí.
3️⃣ Se fosforilan residuos de tirosina en el dominio intracitoplasmático del receptor, generando un anclaje para STATs.
4️⃣ Los STAT se acoplan mediante su dominio SH2.
5️⃣ Una vez fosforilados, los STAT forman dímeros (homo o heterodímeros STAT-STAT) que determinan la naturaleza del mensaje inflamatorio.
6️⃣ El dímero entra al núcleo y se une a secuencias específicas de ADN (GAS o ISRE), modulando la transcripción de genes de inflamación, apoptosis, regeneración o diferenciación epidérmica.

Cada combinación JAK-STAT produce una firma genómica única, tan precisa como una huella digital.

🧩 Principales STAT y su huella inflamatoria cutánea

STAT1 → Firma interferón / Th1 / inflamación citotóxica fría.

• Activado por IFN-γ y IFN-α/β (vía JAK1 + JAK2 o JAK1 + TYK2).
• Induce CXCL9-10-11, HLA-DR, ICAM-1 y caspasa-1 → defensa antiviral y daño queratinocitario.
• Predomina en lupus cutáneo, vitíligo, dermatomiositis y liquen plano.
• Inhibición funcional con TYK2 o JAK1 → atenúa el daño sin abolir defensa antiviral.

STAT2 → Firma antiviral pura.

• Forma el heterodímero STAT1-STAT2, asociado a IRF9.
• Regula los ISG (Interferon-Stimulated Genes) en respuesta a IFN-α/β.
• Papel clave en lupus, vasculitis interferónicas, esclerodermia.

STAT3 → Firma IL-6 / IL-23 / Th17 / inflamación caliente.

• Activado por JAK1 + JAK2 o JAK2 + TYK2.
• Induce IL-17, IL-22, VEGF, S100A7-A9 y proteínas de fase aguda.
• Núcleo fisiopatológico de la psoriasis, dermatitis seborreica, LPP/AFF y neutrofílicas.
• Bloqueo funcional con TYK2 o JAK2 → descenso rápido de IL-23 / IL-17A/F.

STAT4 → Firma IL-12 / IFN-γ / polarización Th1 clásica.

• Activado por JAK2 + TYK2.
• Determina diferenciación de Th1 y secreción de IFN-γ.
• Asociado a lupus, morfea, dermatomiositis juvenil.
• Modulado indirectamente por inhibidores TYK2.

STAT5A/B → Firma IL-2 / IL-15 / proliferación y memoria linfocitaria.

• Activado por JAK1 + JAK3.
• Favorece expansión de T efectoras, Treg y NK.
• Implicado en alopecia areata, vitíligo activo, liquen plano.
• Inhibición con JAK3 modula el eje sin afectar la médula ósea.

STAT6 → Firma IL-4 / IL-13 / Th2 / picor y barrera.

• Activado por JAK1 + JAK3 o JAK1 + TYK2.
• Estimula IgE, periostina, TSLP y quimiocinas eosinofílicas.
• Rasgo definitorio de dermatitis atópica, eccema crónico y prurigo nodular.
• Se atenúa con inhibidores JAK1 selectivos (abrocitinib, upadacitinib).

🧩 Dímeros STAT más relevantes y su significado funcional

• STAT1-STAT1 (homodímero): defensa antiviral clásica, apoptosis queratinocitaria.
• STAT1-STAT2: complejo ISGF3 (con IRF9) → respuesta interferónica tipo I.
• STAT3-STAT3: inflamación proliferativa (psoriasis, regeneración).
• STAT3-STAT1: inflamación mixta (lupus subagudo, rosácea papulopustulosa).
• STAT5A-STAT5B: expansión linfocitaria y memoria inmunológica.
• STAT6-STAT6: atopia pura y prurito.
• STAT6-STAT3: transición Th2-Th17, patrón mixto de eccema-psoriasiforme.
• STAT4-STAT1: Th1 pleno, autoinmunidad dirigida con daño tisular.

Cada dímero STAT actúa como un modo inflamatorio:
• Los homodímeros representan patrones inmunitarios puros.
• Los heterodímeros marcan zonas híbridas o de transición inmunológica.
Su coexistencia explica por qué una misma piel puede parecer atópica, psoriasiforme y liquenoide a la vez.

⚕️ Lectura práctica

• STAT1 alto → dermatosis mediadas por IFN → TYK2 o JAK1.
• STAT3 dominante → inflamación epidérmica / Th17 → TYK2 o JAK2.
• STAT5 → autoinmunidad linfocitaria (AA, vitíligo) → JAK3.
• STAT6 → eccema / atopia / prurito → JAK1.
• STAT4 → autoinmunidad profunda → TYK2.

El patrón STAT activado predice qué inhibidor JAK será eficaz y qué escape inflamatorio puede emerger.
Cuando un eje alternativo se activa, surge el “escape STAT” (por ejemplo, rebrote Th17 tras frenar STAT6).

🐚 Perlas clínicas

• Los JAK son interruptores, los STAT son teclas de piano: juntos componen la melodía inflamatoria.
• STAT1 y STAT3 dominan los polos térmicos: inflamación fría (IFN) y caliente (IL-6/23).
• STAT6 gobierna el picor y la hipersensibilidad cutánea; su control mejora el sueño antes que las lesiones.
• STAT5 conserva la memoria inmunológica: al suspender JAK3, el recuerdo autoinmune reaparece.
• STAT2-STAT1 protegen frente a virus; su bloqueo excesivo predispone a herpes zóster.
• Los heterodímeros STAT6-STAT3 explican los fenotipos mixtos atópico-psoriasiformes con dupilumab.
• Bloquear el JAK correcto es intervenir antes de que el STAT grite: silenciar la traducción del mensaje inflamatorio.

🧭 Resumen integrador

El eje JAK-STAT es un lenguaje inmunológico.
Los JAK detectan el mensaje extracelular.
Los STAT lo escriben en el ADN, decidiendo qué genes se expresan y cuáles callan.
Modificar los STAT equivale a reescribir el guion inflamatorio de la piel.
Cada dímero STAT es una nota distinta de la sinfonía inmunitaria; suprimir uno cambia toda la melodía.
Los inhibidores JAK deben entenderse como moduladores epigenéticos funcionales, capaces de redefinir la identidad celular y restaurar el equilibrio inmunocutáneo.

La nueva frontera de la dermatofarmacología de precisión será cartografiar los perfiles STAT de cada dermatosis y afinar la terapia como un compositor que ajusta cada cuerda del sistema inmunitario cutáneo.