Capítulo 16. Proliferación y Diferenciación Queratinocítica

🧭 Introducción – El queratinocito como “neurona cutánea”

El queratinocito no es un ladrillo: es sensor, efector e intérprete del microambiente. Percibe UV, pH, temperatura, estiramiento, microorganismos y estrés; responde con citocinas, neuropéptidos y lípidos; y decide entre dividirse o diferenciarse. En piel sana, su ciclo dura ~28 días: proliferación basal → diferenciación suprabasal → cornificación terminal. Cuando el ritmo se rompe, la epidermis pierde su arquitectura y aparecen hiperplasia, paraqueratosis o atrofia.

💡 Idea-fuerza: La enfermedad cutánea no surge por “exceso” de queratinocitos, sino por la pérdida de su ritmo biológico.

🧬 1️⃣ Regulación fisiológica del ciclo queratinocítico

Zona basal (decisión proliferar/adhesión).
– Células madre en nicho α6β4–laminina-332, gobernadas por EGFR–MAPK, Wnt/β-catenina y Notch.
– Gradiente de Ca²⁺ bajo; alta expresión de p63 (isoformas ΔNp63) mantiene potencial proliferativo.
– La contacto-inhibición y la integridad de la lámina basal limitan la mitosis.

Suprabasal (programa de diferenciación).
– Activación escalonada de K1/K10, involucrina, TGM1, envuelta córnea; p63 desciende, Notch sube.
– Formación de gránulos de queratohialina; síntesis de filagrina y loricrina.

Estrato córneo (cornificación terminal).
– Corneocitos anucleados + matriz lipídica (ceramidas, colesterol, AG) sellan la piel.
– Manto ácido (pH 4,5–5,5) sostiene proteasas/lipasas y defensa antimicrobiana.

Moduladores clave.
– Vitamina D (calcitriol): favorece diferenciación (↑ loricrina/filagrina).
– Retinoides: frenan terminalidad y promueven renovación controlada.
– TGF-β: frena proliferación basal, favorece maduración terminal.
– Ca²⁺: gradiente ascendente = reloj del programa.

💬 Perla clínica: EGFR impulsa, TGF-β frena, Ca²⁺ organiza y vitamina D perfecciona.

⚙️ 2️⃣ Mecanismos de disfunción – cuando la epidermis pierde el compás

Hiperproliferación
– Exceso IL-17/IL-22/TNF-α → STAT3/NF-κB activos → mitosis basal acelerada.
– Fenotipo: acantosis, paraqueratosis, angiogénesis y escama.
– Ejemplos: psoriasis, eccema crónico, queratosis actínica.

Queratinización defectuosa
– Déficit filagrina/loricrina/TGM1 → corneocitos frágiles y barrera disfuncional.
– Ejemplos: ictiosis vulgar, DA.

Cornificación prematura / reactiva
– Inducción precoz de K6/K16/K17 → hiperqueratosis reactiva y descamación persistente.
– Ejemplos: callosidades, liquen simple crónico (LSC), LPP.

Hipoproliferación (atrofia)
– Exceso TGF-β o corticoides tópicos crónicos → epidermis delgada, translúcida.
– Ejemplo: atrofia esteroidea, piel senil.

💡 Idea-fuerza: Hiperplasia y atrofia son caras opuestas de la desincronía queratinocítica.

🔬 3️⃣ Vías de señalización que marcan el ritmo

EGFR–RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK).
– Repara y estimula basal; hiperestimulación = hiperplasia.
– Anti-EGFR (cetuximab/erlotinib) desbalancean diferenciación → rash acneiforme (hiper-EGFR withdrawal en folículo).

IL-22 / STAT3 (y co-señales Th17).
– Induce K6/K16/K17, acelera recambio; central en psoriasis y queratodermias inflamatorias.
– Anti-IL-23, anti-IL-17 o JAK/TYK2 normalizan la maduración.

Notch / p63 (destino celular).
– Notch ↑ = diferenciación; p63 ↑ = proliferación; su ruptura favorece displasia/carcinogénesis.

Ca²⁺/PKC/AP-1.
– Coordina expresión tardía de proteínas de envoltura; hipocalcificación retrasa cornificación.

mTOR/AMPK–autofagia / YAP-TAZ (mecanosensores).
– mTORC1 acelera crecimiento; AMPK/autofagia favorecen reparación ordenada.
– YAP/TAZ traduce tensión mecánica en proliferación (hiperqueratosis por fricción).

Nrf2–oxidación-reducción.
– Respuesta antioxidante; protege proteínas de barrera y lípidos frente a ROS.

💬 Perla molecular: El queratinocito no obedece al reloj, sino al gradiente de señales.

🧱 4️⃣ Correlatos clínicos e histológicos

Hiperproliferación
– Acantosis, crestas elongadas, paraqueratosis, vasos dilatados papilares.
– Clínico: placa eritemato-escamosa (psoriasis), liquenificación (LSC).

Cornificación anómala
– Estrato córneo denso, núcleos retenidos, capa granular irregular.
– Clínico: escama adherente/placas ictiosiformes, queratosis seborreicas con pseudoquistes córneos.

Atrofia
– Pérdida de rete, adelgazamiento, basofilia solar; piel frágil.
– Clínico: telangiectasias finas, pliegues arrugados, laceraciones fáciles.

Queratinización reactiva
– Hiperqueratosis compacta “tapando” inflamación dérmica.
– Clínico: placa gruesa “de rascado”, callo, fisuras.

💡 Idea-fuerza: La histología del queratinocito es su biografía: cómo vivió, se diferenció y murió.

🧰 5️⃣ Estrategias terapéuticas – sincronizar el ciclo epidérmico

Retinoides (sistémicos/tópicos)
– Acitretina 10–25 mg/día (queratinización patológica), isotretinoína (acné/hiperplasia folicular), adapaleno 0,1–0,3 %, tazaroteno 0,045–0,1 %.
– ↓ K6/K16/K17, ↑ filagrina/loricrina, normalizan grosor y patrón granular.
– Efectos: xerosis, dislipemia, teratogenicidad → monitorización y anticoncepción (isotretinoína 1 mes; acitretina 3 años).

Vitamina D tópica (calcipotriol/calcitriol)
– ↑ diferenciación, ↓ proliferación; sinergia con corticoide.
– Útil en psoriasis, DA “seca”, disqueratosis focales.

Inhibición de ejes proproliferativos
– Anti-IL-17/IL-23/TYK2: frenan IL-22/STAT3 → normalizan espesor y cornificación en psoriasis y fenotipos mixtos.
– JAK tópicos/sistémicos en indicaciones seleccionadas: reducen señal Th1/Th2/Th17 que acelera recambio.

Fototerapia NB-UVB
– ↓ IL-22/STAT3, ↑ filagrina, acelera maduración córnea; puente y mantenimiento.

Péptidos / factores de crecimiento
– GHK-Cu: microambiente de reparación, ↑ filagrina/loricrina, mejora textura y cohesión.
– EGF en bajas dosis y tiempos controlados para reepitelización postprocedimiento (evitar hiperestimulación sostenida).

Niacinamida / Pantenol
– ↑ ceramidas, ↓ citoquinas, ↓ TEWL; mejoran grosor funcional y tolerancia a activos.

💬 Perla terapéutica: La epidermis se cura cuando división y diferenciación vuelven a bailar al mismo tiempo.

🤝 6️⃣ Combinaciones racionales y coadyuvantes

– Retinoide + vitamina D: regulación dual (proliferación y diferenciación).
– NB-UVB + IL-23: maduración rápida + persistencia; ideal para desintensificar.
– Antioxidantes (E, resveratrol, CoQ10): neutralizan ROS, protegen proteínas de barrera.
– Postbióticos/omega-3: modulan indirectamente el eje inflamatorio queratinocitario.
– Barrera 3:1:1 + pH 4,5–5,5: precondicionan la piel para tolerar el plan.

💡 Idea-fuerza: Controlar la epidermis no es pararla: es enseñarle a regenerarse sin miedo.

🧪 7️⃣ Biomarcadores y medidas de resultado (si cambian decisiones)

– Ki-67 (proliferación basal), pSTAT3 (Th17/IL-22 activo), K16/K17 (cornificación reactiva).
– Filagrina/loricrina (IHQ) y TGM1 en disqueratosis.
– TEWL, corneometría, pH como “vitales” de barrera.
– Dermosocopia: red blanquecina + vasos puntiformes (psoriasis); tapón córneo/comedón (hiperqueratosis folicular).

🧭 8️⃣ Microalgoritmos por escenario (acción rápida)

A. Psoriasis hiperproliferativa con escama gruesa

1. Anti-IL-17 (velocidad) o IL-23 (durabilidad).
   
   

2. Calcipotriol/betametasona tópica en placas índice.
   
   

3. NB-UVB si placas residuales.
   
   

4. Desintensificar a 6–12 meses con IL-23 + barrera.
   
   

B. Ictiosis vulgar / DA con xerosis marcada

1. Emoliente 3:1:1 + urea 5–10 %.
   
   

2. Niacinamida 4–5 %; calcitriol focal.
   
   

3. Valorar postbióticos; educación en pH y frecuencia de lavado.
   
   

4. Brote DA: IL-4Rα o JAK1 según perfil; volver a mantenimiento de barrera.
   
   

C. LSC / LPP (hiperqueratosis reactiva)

1. Corticoide potente o tacrolimus según zona.
   
   

2. Tazaroteno nocte en placas licuefactas (si tolerado).
   
   

3. Fototerapia focal si recalcitrante.
   
   

4. Neuromodulación del prurito (antipruriginosos tópicos, hábitos de rascado).
   
   

D. Queratosis actínica hiperqueratósica

1. Debulking mecánico/queratolítico (ác. salicílico/láctico).
   
   

2. 5-FU o imiquimod según campo; o PDT.
   
   

3. Antioxidantes y fotoprotección estricta.
   
   

4. Seguir lesiones de alto riesgo (dermatoscopia/biopsia).
   
   

E. Rash por anti-EGFR

1. Doxiciclina 100 mg/12 h + emoliencia y fotoprotección.
   
   

2. Tópicos antiinflamatorios suaves; evitar decapantes.
   
   

3. Educar: brote precoz ≠ alergia; suele predecir respuesta oncológica.
   
   

🛡️ 9️⃣ Seguridad y monitorización

– Retinoides sistémicos: lípidos, GPT, embarazo/anticoncepción; mucocutánea y ocular.
– Vitamina D tópica: vigilar hipercalcemia si campo amplio/prolongado.
– JAK/TYK2: hemograma, lípidos, riesgo CV/TEV según perfil.
– NB-UVB: control de fototipo, historial oncológico cutáneo, dosis acumuladas.

⚖️ Conclusión – El ritmo biológico del queratinocito como diana terapéutica

Piel sana = renovación sin perder estructura. Hiperplasia, paraqueratosis o atrofia son errores de comunicación intracelular. La meta moderna no es “parar la mitosis”, sino reeducar el ciclo: permitir proliferar donde falta, frenar donde sobra y consolidar la diferenciación como final programado, no forzado.

💡 Idea-fuerza final: El queratinocito no necesita disciplina: necesita ritmo.

En una frase: El tratamiento ideal no “controla” la epidermis: le recuerda cómo ser epidermis otra vez.