A1 – OX40–OX40L (CD134–CD252)

Subeje coestimulador del Eje Th2 / Módulo de memoria inflamatoria y perpetuación alérgica 🪶

🧭 Posición inmunológica

🔁 Pertenece a: Eje 1 (Th2 / JAK1–JAK3)
↔ Conexiones: Eje 4 (Th22) y Eje 8 (Treg)

El subeje OX40–OX40L es un módulo coestimulador de la familia TNFR (Tumor Necrosis Factor Receptor) que no inicia la inflamación, pero la consolida y la perpetúa.
Actúa como un “botón de memoria inmunológica” en los linfocitos Th2 y Tfh, manteniendo su supervivencia mucho después de que desaparezca el estímulo inicial.
Su sobreexpresión cutánea es uno de los rasgos diferenciales de la dermatitis atópica crónica, el eccema persistente y el prurigo nodularis.

El subeje OX40–OX40L es el eco inmunológico de la piel: una vez activado, sigue hablando incluso cuando el alérgeno ya no está.

🧩 Fisiopatología narrativa

Durante una respuesta tipo 2 aguda, las células dendríticas inducidas por TSLP o IL-33 expresan OX40L (CD252) en su superficie.
Esta molécula interactúa con su receptor OX40 (CD134) en los linfocitos Th2 activados, generando una potente señal coestimuladora dependiente de NF-κB y STAT6.
El resultado es la expansión clonal y la supervivencia prolongada de los linfocitos Th2 de memoria, que continúan produciendo IL-4, IL-13 e IL-31 incluso en ausencia de antígeno.

Al mismo tiempo, OX40L inhibe parcialmente la función supresora de los linfocitos Treg (FOXP3⁺), rompiendo el equilibrio entre inflamación y tolerancia.
Esta interacción explica por qué algunos pacientes atópicos mantienen brotes de eccema incluso con la barrera cutánea restaurada: el sistema inmunitario “recuerda” estar inflamado.

⚙️ Vías intracelulares y mediadores

• OX40 (CD134) → expresado en linfocitos Th2, Th9, Tfh, memoria.
  
  

• OX40L (CD252) → expresado en células dendríticas, queratinocitos activados y endotelio.
  
  

• Vías de señalización: NF-κB, PI3K–Akt, STAT6.
  
  

• Moléculas asociadas: TRAF2, TRAF5, GATA3, Bcl-xL.
  
  

Consecuencia molecular: aumento de IL-4, IL-13, IL-31, reducción de IL-10 y FOXP3.
Conexión tisular: refuerzo de inflamación dérmica, prurito persistente y fibrosis epidérmica leve (Th22 compartido).

🧫 Células y tejidos implicados

Células dendríticas (CD11c⁺): expresan OX40L tras estimulación con TSLP/IL-33.
Linfocitos Th2 y Tfh: expresan OX40 y se activan crónicamente.
Treg: suprimidos por la señal OX40–OX40L.
Queratinocitos y endotelio: inducen OX40L en presencia de IL-4/IL-13.

🩺 Patologías asociadas

• Dermatitis atópica crónica (eje Th2 persistente).
  
  

• Prurigo nodularis (IL-31 + OX40L sobreexpresados).
  
  

• Liquen simple crónico (inflamación Th2-Th22 mantenida).
  
  

• Eccema de manos crónico (hiperexpresión OX40L epidérmica).
  
  

• Asma cutáneo-bronquial combinado (DA + asma).
  
  

• Fenotipos de recidiva post-dupilumab (por escape de memoria Th2 vía OX40L).
  
  

💊 Terapias dirigidas

1. Anticuerpos anti-OX40/OX40L (bloqueo directo):

• Amlitelimab (KHK4083): anti-OX40L humano; fase III (2025). Reduce Th2 de memoria y Tfh; mejora DA moderada-grave con una sola dosis mensual.
  
  

• Telazorlimab (GBR830): anti-OX40; fase II completada; eficacia moderada pero duradera.
  
  

2. Inhibición indirecta:

• Dupilumab / Tralokinumab: reducen IL-4/13, que inducen OX40L.
  
  

• JAK1-selectivos (Abrocitinib / Upadacitinib): disminuyen STAT6 y NF-κB, reduciendo la señal OX40.
  
  

• Fototerapia NB-UVB: modula expresión de OX40L en queratinocitos.
  
  

⚙️ Estrategia clínica

Fase inflamatoria activa: JAK1 o anti-IL-4Rα (control rápido).
Fase de consolidación: anti-OX40L (Amlitelimab/Telazorlimab) para desactivar memoria Th2.
Fase de mantenimiento: restauración de barrera + fototerapia NB-UVB.
Fenotipo mixto Th2–Th22: anti-OX40L + antifibrótico (Nintedanib).

⚠️ Precauciones

• Amlitelimab: controlar infecciones respiratorias leves o reactivación herpética.
  
  

• JAKs + anti-OX40L: usar con intervalo temporal (no concomitante) para evitar inmunosupresión excesiva.
  
  

• Evitar uso prolongado de corticoides tópicos durante la inducción de anti-OX40L (interfieren con señalización de memoria).
  
  

🧠 Resumen visual (A1)

TSLP / IL-33 ↑ → Dendrítica (OX40L⁺) → Th2 (OX40⁺)
⬇
NF-κB + STAT6 → IL-4 / IL-13 / IL-31 ↑ → inflamación persistente
⬇
Inhibición Treg (IL-10 ↓ / FOXP3 ↓)
⬇
Memoria Th2 → eccema crónico / prurigo
🎯 Bloqueo eficaz: Amlitelimab / Telazorlimab ± JAK1 selectivos.

💡 Conclusión

El subeje A1 (OX40–OX40L) es el mecanismo de memoria y persistencia del Eje Th2.
Su activación explica por qué la dermatitis atópica y el eccema crónico reaparecen incluso tras terapias biológicas exitosas: la inflamación “aprende a quedarse”.
Bloquearlo no es solo apagar el brote, sino borrar la memoria cutánea de la inflamación tipo 2.
Cuando el OX40L se silencia, la piel deja de recordar que alguna vez estuvo enferma.