Selectividad real vs funcional de los inhibidores JAK

⚙️ Selectividad real vs funcional de los inhibidores JAK

💡 Idea-fuerza
Ningún inhibidor JAK es tan selectivo como promete su prospecto.
La selectividad real (enzimática, in vitro) y la selectividad funcional (tisular, in vivo) son dos mundos distintos que raramente coinciden.
En el laboratorio, una molécula puede parecer precisa y monofocal; en el cuerpo humano, la inflamación, los gradientes de concentración y la redundancia de citocinas distorsionan su perfil de acción.
Comprender esta diferencia permite interpretar respuestas clínicas inesperadas, anticipar toxicidades y optimizar las terapias según el contexto inmunológico del paciente.

🧬 Selectividad real
La selectividad real se define por la afinidad molecular pura del fármaco hacia el sitio catalítico de ATP de cada JAK.
Se mide en condiciones controladas, sin interferencias biológicas, evaluando parámetros como Ki o IC₅₀.
Es una medida bioquímica, estática y predictiva, útil para clasificar moléculas, pero insuficiente para anticipar el comportamiento en un organismo vivo.

Características principales:
• Evalúa la interacción directa entre molécula y enzima, sin mediación celular.
• Indica potencia enzimática pura, no funcional.
• Carece de contexto inmunológico, ya que no incorpora citocinas, proteínas reguladoras ni variabilidad tisular.

Ejemplos destacados:
Upadacitinib → afinidad 60–100× superior por JAK1 que por JAK2 o JAK3.
Abrocitinib → aún más selectivo por JAK1, con IC₅₀ nanomolar.
Deucravacitinib (TYK2) → se une al dominio regulador JH2, no al sitio de ATP, logrando una selectividad estructural real, con mínima interferencia sobre otros JAK.

Sin embargo, esta pureza se desdibuja en el organismo: en la piel y la sangre, las concentraciones cambian, las citocinas compiten y las proteínas reguladoras (SOCS, SHP, PIAS) reescriben la señal.
Así, la selectividad real se transforma en selectividad funcional, moldeada por el entorno.

⚙️ Selectividad funcional
La selectividad funcional es la que realmente importa en la práctica clínica: define cómo se comporta el inhibidor dentro de un tejido vivo.
Depende de múltiples factores biológicos dinámicos que no existen en el laboratorio:

• Dosis y exposición tisular: a mayor dosis, menor selectividad; el fármaco amplía su radio de acción.
• Redundancia de citocinas: varias citocinas comparten el mismo dímero JAK (IL-6, IFN-γ, OSM → JAK1/JAK2).
• Expresión diferencial por tipo celular: JAK1 domina en queratinocitos, JAK3 en linfocitos, JAK2 en médula ósea.
• Competencia intracelular: la regulación por STATs, SOCS o fosfatasas ajusta la sensibilidad de la señal.
• Microambiente inflamatorio: el predominio Th2, Th17 o IFN-I cambia el peso relativo de cada JAK.

Por ello, un inhibidor JAK1 selectivo puede actuar como JAK1/2 en condiciones de inflamación sistémica intensa o en dosis elevadas.

🧠 Ejemplos clínicos ilustrativos
Upadacitinib (JAK1 selectivo) → controla prurito y eczema (Th2), pero también mejora lesiones psoriásicas leves, manifestando una acción funcional JAK1 + JAK2.
Baricitinib (JAK1/2) → bloquea parcialmente STAT6, mejorando eccemas atópicos, aunque no figure entre sus indicaciones oficiales.
Ritlecitinib (JAK3/TEC) → actúa de forma dual sobre linfocitos T/NK, con alta selectividad funcional gracias a su nicho inmunológico restringido.
Deucravacitinib (TYK2 alostérico) → mantiene pureza funcional incluso in vivo, al modular el dominio JH2; representa la nueva generación de selectividad inteligente, que bloquea la conversación, no el motor.

⚕️ Consecuencias terapéuticas
• La selectividad real orienta el diseño molecular, pero la selectividad funcional determina la realidad clínica.
• Dosis altas reducen la especificidad, aumentando tanto la eficacia como la toxicidad.
• La fase inmunológica de la enfermedad (Th2, Th17, IFN-I) modifica la selectividad funcional.
• Una selectividad excesiva puede limitar la respuesta clínica en dermatosis con ejes múltiples.
• La pérdida de pureza funcional se manifiesta como citopenias, dislipemia o alteraciones hepáticas, indicadores de un terreno JAK2 o JAK1-2 sobreinhibido.

🧩 Estrategia práctica para el dermatólogo clínico
• Ajustar la dosis al fenotipo inmunitario: los cuadros mixtos Th2/Th17 pueden beneficiarse de un perfil JAK1 expandido.
• Monitorizar la tolerancia: la aparición de citopenias o dislipemia sugiere expansión hacia JAK2.
• Reevaluar la pérdida de eficacia: puede deberse a un cambio de diana inflamatoria (STAT shift), no a resistencia farmacológica.
• Evitar combinaciones innecesarias: sumar JAK1 + JAK2 sin fundamento clínico elimina la selectividad y duplica el riesgo tóxico.
• Aprovechar la plasticidad terapéutica: un mismo fármaco puede cambiar de papel según la fase evolutiva de la enfermedad.

🐚 Perlas clínicas
• La selectividad in vitro es un ideal químico; la selectividad funcional es una verdad clínica dinámica.
• A dosis altas, todos los JAK se parecen: la elegancia farmacológica se desvanece con la ambición terapéutica.
• La inflamación altera la farmacodinamia: un JAK1 puro puede comportarse como JAK1/2 híbrido en plena tormenta citocínica.
• TYK2 alostérico es el ejemplo de selectividad verdadera: bloquea la comunicación, no la energía.
• La lectura fenotípica cutánea (prurito, calor, frialdad, induración) orienta mejor que cualquier IC₅₀.
• La selectividad no es fija, es contextual: evoluciona con el estado inflamatorio del paciente.

🧭 Resumen integrador
La selectividad real es una promesa de laboratorio; la selectividad funcional, una realidad clínica cambiante.
Entre ambas se sitúa la dermatología de precisión, donde el arte no consiste en bloquear más, sino en bloquear con sentido.

El clínico debe aprender a leer los patrones del eje JAK-STAT como un idioma, reconociendo cuándo un JAK1 se comporta como JAK2, cuándo un TYK2 conserva su pureza, y cuándo conviene dejar que la fisiología retome el control.

El dermatólogo no selecciona un fármaco: elige una conversación celular que desea modular.
Y en esa elección está la frontera entre suprimir la inflamación y reeducar la piel.