STATs – La segunda mitad del eje JAK-STAT

⚙️ STATs – La segunda mitad del eje JAK-STAT

💡 Idea-fuerza
Si los JAK son los interruptores, los STAT son los mensajeros y escribas de la célula.
Una vez activados por los JAK, los STAT se fosforilan, se dimerizan y viajan al núcleo, donde actúan como redactores de la respuesta inmunitaria. Son los encargados de traducir un estímulo extracelular en una orden genética precisa: qué proteínas producir, cuáles reprimir y durante cuánto tiempo.
Cada pareja JAK-STAT es un dialecto inmunológico con su gramática propia; comprenderlo permite anticipar la naturaleza de la inflamación, la respuesta terapéutica y los posibles escapes STAT que surgen al inhibir un eje vecino.

🧬 Mecanismo esencial
1️⃣ Unión de la citocina a su receptor específico en la membrana, provocando su dimerización o ensamblaje.
2️⃣ Trans-fosforilación de los JAK acoplados (JAK1, JAK2, JAK3 o TYK2) en residuos de tirosina.
3️⃣ Creación de sitios de anclaje intracitoplasmáticos para proteínas STAT, que reconocen los residuos fosfotirosina mediante su dominio SH2.
4️⃣ Fosforilación de los STAT, que permite su dimerización en configuraciones homo- o heterodiméricas.
5️⃣ Translocación nuclear de los dímeros STAT y unión al ADN en secuencias reguladoras GAS (Gamma Activated Sites) o ISRE (Interferon-Stimulated Response Elements).
6️⃣ Modulación transcripcional de genes implicados en inflamación, apoptosis, regeneración y diferenciación epidérmica.

Cada combinación JAK-STAT genera una firma genómica única, una huella inflamatoria tan precisa como una huella dactilar.

🧩 Principales STAT y su huella inflamatoria cutánea

STAT1 → Firma interferón / Th1 / inflamación citotóxica fría
• Activado por IFN-γ y IFN-α/β (vía JAK1 + JAK2 o JAK1 + TYK2).
• Induce CXCL9-10-11, HLA-DR, ICAM-1 y caspasa-1 → defensa antiviral y daño queratinocitario.
• Predomina en lupus cutáneo, vitíligo, dermatomiositis y liquen plano.
• Inhibición funcional con TYK2 o JAK1 → atenúa el daño sin abolir defensa antiviral.

STAT2 → Firma antiviral pura
• Forma el heterodímero STAT1-STAT2 asociado a IRF9.
• Regula los ISG (Interferon-Stimulated Genes) en respuesta a IFN-α/β.
• Papel clave en lupus, vasculitis interferónicas y esclerodermia.

STAT3 → Firma IL-6 / IL-23 / Th17 / inflamación caliente
• Activado por JAK1 + JAK2 o JAK2 + TYK2.
• Induce IL-17, IL-22, VEGF, S100A7-A9 y proteínas de fase aguda.
• Núcleo fisiopatológico de psoriasis, dermatitis seborreica, LPP/AFF y neutrofílicas.
• Bloqueo funcional con TYK2 o JAK2 → descenso rápido de IL-23 / IL-17A/F.

STAT4 → Firma IL-12 / IFN-γ / polarización Th1 clásica
• Activado por JAK2 + TYK2.
• Determina la diferenciación Th1 y la secreción de IFN-γ.
• Asociado a lupus, morfea, dermatomiositis juvenil.
• Modulado indirectamente por inhibidores TYK2.

STAT5A/B → Firma IL-2 / IL-15 / proliferación y memoria linfocitaria
• Activado por JAK1 + JAK3.
• Favorece expansión de T efectoras, Treg y NK.
• Implicado en alopecia areata, vitíligo activo, liquen plano.
• Inhibición con JAK3 modula el eje sin afectar la médula ósea.

STAT6 → Firma IL-4 / IL-13 / Th2 / picor y barrera
• Activado por JAK1 + JAK3 o JAK1 + TYK2.
• Estimula IgE, periostina, TSLP y quimiocinas eosinofílicas.
• Rasgo definitorio de dermatitis atópica, eccema crónico y prurigo nodular.
• Se atenúa con inhibidores JAK1 selectivos (abrocitinib, upadacitinib).

🧩 Dímeros STAT más relevantes y su significado funcional
• STAT1-STAT1 (homodímero) → defensa antiviral clásica, apoptosis queratinocitaria.
• STAT1-STAT2 → complejo ISGF3 (con IRF9) → respuesta interferónica tipo I.
• STAT3-STAT3 → inflamación proliferativa (psoriasis, regeneración).
• STAT3-STAT1 → inflamación mixta (lupus subagudo, rosácea papulopustulosa).
• STAT5A-STAT5B → expansión linfocitaria y memoria inmunológica.
• STAT6-STAT6 → atopia pura y prurito.
• STAT6-STAT3 → transición Th2-Th17, patrón mixto eccema-psoriasiforme.
• STAT4-STAT1 → Th1 pleno, autoinmunidad dirigida con daño tisular.

Cada dímero STAT actúa como un modo inflamatorio:
• Los homodímeros representan patrones inmunitarios puros.
• Los heterodímeros marcan zonas híbridas o de transición inmunológica.
Su coexistencia explica por qué una misma piel puede parecer atópica, psoriasiforme y liquenoide a la vez.

⚕️ Lectura práctica
• STAT1 alto → dermatosis mediadas por IFN → responde a TYK2 o JAK1.
• STAT3 dominante → inflamación epidérmica / Th17 → responde a TYK2 o JAK2.
• STAT5 → autoinmunidad linfocitaria (AA, vitíligo) → JAK3.
• STAT6 → eccema / atopia / prurito → JAK1.
• STAT4 → autoinmunidad profunda → TYK2.

El patrón STAT activado predice qué inhibidor JAK será eficaz y qué escape inflamatorio puede emerger.
Cuando un eje alternativo se activa, surge el “escape STAT” (por ejemplo, rebrote Th17 tras frenar STAT6).

🐚 Perlas clínicas
• Los JAK son interruptores, los STAT son teclas de piano: juntos componen la melodía inflamatoria.
• STAT1 y STAT3 dominan los polos térmicos: inflamación fría (IFN) y caliente (IL-6/23).
• STAT6 gobierna el picor y la hipersensibilidad cutánea; su control mejora el sueño antes que las lesiones.
• STAT5 conserva la memoria inmunológica: al suspender JAK3, el recuerdo autoinmune reaparece.
• STAT2-STAT1 protegen frente a virus; su bloqueo excesivo predispone a herpes zóster.
• Los heterodímeros STAT6-STAT3 explican los fenotipos mixtos atópico-psoriasiformes con dupilumab.
• Bloquear el JAK correcto es intervenir antes de que el STAT grite: silenciar la traducción del mensaje inflamatorio.

🧭 Resumen integrador
El eje JAK-STAT es un lenguaje inmunológico.
Los JAK detectan el mensaje extracelular.
Los STAT lo escriben en el ADN, decidiendo qué genes se expresan y cuáles callan.
Modificar los STAT equivale a reescribir el guion inflamatorio de la piel.
Cada dímero STAT es una nota distinta de la sinfonía inmunitaria; suprimir uno cambia toda la melodía.
Los inhibidores JAK deben entenderse como moduladores epigenéticos funcionales, capaces de redefinir la identidad celular y restaurar el equilibrio inmunocutáneo.

La nueva frontera de la dermatofarmacología de precisión será cartografiar los perfiles STAT de cada dermatosis y afinar la terapia como un compositor que ajusta cada cuerda del sistema inmunitario cutáneo: buscando no sólo silenciar la inflamación, sino restaurar la música original de la piel sana.