EJE 3 – Th17 / IL-23 / JAK2–TYK2 → Inflamación epidérmica y neutrofílica 🔩

EJE 3 – Th17 / IL-23 / JAK2–TYK2 → Inflamación epidérmica y neutrofílica 🔩

🧭 Introducción general

El Eje Th17 / IL-23 es el núcleo inflamatorio de la piel hiperplásica, infiltrada y descamativa.
Es el responsable de la psoriasis en todas sus formas, de la hidradenitis supurativa, de múltiples dermatosis pustulosas y de ciertos fenotipos de acné inflamatorio y rosácea neutrofílica.
A diferencia del Th2 (alérgico) o del Th1 (autoinmune), el Th17 encarna la inflamación epidérmica mediada por neutrófilos, una respuesta innata-adaptativa que protege de bacterias y hongos, pero que en exceso se vuelve destructiva y crónica.

El Th17 no ataca por error, sino por insistencia: protege tanto que acaba erosionando.

🧩 Fisiopatología narrativa

La activación del Eje Th17 se inicia en el entorno epidérmico estresado o colonizado por antígenos bacterianos (p. ej., Staphylococcus aureus, Cutibacterium acnes) o por trauma cutáneo repetido (fenómeno de Köebner).
Las células dendríticas y los macrófagos liberan IL-23, una citocina heterodimérica (p19/p40) que estimula a los linfocitos Th17.
Bajo la acción de IL-6, IL-21 y TGF-β, los linfocitos naïve CD4⁺ expresan el factor de transcripción RORγt, convirtiéndose en Th17 maduros.
Estas células segregan IL-17A, IL-17F, IL-22 y TNF-α, que actúan sobre queratinocitos, endotelio y neutrófilos, generando una cascada inflamatoria intensa y sostenida.

El resultado es un epitelio hiperproliferativo (acantosis), con abundante infiltrado neutrofílico y microabscesos superficiales.
La IL-17 induce queratinización y produce quimiocinas (CXCL1, CXCL8) que reclutan neutrófilos; la IL-22 promueve hiperplasia y disqueratosis; la IL-23 mantiene el circuito mediante retroalimentación positiva.
Este eje, fisiológicamente protector frente a infecciones, se convierte en una tormenta autoinflamatoria controlada solo al interrumpir su comunicación interna por la vía JAK2–TYK2 → STAT3.

⚙️ Subarquitectura y vías JAK-STAT

3.1 IL-23 / p19–p40 → JAK2 + TYK2 → STAT3
Eje estabilizador del linaje Th17; induce RORγt y expresión de IL-17A/F.
Moléculas: IL-23R, TYK2, STAT3, CCL20.
Fármacos: guselkumab, risankizumab, tildrakizumab, deucravacitinib (inhibidor selectivo TYK2).
🧬 El generador del linaje Th17.

3.2 IL-17A / F → ACT1 + TRAF6 → NF-κB + MAPK
Mediador principal de inflamación epidérmica y quimiotaxis neutrofílica.
Moléculas: IL-17RA/RC, TRAF6, DEFB4, S100A8/9.
Fármacos: secukinumab, ixekizumab, brodalumab, bimekizumab.
💥 La chispa que enciende el reclutamiento neutrofílico.

3.3 IL-6 → JAK1 + JAK2 → STAT3
Cofactor de diferenciación inicial Th17 y modulador sistémico.
Moléculas: IL-6R, gp130, SOCS3.
Fármacos: tocilizumab, sarilumab (off-label en psoriasis pustulosa o HS).
🌡️ La fiebre inflamatoria de base.

3.4 IL-21 → JAK1 + JAK3 → STAT3
Autocrina Th17, mantiene supervivencia clonal.
Moléculas: IL-21R, JAK1, STAT3.
Fármacos: inhibidores JAK1 (abrocitinib, upadacitinib) con modulación indirecta.

🧫 Células y mediadores principales

Dendríticas: IL-23, IL-12, TNF-α.
Th17: IL-17A/F, IL-21, IL-22.
Queratinocitos: IL-8, CXCL1, S100A7/8/9, β-defensinas.
Neutrófilos: MPO, elastasa, NETs.
Endotelio: IL-8, VEGF, E-selectina.

El resultado histológico es la placa epidérmica engrosada, con paraqueratosis y microabscesos de Munro.

🩺 Enfermedades prototipo (Eje 3)

• Psoriasis vulgar, pustulosa o eritrodérmica.
  
  

• Hidradenitis supurativa (Th17-TNF dominante).
  
  

• Artritis psoriásica (componente cutáneo-articular).
  
  

• Pustulosis palmoplantar, acné inverso, rosácea neutrofílica.
  
  

• Síndrome DITRA (defecto IL-36Ra; convergencia Th17-Innato).
  
  

En estos cuadros, el eje Th17 se combina frecuentemente con el eje innato IL-1–IL-36–TNF, dando lugar a formas mixtas y brotes de hiperinflamación neutrofílica.

💊 Terapias dirigidas (Eje 3)

Bloqueo de IL-23:

• Guselkumab, Risankizumab, Tildrakizumab → inhiben p19; remisiones prolongadas y perfil de seguridad excelente.
  
  

• Deucravacitinib (TYK2) → inhibidor oral selectivo TYK2; actúa aguas abajo de IL-23 y IFN-I.
  
  

Bloqueo de IL-17:

• Secukinumab, Ixekizumab → anti-IL-17A.
  
  

• Bimekizumab → anti-IL-17A/F dual, mayor potencia en placas refractarias.
  
  

• Brodalumab → anti-IL-17RA, bloqueo completo del receptor.
  
  

Modulación de IL-6 y JAK:

• Tocilizumab → útil en pustulosis o HS sistémica.
  
  

• Abrocitinib / Upadacitinib → JAK1 selectivos, moduladores de IL-6/21; opción oral en inflamación mixta.
  
  

Combinaciones posibles:
IL-17 + IL-23 → sinergia en psoriasis pustulosa refractaria.
JAK + anti-IL-23 → casos con componente sistémico o artropático.

🧴 Medidas complementarias

Control del peso y del síndrome metabólico (IL-6–leptina).
Reducción del tabaquismo y dieta antiinflamatoria.
Evitar infecciones estreptocócicas o traumas repetidos.
Terapias tópicas coadyuvantes: calcipotriol, inhibidores PDE-4, fototerapia NB-UVB.

⚙️ Estrategias prácticas

Inicio: anti-IL-17 o IL-23 según morfología y velocidad requerida (IL-17 actúa más rápido).
Mantenimiento: IL-23 o TYK2 → intervalos amplios y control prolongado.
Brotes neutrofílicos: añadir anti-IL-1 (anakinra) o anti-TNF.
Hidradenitis: enfoque combinado anti-IL-17 + control metabólico.

⚠️ Seguridad y precauciones

• Riesgo leve de infecciones mucocutáneas por Candida con IL-17 bloqueadores.
  
  

• Monitorizar perfil lipídico y transaminasas con TYK2 o JAK.
  
  

• En HS: vigilar supresión inmunitaria combinada.
  
  

• Vacunación frente a hepatitis B y VPH antes de biológico sistémico.
  
  

🧠 Resumen visual (Eje 3)

IL-23 ↑ → JAK2 + TYK2 → STAT3 → Th17 activo
⬇
IL-17A/F → NF-κB + MAPK → CXCL1/8 → neutrófilos
⬇
IL-22 → hiperplasia epidérmica
🎯 Bloqueo eficaz: anti-IL-17, anti-IL-23 o inhibidor TYK2.

💡 Conclusión

El Eje 3 (Th17 / IL-23) es la vía del epitelio inflamado, grueso y brillante.
Actúa como un sistema de defensa que se niega a apagarse, reclutando neutrófilos incluso cuando no hay infección.
Bloquear IL-17, IL-23 o TYK2 no significa frenar la inmunidad, sino recordarle al epitelio que la guerra terminó.
Cuando el Th17 se silencia, la piel se normaliza, el eritema se apaga y el paciente vuelve a sentirse en su piel.