Etiopatogenia

☀️ Algoritmo 4.0 – Etiopatogenia de las Queratosis Actínicas (QA)

👉 Objetivo: comprender los mecanismos biológicos, genéticos e inmunológicos implicados en la génesis y progresión de las queratosis actínicas, para orientar estrategias de prevención y tratamiento efectivas.

🧬 1. Concepto general

Las queratosis actínicas (QA) son lesiones epidérmicas intraepiteliales derivadas de queratinocitos fotoalterados por exposición crónica a radiación ultravioleta (UV).
Representan un continuo histopatológico entre la epidermis fotoenvejecida y el carcinoma epidermoide cutáneo (CEC), constituyendo un marcador clínico del daño solar acumulado y un precursor directo del cáncer cutáneo no melanoma.

💡 Idea-fuerza: cada QA visible es solo la “punta del iceberg” de un campo de cancerización subclínico, donde coexisten clones de queratinocitos con mutaciones acumulativas (p53, NOTCH1, RAS, CDKN2A).

☀️ 2. Radiación ultravioleta: agente causal principal

🔹 2.1 Radiación UVB (290–320 nm)

→ Produce daño directo del ADN mediante formación de dímeros de pirimidina (CPD y 6-4PP).
→ Origina mutaciones UV-signature (C→T / CC→TT), típicas de las QA.
→ Inactiva el gen TP53, alterando el control del ciclo celular y la apoptosis.

🔹 2.2 Radiación UVA (320–400 nm)

→ Penetra hasta dermis, causando estrés oxidativo y daño indirecto del ADN.
→ Genera especies reactivas de oxígeno (ROS) → oxidación de bases (8-oxoGuanina).
→ Induce mutaciones en NOTCH1, HRAS, CDKN2A.

🔹 2.3 Exposición acumulada y fotoenvejecimiento

→ Riesgo progresivo con edad, fototipo I–III, exposición laboral o recreativa prolongada.
→ Potenciada por calor crónico, radiación infrarroja, tabaco y contaminantes atmosféricos.

💡 Perla fisiopatológica: la radiación UV altera no solo el ADN, sino también la inmunovigilancia cutánea, reduciendo la capacidad de eliminar clones mutados.

🧪 3. Daño molecular y alteraciones genéticas clave

🔹 3.1 Mutaciones iniciales

→ TP53: pérdida del control de ciclo y apoptosis.
→ NOTCH1/2: bloqueo de diferenciación epidérmica y proliferación basal persistente.
→ CDKN2A (p16INK4a): silenciamiento epigenético → activación incontrolada de la transición G1/S.
→ HRAS / KRAS: activación de vías MAPK y PI3K/AKT → crecimiento clonal de queratinocitos alterados.

🔹 3.2 Daño mitocondrial y estrés oxidativo

→ Disfunción mitocondrial → exceso de ROS → daño proteico, lipídico y ADN mitocondrial.
→ Activación de metaloproteinasas (MMP-1, MMP-9) → degradación de colágeno y elastosis solar.

🔹 3.3 Alteraciones epigenéticas

→ Hipermetilación de promotores de genes supresores (p16, RASSF1A).
→ MicroARN (miR-21, miR-203): facilitan proliferación e invasividad.
→ Activación sostenida de NF-κB, STAT3 y EGFR, ejes clave de inflamación y proliferación.

💡 Perla molecular: la inmunotinción para p53 revela mosaicos clonales en piel aparentemente sana — prueba de un campo actínico activo aún no clínicamente visible.

🧫 4. Mecanismos celulares e inmunológicos

🔹 4.1 Displasia queratinocítica

→ Queratinocitos con pleomorfismo nuclear, hipercromasia y desorganización arquitectural.
→ Incremento del índice proliferativo (Ki-67) y pérdida de polaridad basal.

🔹 4.2 Alteración de la apoptosis

→ Mutaciones en TP53 y sobreexpresión de BCL-2 → supervivencia de células dañadas.
→ Disminución de BAX y resistencia a muerte celular programada.

🔹 4.3 Inmunosupresión local

→ Reducción de células de Langerhans y linfocitos CD8+.
→ Aumento de IL-10, TGF-β y expansión de linfocitos T reguladores (Treg).
→ Escape inmunitario de clones mutados.

🔹 4.4 Inflamación crónica

→ Liberación sostenida de IL-6, TNF-α, IL-1β.
→ Activación persistente de NF-κB / STAT3, favoreciendo transición a carcinoma in situ.

💡 Perla inmunológica: en pacientes inmunodeprimidos (trasplante, VIH, inmunosupresores), la progresión de QA a carcinoma epidermoide puede aumentar hasta 100 veces.

⚙️ 5. Factores predisponentes y moduladores del riesgo

→ Fototipo I–III, piel clara, ojos claros, pelo rubio o pelirrojo.
→ Edad avanzada y exposición solar acumulada (>20 años).
→ Sexo masculino, mayor superficie fotoexpuesta.
→ Inmunosupresión farmacológica o sistémica.
→ Mutaciones hereditarias en genes de reparación del ADN (XPA, ERCC2).
→ Factores ambientales: arsénico, radioterapia previa, hidrocarburos policíclicos.
→ Factores locales: cicatrices, traumatismos, fricción, inflamación crónica.

💡 Perla clínica: la combinación de radiación UV crónica + inmunosupresión genera un terreno biológico de inestabilidad genómica que acelera la transformación maligna.

🔄 6. Evolución natural y progresión tumoral

→ Las QA pueden:
 • Regredir espontáneamente: 15–25 %.
 • Persistir: 60–70 %.
 • Progresar a carcinoma epidermoide in situ o invasivo: 0,1–10 % por lesión/año.

→ Factores de riesgo de progresión:
 • Múltiples lesiones (>10).
 • Campo actínico extenso.
 • Grado clínico III o lesiones hiperqueratósicas.
 • Inmunosupresión o edad avanzada.

💡 Perla evolutiva: la QA no es una lesión estática, sino parte de un continuo dinámico de carcinogénesis epidérmica; su tratamiento precoz interrumpe la cascada molecular hacia el carcinoma epidermoide invasivo.

🧩 7. Integración del proceso etiopatogénico

1. Radiación UV crónica → daño genético (TP53, NOTCH1).
   
   

2. Estrés oxidativo → disfunción mitocondrial y daño proteico.
   
   

3. Inflamación sostenida → activación NF-κB / STAT3.
   
   

4. Inmunosupresión local → escape tumoral.
   
   

5. Expansión clonal de queratinocitos mutados → QA visible.
   
   

6. Acumulación de mutaciones → carcinoma epidermoide.
   
   

💡 Resumen integrador:

Las queratosis actínicas son el resultado visible de un daño solar acumulativo y genéticamente progresivo.
Representan un campo de mutaciones activas que requiere abordaje preventivo global: proteger, tratar, mantener y vigilar.