🧩 BLOQUE 28 — Oncodermatología terapéutica: toxicidades cutáneas de inmunoterapia y terapias dirigidas

Diagnóstico diferencial · Claves clínicas · Exploraciones · Manejo práctico

🧪 Inmunoterapia (anti–PD-1/PD-L1 · anti–CTLA-4 · combinaciones)

🎯 Exantemas maculopapulares y prurito (irAE cutáneo más frecuente)

Diagnóstico diferencial: exantema farmacológico simple, DRESS, SJS/TEN, psoriasis paradójica, EM-like.
Claves clínicas: inicio 3–8 semanas (anti–PD-1/PD-L1) o 2–6 semanas (anti–CTLA-4); máculas y pápulas eritematosas en tronco y extremidades; prurito intenso, mucosas habitualmente respetadas.
Exploraciones: hemograma, bioquímica hepatorrenal, biopsia si patrón atípico o duda con EM/SJS.
Manejo según gravedad (CTCAE):

• G1–G2: emolientes + corticoide tópico potente 1–2 semanas + antihistamínico oral; continuar inmunoterapia.
  
  

• G3: suspender temporalmente, prednisona 0,5–1 mg/kg/día 1–2 semanas; reintroducir al bajar a ≤G1.
  
  

• G4 / SJS–TEN: suspensión definitiva, ingreso hospitalario y soporte multidisciplinar.
  
  

Perlas: los exantemas por PD-1 pueden acompañarse de liquenoidismo histológico; siempre confirmar con biopsia si ulceración o dianas atípicas.

🧴 Prurito aislado ± xerosis

Diagnóstico diferencial: prurito colestásico, urémico, neuropático, sarna.
Claves clínicas: ausencia de lesión primaria, xerosis marcada, latencia variable (incluso meses).
Manejo:

• Emolientes ricos en urea/glicerina.
  
  

• Antihistamínicos sedantes nocturnos.
  
  

• Gabapentina/pregabalina si neuropático.
  
  

• Corticoide tópico potente en áreas eccematosas localizadas.
  Consejo: añadir aceites de baño o vaselina líquida tras ducha para restaurar barrera cutánea.
  
  

💠 Psoriasis / fenómenos liquenoides inducidos

Diagnóstico diferencial: psoriasis de novo, liquen plano medicamentoso, pitiriasis liquenoide, EM-like.
Claves clínicas: placas eritemato-descamativas bien delimitadas, afectación ungueal (pitting, mancha de aceite), y en liquenoide: estrías de Wickham o lesiones violáceas planas; puede coexistir mucositis.
Exploraciones: biopsia en casos atípicos o con mucosa afectada.
Manejo:

• Corticoide tópico y/o calcipotriol.
  
  

• NB-UVB si extensa.
  
  

• Acitretina o apremilast en G≥2 refractario.
  
  

• Evitar anti–TNF salvo coordinación multidisciplinar (riesgo oncológico).
  Seguimiento: suelen mejorar sin suspender inmunoterapia; vigilar hepatotoxicidad si uso prolongado de retinoides.
  
  

🌑 Vitíligo / hipopigmentación (marcador de respuesta en melanoma)

Diagnóstico diferencial: leucodermia química, pitiriasis versicolor, MF hipopigmentada.
Claves: máculas marfil acrales/periorificiales, leucotriquia frecuente; suele correlacionar con respuesta tumoral favorable.
Manejo: fotoprotección estricta; tacrolimus o corticoide tópico alternante; NB-UVB en casos extensos con impacto estético.
Consejo: tranquilizar al paciente, asociar el fenómeno a eficacia inmunológica, salvo compromiso psicológico grave.

🧯 Reacciones ampollares / penfigoides inducidos (anti–PD-1/PD-L1)

Diagnóstico diferencial: penfigoide ampolloso, pénfigo vulgar, toxiampolloso.
Claves: prurito intenso previo, ampollas tensas, latencia 2–6 meses, anti–BP180/BP230 frecuentemente positivos.
Exploraciones: biopsia perilesional + inmunofluorescencia directa, ELISA anti–BP180/230.
Manejo:

• G1–G2: corticoide tópico súper potente + doxiciclina (100 mg/12 h) o niacinamida.
  
  

• G3–G4: prednisona 0,5–1 mg/kg; valorar suspensión temporal.
  
  

• Refractarios: rituximab, dupilumab o micofenolato.
  Precaución: el penfigoide iatrogénico suele persistir tras suspender el inmunoterápico.
  
  

🧩 SJS/TEN – Eritema multiforme mayor (rarísimo, vital)

Claves: fiebre, dolor intenso, mucosas ≥2, Nikolsky positivo, despegamiento epidérmico.
Manejo: suspensión definitiva del fármaco, ingreso en UCI/quemados, soporte hídrico y analgésico, ciclosporina o etanercept según protocolos hospitalarios.

🧬 Granulomas y reacción sarcoidosis-like

Diagnóstico diferencial: sarcoidosis verdadera, tatuaje, infección micobacteriana o fúngica.
Claves: pápulas o nódulos “jalea de manzana” sobre cicatrices o tatuajes; puede coexistir adenopatía hiliar.
Exploraciones: biopsia (granulomas no caseificantes), Rx/TC de tórax, enzima convertidora de angiotensina (ECA).
Manejo:

• Asintomático → observación.
  
  

• Sintomático → corticoide tópico/intralesional o sistémico (0,5 mg/kg).
  
  

• Reintroducción inmunoterapia posible tras control.
  
  

⏱️ Tiempo-respuesta y reevaluación terapéutica en PD-1/PD-L1

• Considerar “no respuesta” estándar en semana 12–16 (3–4 meses).
  
  

• Si la respuesta es estable o mínima mejoría, mantener hasta semana 24 antes de cambiar de mecanismo (evitar suspender precozmente).
  
  

🧬 Terapias dirigidas (BRAF/MEK · EGFR · HER2 · ALK/ROS1 · KIT · RET · NTRK · mTOR · VEGF/VEGFR · JAK)

🔵 BRAF ± MEK (vemurafenib, dabrafenib · trametinib, cobimetinib)

Toxicidades:

• Fotosensibilidad marcada (vemurafenib > dabrafenib).
  
  

• Exantema acneiforme/foliculítico, hiperqueratosis palmoplantar (HPPP), queratoacantomas/CEC (más en monoterapia BRAF), alopecia difusa, fiebre intermitente (dabrafenib).
  Manejo:
  
  

• Fotoprotección estricta (UV-A/B).
  
  

• Doxiciclina 100 mg/12 h + tópicos antibióticos en rash acneiforme.
  
  

• Urea 20–30 % en HPPP.
  
  

• Revisión dermatológica cada 6–8 semanas si monoterapia (riesgo CEC/KA).
  
  

• Combinación BRAF + MEK reduce la incidencia de queratoacantomas.
  
  

🟣 EGFR-i (erlotinib, gefitinib, afatinib; cetuximab, panitumumab)

Toxicidades: rash acneiforme (70–80 %, 2–4 sem), xerosis, fisuras, paroniquia piógena, telangiectasias, hipertricosis.
Manejo:

• Profilaxis inicial: doxiciclina/minociclina 100 mg/12 h durante 6–8 semanas + emolientes + corticoide tópico medio.
  
  

• Rash: añadir clindamicina tópica o eritromicina.
  
  

• Paroniquia: baños antisépticos, clobetasol tópico, mupirocina, reducción de plicas.
  
  

• Refractarios: isotretinoína baja dosis (0,1 mg/kg/día).
  Perla: la intensidad del rash se correlaciona con respuesta tumoral.
  
  

💠 HER2 (trastuzumab, pertuzumab; TKI: lapatinib, tucatinib)

Toxicidades: rash acneiforme leve-moderado, xerosis, alteraciones ungueales discretas.
Manejo: similar a EGFR pero con intensidad menor; hidratación sistemática y cuidado de uñas preventivo.

🧵 KIT/PDGFRA (imatinib, sunitinib) · RET/ALK/ROS1/NTRK (TKI selectivos)

Toxicidades: hipopigmentación o hiperpigmentación (imatinib), rash maculopapular, HPPP, pelo rizado, fragilidad ungueal.
Manejo: tópicos con urea o ácido salicílico suave; fotoprotección; reducir dosis si G≥3.

🌿 mTOR (everolimus, sirolimus)

Toxicidades: estomatitis aftosa-like, acné/foliculitis, edema, HPPP.
Manejo:

• En estomatitis: “triple mezcla” → dexametasona 0,5 mg/5 ml + lidocaína viscosa + antifúngico en enjuagues sin alcohol.
  
  

• Doxiciclina si foliculitis extensa.
  
  

💉 Anti–VEGF/VEGFR (bevacizumab, axitinib, sunitinib, sorafenib)

Toxicidades: HPPP dolorosa, retraso de cicatrización, telangiectasias, hemangiomas, hemorragia leve.
Manejo:

• Urea 30–40 % o queratolíticos; apósitos de silicona o espuma en puntos de presión.
  
  

• Calzado ancho, evitar fricción.
  
  

• Suspender bevacizumab 4 semanas antes/después de cirugía.
  
  

⚙️ JAK inhibitors (ruxolitinib, tofacitinib, baricitinib)

Toxicidades: acné/foliculitis, herpes zóster, hipercolesterolemia, HPPP; ruxolitinib tópico → foliculitis local.
Manejo: acneiforme como EGFR; cribado y vacunación frente a zóster antes de iniciar si posible.

🧲 Otros (IDH, PARP, etc.)

Toxicidades: rash maculopapular leve, prurito, fotosensibilidad ocasional.
Manejo: corticoide tópico + emolientes; biopsia si patrón inusual o persistente.

🧬 Toxicidades transversales relevantes

🩸 Paroniquia por TKI / EGFR-i

Claves: granulación exuberante, dolor, fisuras laterales, halo eritematoso.
Manejo: corticoide tópico clase alta + antibiótico tópico (mupirocina); nitrato de plata puntual; protección con apósito hidrocoloide.

🌋 Hiperqueratosis palmoplantar (HPPP)

Fármacos: BRAF, MEK, VEGFR, capecitabina.
Manejo:

• Urea 30–40 % + ácido salicílico 10 % nocturno, apósito de silicona y calzado amplio.
  
  

• G≥2: reducción temporal de dosis o descanso terapéutico.
  
  

🧯 Alopecia y cambios del pelo

Agentes: BRAF/MEK, taxanos, EGFR-i (triquomegalia).
Manejo: minoxidil 5 %, hidratación del cuero cabelludo, corte frecuente; informar reversibilidad parcial.

⚠️ Eventos severos a no pasar por alto

• SJS/TEN, DRESS, necrosis cutánea, vasculitis necrosante.
  
  

• Necrolisis por recall radioterápico.
  
  

• Zóster diseminado o infecciones oportunistas bajo inmunosupresión prolongada.
  
  

🧾 Algoritmo práctico de actuación en consulta de Oncodermatología

1. Clasificar patrón clínico: acneiforme · eccematoso · liquenoide · HPPP · bulloso · pigmentario · mucositis.
   
   

2. Graduar (CTCAE) e identificar impacto funcional (dolor, sueño, adherencia).
   
   

3. Reglas de manejo:
   
   

   • G1–G2: tratamiento tópico + medidas de soporte; mantener tratamiento oncológico.
     
     

   • G3: suspender temporalmente; corticoide sistémico (0,5–1 mg/kg) ± isotretinoína baja dosis; reanudar cuando mejore a ≤G1.
     
     

   • G4 o lesiones mucocutáneas graves: suspensión definitiva + ingreso.
     
     

4. Prevención:
   
   

   • Fotoprotección UV-A/B.
     
     

   • Emolientes diarios desde el inicio.
     
     

   • Doxiciclina profiláctica en EGFR-i.
     
     

   • Cribado cutáneo cada 2 meses en monoterapia BRAF.
     
     

5. Documentar con fotografías seriadas y comunicación directa con Oncología para decisión de interrupción o reinicio.
   
   

🚨 Banderas rojas — derivar o ingresar de forma inmediata

• Despegamiento epidérmico, Nikolsky+, fiebre → SJS/TEN.
  
  

• Ampollas tensas extensas + erosiones → penfigoide G3–G4.
  
  

• Úlceras necróticas/púrpura dolorosa → vasculitis u oclusiva.
  
  

• HPPP grado 3 con incapacidad para la marcha.
  
  

• Mucositis severa con imposibilidad para alimentarse o hidratarse.
  
  

• Zóster diseminado o infección rápida en inmunodeprimido.
  
  

🧠 Perlas de práctica clínica

• El vitíligo inmunoinducido es marcador de buena respuesta en melanoma.
  
  

• Doxiciclina profiláctica reduce hasta un 70 % el rash por EGFR-i.
  
  

• Evitar corticoides sistémicos prolongados salvo G3–G4 (pueden revertir la eficacia inmunitaria).
  
  

• BRAF/MEK dual = menor riesgo de CEC que BRAF en monoterapia.
  
  

• Zonas interdigitales y uñas requieren revisión semanal en EGFR/TKI.
  
  

• Pacientes con xerosis crónica: priorizar hidratación desde el primer ciclo para prevenir eccemas y fisuras.